建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法

摘要

本发明公开了一种建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法，通过对国内大量患者医院资料的搜集整理，结合直接单因素和间接单因素回归筛选以及多因素回归优化分析方法，建立风险评估模型，通过样本量的增加和新的风险因素纳入，特别是丙氨酸氨基转移酶升高和脑钠肽两种风险因素的引入，有效地提高了评估模型的准确性和可靠性，为我国心力衰竭患者冠状动脉旁路移植术的急性肾损伤风险评估提供了一种有效的评估预测方法，对我国医疗水平的健康发展有着重要意义。

说明书

技术领域

本发明属于生物医学领域，特别涉及建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法。

背景技术

冠心病是心力衰竭最常见的原因，冠状动脉旁路移植(CABG)手术是外科治疗冠心病合并心功能不全的重要方法之一。但由于其手术技术要求高，围手术期管理的复杂性，此类患者围手术期严重并发症居高不下，在众多并发症中，急性肾损伤(AKI)的发生率较高，术后多器官功能障碍，最为常见的是心功能不全合并AKI，与围手术期死亡和术后生活质量降低有密切的关系。目前，已经建立了许多针对心脏手术术后肾功能不全的预测评分系统，比较常用的有克里夫兰ARF评分，Mehta评分以及SRI评分等等。然而这些模型主要针对所有心脏手术的患者人群设计，并且大多基于10年前的临床数据，数据主要收集自西方国家人群。对如今接受单纯CABG尤其是心功能不全的患者评估可能存在偏差。因此，建立一种兼顾中国人群特异性和准确性的风险评估模型，能准确地对术后不良事件进行预测，通过对风险因素进行分层，识别高危患者，控制围术期风险因素，继而达到降低并发症，提高医疗质量的目的，具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法，本模型能够更加准确地评估心衰病人冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤的风险，是一种更适合中国人群风险预测的模型，适合在临床实践中推广应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法，其特征在于，所述模型对冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤的风险因素先采用直接单因素回归分析，再通过所述间接单因素回归分析方法得到组合风险因素，最终通过多因素回归分析对所述组合风险因素进一步筛选得到最终风险因素，并确定线列图预测模型。

进一步地，所述模型的建立包括以下步骤：

(1)收集统计术前心功能不全患者接受冠状动脉旁路移植手术病人临床资料建立疾病数据库；

(2)对27种可能的风险因素分别进行相关性分析，首先进行直接单因素logistic回归分析，确定相对于急性肾损伤排序靠前的直接风险因素；

(3)将步骤(2)中排序靠前的风险因素分别作为因变量，对余下的变量进行间接单因素logistic回归分析，再次确定排序靠前的间接风险因素；

(4)合并步骤(2)和步骤(3)中排序靠前的风险因素，得到组合风险因素；

(5)对组合风险因素进行多因素logistic回归分析，删除共线性变量，得到与术后急性肾损伤相关的最终风险因素；

(6)基于每个最终风险因素的回归系数对其进行赋值，建立线列图预测模型方程，急性肾损伤发生率：P(t)＝λ

(7)通过验证组对该模型进行外部验证。

进一步地，步骤(2)所述27种可能风险因素变量均为分类变量，采用频数(百分率)表示。

进一步地，步骤(2)所述直接风险因素为3种：血肌酐、心梗病史和围术期输血。

进一步地，步骤(3)所述间接风险因素为10种：性别、糖尿病、丙氨酸氨基转移酶升高、心脏手术、脑钠肽、外周动脉病变、左室射血分数、高血压、慢性阻塞性肺病和体外循环手术。

进一步地，步骤(4)所述组合风险因素为13种：血肌酐、心梗病史、围术期输血、性别、糖尿病、丙氨酸氨基转移酶升高、心脏手术、脑钠肽、外周动脉病变、左室射血分数、高血压、慢性阻塞性肺病和体外循环手术，步骤(5)所述最终风险因素为9种：性别、丙氨酸氨基转移酶升高、脑钠肽、血肌酐、左室射血分数、心梗病史、高血压、体外循环手术和围术期输血。

进一步地，步骤(2)所述的直接单因素Logistic回归分析及步骤(3)所述的间接单因素Logistic回归分析，风险因素显著性按照正确率的绝对值排序。

进一步地，步骤(5)所述多因素Logistic回归分析采用“Enter”法，并基于Logistic回归方程建立线列图。

进一步地，步骤(7)所述外部验证包括采用AUC值进行区分度评估、采用校准曲线评估模型校准度以及采用决策曲线分析进行净获益率评估。

进一步地，所有统计分析采用R语言(version 3.5)完成。

本发明公开的建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法，与现有其他模型相比，本模型建立过程是以中国患者为研究对象，考察搜集的患病人群基数大，数据库样本丰富，考察的风险因素更多，因而本模型相对于目前其他预测模型，具有更适合中国人群，且预测的准确性更高，适合在临床实践中评估术后急性肾损伤风险。

