一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子及其制备方法和应用，属于抗菌药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该吲哚类药物分子具有结构其中R为本发明利用靛红的活泼羰基与3‑胺基丙炔缩合，再对酰胺羰基位进行胺化，利用多聚磷酸环合得到一种结构新颖的吲哚类化合物，再对其苯基进行修饰得到三唑和唑类化合物。发现目标化合物对金黄色葡萄球菌的有一定的抑制效果，具有作为抗菌药物的潜质。

说明书

技术领域

本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子及其制备方法和应用。

背景技术

杂环化合物数量特别多，广泛分布在在自然界中，在生物的发展、成长等过程中起重大的作用。十九世纪初期，杂环化合物的获得多为天然产物的提取，但是由此得到的化合物产量很低，纯度不高，而且价格昂贵；随着有机合成技术的发展，为了充分利用杂环类化合物，化学工作者开始进行了大规模人工合成杂环类化合物，使其得到了广泛的应用，其中包括生物医药、储能材料、生物模拟材料，高性能染料等。其中含氮杂环化合物作为重要的杂环化合物，由于其具有独特的结构从而具有广谱的生物活性及药理活性，例如含氮杂环类化合物具有杀菌、抗病毒、抗肿瘤等生物活性，可以作为很多药物的先导化合物骨架在，医药创制领域有着重要的作用。

1,2,4-三氮唑是含有三个氮原子的五元杂环化合物,具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力,因而在药物化学领域备受关注,表现出抗肿瘤、抗结核、抗丙肝、抗菌等多种生物活性,如临床抗真菌药物氟康唑、艾沙康唑及持续占据销售榜首的三唑类杀菌剂环丙唑醇都含有1,2,4-三氮唑结构。苯并硫氮杂

含有吲哚骨架的化合物在植物、动物以及海洋生物中以不同的结构广泛存在，因其具有模仿生物体内肽结构和可逆结合酶的特殊性质，因此是药物合成中最重要的骨架之一。目前，含吲哚骨架结构的上市药物已有多种，比如抗癌药物舒尼替尼和奥西默替尼，前者是血小板源性生长因子受体(PDGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)有效抑制剂，并被批准用于治疗胃肠道间质瘤和肾细胞癌；后者用于治疗NSCLC，是突变(T790 M)表皮生长因子(EGFR)中受体的第三代抑制剂。此外，吲哚类化合物还具有抗血栓、抗菌、抗病毒等生物活性，并且也都应用到了药物合成中。

医疗器械的清洗、消毒和灭菌是预防和控制医院内感染、保证医疗质量的关键手段之一，可以说，没有优良的医疗器械消毒与灭菌技术，就不会有现代外科技术的发展，就不能保证各种浸润性诊疗技术得以实施。现代医学技术的发展，特别是现代外科技术的发展，对消毒灭菌技术的要求愈来愈高、依赖性愈来愈强，如何科学合理地使用消毒灭菌技术来预防与控制院内感染已是现代医学一项重点工程。例如金黄色葡萄球菌容易附着在导管、人工关节、手术植入体等医疗器械以及病人的创口等位置，并形成一种保护自身的生物膜，而常规抗生素难以穿透这层生物膜去杀死细菌。因此发现一种杀菌效果良好的药物用于医疗器械的消毒具有很现实的意义。

本发明以苯胺为原料，通过一种新型绿色及高效的合成方法，制备得到了一种具有新型结构的含有吲哚的1,2,4-三唑类化合物，并进行了抗菌活性测试，发现该化合物对金黄色葡萄球菌具有良好的抑制作用，具有成为用于抗菌药物的潜质，用于医疗器械的杀菌消毒。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子及其制备方法和应用。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子的结构为：

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)、靛红与3-胺基丙炔缩合得到炔类化合物；

(2)、炔类化合物与三氯氧磷和醋酸铵反应得到胺类化合物；

(3)、胺类化合物自身环合得到吲哚类化合物；

(4)、吲哚类化合物与N-氯代丁二酰亚胺反应得到氯代化合物；

(5)、氯代化合物与氰化亚铜和铁氰化钾反应得到氰基化合物；

(6)、氰基化合物先变成硫脲类化合物，再与甲酰肼反应得到1,2,4-三唑类化合物；

(7)、氰基化合物在氯化亚锡和硫磺作用下有乙二胺反应得到二氮环类化合物。

进一步限定，步骤(1)的具体过程为：把一定量的3-胺基丙炔和靛红加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌完全溶解，再加入溴化亚铜，碳酸铯和邻菲罗啉，在氩气保护下加热至90℃，反应一段时间后倒入水中，再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得到炔基化合物；所述的3-胺基丙炔与靛红的投料量摩尔比为2：1；所述的靛红与溴化亚铜与碳酸铯与邻菲罗啉的投料量摩尔比为1：0.1：1：0.2。

进一步限定，步骤(2)的具体过程为：在带有氮气保护反应瓶中，把一定量的炔基化合物和三氯氧磷加入氯仿中，加热至回流反应一定时间后水洗反应液后分出有机相，浓缩后加入混合溶液中，搅拌溶解后加入一定量的氢氧化钾，加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，然后加入醋酸铵，继续加热至回流，反应结束后缓慢降至室温，然后把反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，有机相用稀盐酸调节pH到中性，再用饱和的氢氧化钾溶液调节pH至8～9，再次分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到胺类化合物；所述的炔基化合物与三氯氧磷的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的炔基化合物与氢氧化钾与醋酸铵的投料量摩尔比为1：2：2；所述的混合溶液为苯酚和二甲苯的混合液；所述的苯酚与二甲苯的体积比为1：9。

进一步限定，步骤(3)的具体过程为：在带有搅拌的反应瓶中，把一定量的胺类化合物加入多聚磷酸和三氯化硼的二甲基亚砜，因为反应体系比较粘稠，初期缓慢搅拌，缓慢升温100℃，反应体系比较容易搅拌，继续搅拌至原料反应完全，冷却至室温，在搅拌情况下，缓慢加入水，继续搅拌一段时间后加入活性炭，搅拌后过滤反应液，滤液放置0℃条件下搅拌，有大量固体析出，抽滤固体，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到吲哚类化合物；所述的胺类化合物与多聚磷酸的投料量质量比为1：2～4；所述的胺类化合物与三氯化硼的投料量摩尔比为10：1。

进一步限定，步骤(4)的具体过程为：把一定量的吲哚类化合物加入二氯乙烷中，搅拌完全溶解，然后升温至回流，回流搅拌一段时间后加入N-氯代丁二酰亚胺，继续搅拌回流反应至结束后用饱和氯化钠溶液洗涤反应液多次，分出有机相，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到氯代化合物；所述的吲哚类化合物和N-氯代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1：1～1.1。

进一步限定，步骤(5)的具体过程为：在氮气保护下，向溶有一定量氯代化合物的二甲基亚砜溶液中加入氰化亚铜和铁氰化钾，搅拌均匀后再加入三乙胺和三苯基膦氯化钯后加热至回流一段时间后冷却至室温后，过滤反应液，向滤液中加入饱和的氯化钠溶液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，用氯仿萃取多次，合并有机相，浓缩后经柱层析纯化得到氰基化合物；所述的氯代化合物与氰化亚铜与铁氰化钾的投料量摩尔比为1：1：0.3；氯代化合物与三乙胺与三苯基膦氯化钯的投料量摩尔比为1：1：0.01。

进一步限定，步骤(6)的具体过程为：把一定量的氰基化合物和硫氢化钠和六水合氯化镁加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在室温条件下搅拌反应一段时间后再加热至60℃反应一段时间，然后把反应液倒入水中，过滤反应液，再用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤多次，浓缩后和一定量的乙醇钠、碘甲烷加入乙醇中，反应温度置为-10～-5℃，氮气保护反应一段时间后缓慢升至室温，向反应体系中加入水，搅拌后过滤反应液，滤液分别用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和氯化钠溶液洗涤两次，分离有机相，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入甲酰肼，加热至80℃，在氮气保护下保持该温度，反应一段时间后把反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩，再用柱层析分离得到1,2,4- 三唑类化合物；所述的氰基化合物与硫氢化钠与六水合氯化镁的投料量摩尔比为1：2：1；所述的氰基化合物与乙醇钠与碘甲烷的投料量摩尔比为1：1：2；所述的氰基化合物与甲酰肼的投料量摩尔比为1：2～3。