本发明公开的预测模型建立过程，采用直接单因素回归与间接单因素回归分析相结合，并通过多因素回归分析进一步优化筛选结果，筛选出9种最终风险因素，这种多步回归分析方法，既充分保留了风险因子的完整性，也保证了所筛选风险因子与预测结果的相关性，极大的提高了本预测模型的预测准确性，对于临床实践中的风险评估有着重要意义。

尤其是通过这种分步筛选方法，将独立风险因素丙氨酸氨基转移酶和脑钠肽的引入本预测模型，使得本模型显示出更好的区分度、校准度和净获益率，对于提高本模型的预测准确性具有重要意义；预测准确性的提高也间接证明了丙氨酸氨基转移酶升高和脑钠肽与围术期发生急性肾损伤有着直接的风险关系，因而也为心力衰竭患者冠状动脉旁路移植术围术期风险评估提供了更多的参考和评价依据；同时丙氨酸氨基转移酶升高和脑钠肽两种风险因素引入和提出，对于深入研究心力衰竭患者冠状动脉旁路移植术围术期出现急性肾损伤风险原因和机理也有重要的指导和借鉴意义。

附图说明

图1为本发明列线图预测模型示意图；

图2为本发明建模组各模型校正曲线对比示意图；

图3为本发明建模组各模型受试者工作曲线(ROC)对比示意图；

图4为本发明验证组各模型受试者工作曲线(ROC)对比示意图；

图5为本发明建模组各模型决策曲线分析对比示意图；

图6为本发明验证组各模型决策曲线分析示意图；

图7为本发明建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法流程示意图。

具体实施方式

本发明公开的一种建立冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤预测模型的方法，其流程示意图参见图7，下面结合附图对本发明做进一步介绍和说明。

实施例1

整理搜集2010年至2019年，临床资料齐全的国内3659例因心力衰竭接受冠状动脉旁路移植术的病人作为建模研究对象，搜集整理患者包括：性别、高血脂、脑钠肽、甲状腺功能、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、高血压、身体质量指数、心梗病史、糖尿病、心脏血管的支架植入、血肌酐升高、心脏手术、吸烟史、外周动脉病变、脑血管事件、术前危重状态、CCS4级、术前房颤或房扑、NYHA心功能III或IV级、左室射血分数(LVEF＜35％)、合并瓣膜手术、合并主动脉手术、非择期手术、慢性阻塞性肺病、体外循环手术和围术期输血在内的27种风险因素作为研究对象。

急性肾损伤的定义依据，以下三个标准满足一个即可诊断为急性肾损伤：(1)血肌酐(SCr)48小时内增高大于等于0.3mg/dL；(2)SCr在7天内增高大于等于基础值的1.5倍；(3)连续6个小时尿量少于0.5ml/kg/h。

高血脂判定标准，当符合以下空腹血浆检查指标≥1项，可诊断血脂异常，总胆固醇(TC)≥6.2mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥4.1mmol/L，甘油三酯(TG)≥2.3mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜1.0mmol/L；脑钠肽分类标准为：小于50岁，脑钠肽＞450pg/ml，50到75岁之间，脑钠肽＞900pg/ml，大于75岁，脑钠肽大于1800pg/ml；甲状腺功能，是否有甲状腺异常病史；血红蛋白，以＜90g/L为分界点；丙氨酸氨基转移酶，是否有丙氨酸氨基转移酶升高；高血压，是否有收缩压＞140mmHg或舒张压＞90mmHg；心梗，是否有心梗病史；糖尿病，是否有糖料病病史；心脏血管的支架植入，既往是否有过心脏血管的支架植入手术；血肌酐，术前血肌酐＞176umol/L；心脏手术，是否有过打开心包的心脏手术；吸烟史，是否有过吸烟史；外周动脉病变，既往是否有过外周动脉病变；脑血管事件，有无超过24小时的昏迷或中枢神经系统异常超过72小时；术前危重状态，是否有过以下任一项，室性心动过速或心室颤动或被抢救过来的猝死；CCS4级，CCS心绞痛分级4级；术前房颤或房补，术前两周内有无术前房颤或房补；左室射血分数(LVEF＜35％)；合并瓣膜手术，是否有合并任何瓣膜手术；合并主动脉手术，是否有任何合并主动脉手术；非择期手术，是否有过非择期手术；慢性阻塞性肺病，是否有过慢性阻塞性肺病；体外循环手术，是否有过体外循环手术；围术期输血，是否有过围术期输血；还包括性别和身体质量指数。整理上述患者资料信息，建立患者资料数据库。