进一步限定，步骤(7)的具体过程为：把一定量的硫磺和氯化亚锡加入到二甲基亚砜中加热至50℃，搅拌一段时间后缓慢滴加溶有氰基化合物和乙二胺的二甲基亚砜溶液，滴加完后加热至130℃，搅拌反应至原料反应完全后，然后把反应液倒入水中，过滤反应液，再用乙酸乙萃取多次，合并有机相，然后再加入活性炭，加热至回流搅拌，再次过滤，滤液用饱和食盐水洗涤多次，浓缩后得到二氮环类化合物；所述的氰基化合物与硫磺与氯化亚锡与乙二胺的投料量摩尔比为1：2：0.1：2。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种医用护理杀菌消毒的吲哚类药物分子及其制备方法，其特征在于具体步骤为：

技术优势：本发明设计合成一种结构新颖的吲哚类化合物，制备过程中利用靛红的活泼羰基与3-胺基丙炔缩合，再对酰胺羰基位进行胺化，利用多聚磷酸进行环合得到一种结构新颖的吲哚类化合物，再对吲哚类化合物的苯基进行修饰得到三唑和唑类化合物。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在带有氩气保护的反应瓶中，把3-胺基丙炔1.1g和靛红1.5g一起加入到N,N-二甲基甲酰胺50mL中，搅拌完全溶解，再加入溴化亚铜0.15g，碳酸铯3.2g和邻菲罗啉0.36g，在氩气保护下加热至90℃，反应0.5h后倒入水100mL中，再用二氯甲烷20mL萃取多次，合并有机相，浓缩后柱层析纯化得到炔基化合物1.71g；LC-MS(ESI):m/z 185[M+H]

实施例2

在带有氩气保护反应瓶中，把炔基化合物18.5g和三氯氧磷15.5g加入到氯仿400mL 中，加热至回流反应2h，然后水洗反应液后分出有机相，浓缩后加入苯酚50mL和二甲苯 450mL中，搅拌溶解后加入氢氧化钾11g，加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，然后加入醋酸铵15g，继续加热至回流，反应3h，缓慢降至室温，然后把反应液倒入水500mL中，用乙酸乙酯200mL萃取多次，合并有机相，有机相用稀盐酸调节pH到中性，再用饱和的氢氧化钾溶液调节pH至8～9，再次分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到胺类化合物9.3g；LC-MS(ESI):m/z 184[M+H]

实施例3

在带有氮气保护反应瓶中，把炔基化合物18.5g和三氯氧磷24g加入到加入氯仿600mL 中，加热至回流反应3h，然后水洗反应液后分出有机相，浓缩后加入苯酚50mL和二甲苯 500mL中，搅拌溶解后加入氢氧化钾16g，加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，然后加入醋酸铵15g，继续加热至回流，反应4h，缓慢降至室温，然后把反应液倒入水500mL中，用乙酸乙酯200mL萃取多次，合并有机相，有机相用稀盐酸调节pH到中性，再用饱和的氢氧化钾溶液调节pH至8～9，再次分出有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到胺类化合物17.69g；LC-MS(ESI):m/z 184[M+H]

实施例4

在带有搅拌的反应瓶中，把胺类化合物18.5g加入多聚磷酸74g和三氯化硼1.2g的二甲基亚砜300mL，因为反应体系比较粘稠，初期缓慢搅拌，缓慢升温100℃，反应体系比较容易搅拌，继续搅拌2h，TLC监控原料反应完全，冷却至室温，在搅拌情况下，缓慢加入水600mL，继续搅拌30min，然后加入活性炭20g，加热时45℃，搅拌30min，过滤反应液，滤液放置0℃条件下搅拌，有大量固体析出，抽滤固体，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到吲哚类化合物15.63g；LC-MS(ESI):m/z 184[M+H]

实施例5

在带有搅拌的反应瓶中，把胺类化合物18.5g加入多聚磷酸36g和三氯化硼1.2g的二甲基亚砜300mL，因为反应体系比较粘稠，初期缓慢搅拌，缓慢升温100℃，反应体系比较容易搅拌，继续搅拌12h后冷却至室温，在搅拌情况下，缓慢加入水500mL，继续搅拌 30min，然后加入活性炭15g，加热时45℃，搅拌30min，过滤反应液，滤液放置0℃条件下搅拌，有大量固体析出，抽滤固体，滤饼用甲醇进行重结晶，烘干得到吲哚类化合物7.99g； LC-MS(ESI):m/z 184[M+H]

实施例6

在反应瓶中，把吲哚类化合物18.5g加入二氯乙烷300mL中，搅拌完全溶解，然后升温至回流，回流搅拌1h，然后加入N-氯代丁二酰亚胺14.5g，继续搅拌回流反应15h后用饱和氯化钠溶液50mL洗涤反应液多次，分出有机相，有机相浓缩后经硅胶柱层析分离得到氯代化合物19.44g；LC-MS(ESI):m/z 218[M+H]

实施例7

在氮气保护下，向溶有氯代化合物22g的二甲基亚砜400mL溶液中加入氰化亚铜9g和铁氰化钾10g，搅拌均匀后再加入三乙胺10g和三苯基膦氯化钯0.7g后加热至130℃反应20h，冷却至室温后，过滤反应液，向滤液中加入饱和的氯化钠溶液550mL，用稀盐酸调节反应液pH为中性，用氯仿100mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15:1)纯化得到氰基化合物12.31g；LC-MS(ESI):m/z 209[M+H]

实施例8

在反应瓶中，把氰基化合物21g和硫氢化钠11g和六水合氯化镁20g加入到N,N-二甲基甲酰胺600mL中，在室温条件下搅拌反应4h，然后再加热至60℃反应1h，然后把反应液倒入水1000mL中，过滤反应液，再用乙酸乙酯300mL萃取多次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤多次，浓缩后和乙醇钠7g、碘甲烷28g加入乙醇700mL，反应温度置为 -10～-5℃，氮气保护反应6h，缓慢升至室温，向反应体系中加入水150mL，搅拌后过滤反应液，滤液分别用乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相，有机相经过饱和氯化钠溶液 200mL洗涤两次，分离有机相，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺300mL中，再加入甲酰肼12g，加热至80℃，在氮气保护下保持该温度，反应 7h，然后把反应液倒入水400mL中，用二氯甲烷200mL萃取多次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥后浓缩，再用柱层析分离得到1,2,4-三唑类化合物17.36g；LC-MS(ESI):m/z 251[M+H]

实施例9

在反应瓶中，把硫磺6.5g和氯化亚锡2g加入到二甲基亚砜100mL中加热至50℃，搅拌30min，然后缓慢滴加溶有氰基化合物21g和乙二胺12g的二甲基亚砜溶液200mL，滴加完后加热至130℃，搅拌反应15h，TLC监控原料反应完全后，然后把反应液倒入水中，过滤反应液，再用乙酸乙酯80mL萃取多次，合并有机相，然后再加入活性炭5g，加热至回流搅拌1h，再次过滤，滤液用饱和食盐水洗涤多次，浓缩后得到二氮环类化合物21.94g； LC-MS(ESI):m/z 252[M+H]

实施例10

本发明采用纸片扩散法测定合成的化合物对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径。培养基由水200mL，酪蛋白胰蛋白胨2g，酵母提取物粉末1g，营养琼脂4g和氯化钠2g等营养成分组成，通过高压灭菌30min。然后将培养基10mL加入无菌培养皿(90mm×15mm) 中。用无菌棉签蘸取梅里埃电子比浊仪调整至0.5麦氏浊度得到的菌液(108cfu/mL)均匀涂于培养基上，用直径为7mm无菌滤纸浸渍在化合物浓度为1.2mg/mL的二甲基亚砜溶液中，阳性对照为头孢哌酮。将含有样品的滤纸放在培养基中心位置上于37℃下孵育24h，纸张周围的透明区域就是需要测量的抑制细菌的区域。

通过三次实验，求平均值发现，实施例8所得到的1,2,4-三唑类化合物对金黄色葡萄球菌表现出较强的敏感性(抑菌区＝28.19mm)，达到与头孢哌酮相当的水平；实施例9所得到的二氮环类化合物的抑菌强度为抑菌区为14.92mm。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。