实施例2

统计学分析：所有变量均为分类变量，采用频数(百分率)进行表示，单因素分析中，风险因素显著性按照正确率的绝对值排序，P值要求小于0.1。多因素Logistic回归分析采用“Enter”法，“Enter”法为回归分析方法栏中可选的一种分析方法，并基于Logistic回归方程建立线列图预测模型。

将3659名患者根据年龄、性别和身体质量指数指标分为两个人群，其中一个人群作为建模组，另一个人群作为验证组，建模组人群数量为2365人，验证组人数为1294人，建模组和验证组的年龄、性别和身体质量指数指标分布情况基本一致。

在建模组(n＝2365)中，综合以往的研究和临床经验，本研究纳入了27种风险因素，首先进行直接单因素logistic回归分析，直接分析27种风险因素和急性肾损伤之间的相关性，风险因素相关显著性按照正确率的绝对值排序，P值要求小于0.1，相对于急性肾损伤得到3种排序靠前的直接风险因素：血肌酐、心梗病史和围术期输血，再进行间接单因素logistic回归分析，即分别将血肌酐、心梗病史和围术期输血作为因变量，对余下的24个变量进行间接单因素回归分析，风险因素显著性仍然按照正确率的绝对值排序，P值要求小于0.1，每种变量回归分析结束后，选择相应的4种排序靠前的间接风险因素，其中对血肌酐分析结果，得到糖尿病、丙氨酸氨基转移酶升高、外周动脉病变和脑钠肽四种风险因素，对心梗病史分析结果，得到LVEF＜35％、、慢性阻塞性肺病、体外循环手术和外周动脉病变四种风险因素，对围术期输血分析结果，得到心脏手术、性别、高血压和脑钠肽四种风险因素。通过上述分析总共筛选得到10种间接风险因素：性别、糖尿病、丙氨酸氨基转移酶升高、心脏手术、脑钠肽、外周动脉病变、LVEF＜35％、高血压、慢性阻塞性肺病和体外循环手术。上述10种间接风险因素与血肌酐、心梗病史和围术期输血3种直接风险因素一起共得到13种组合风险因素：血肌酐、心梗病史、围术期输血、性别、糖尿病、丙氨酸氨基转移酶升高、心脏手术、脑钠肽、外周动脉病变、LVEF＜35％、高血压、慢性阻塞性肺病和体外循环手术，对这13种组合风险因素，进行多因素logistic回归分析，删除共线性变量，确定了9个与术后急性肾损伤相关的最终风险因素：性别、丙氨酸氨基转移酶升高、脑钠肽、血肌酐、LVEF＜35％、心梗病史、高血压、体外循环手术和围术期输血。9种最终风险因素对应权重和系数见表1。

表1风险因素和权重

建立在多因素分析基础上选择的独立风险因素，基于每个独立风险因素的回归系数对其进行赋值，参见表1，使用logistic回归方法建立线列图预测模型(图1)，急性肾损伤发生率：P(t)＝λ

通过绘制校正曲线(calibration curve)、ROC受试者工作曲线以及决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)来评估该模型的校准性、区分度和净获益率。并且与目前临床使用的克里夫兰ARF评分、Mehta评分以及SRI评分进行对比。

模型校准度采用校正曲线评估，区分度采用AUC值进行评估，净获益率采用DCA曲线进行评估，所有统计分析采用R语言(version3.5)完成，P值小于0.05被认为具有统计学意义。

建模组各模型校正曲线对比示意图(图2)，本线列图预测模型和其他三个模型的校准曲线表明，本线列图预测模型较其他模型有更好的校准度(图2)，特别是在预计AKI发生率低于30％的范围内校准度很高。

建模组各模型受试者工作曲线(ROC)对比示意图(图3)，其中本线列图预测模型AUC值为0.807，克里夫兰ARF评分AUC值为0.638，Mehta评分AUC值为0.597，SRI评分AUC值为0.600，验证组各模型受试者工作曲线(ROC)对比示意图(图4)，其中本线列图预测模型AUC值为0.815，克里夫兰ARF评分AUC值为0.612，Mehta评分AUC值为0.620，SRI评分AUC值为0.572，无论是建模组还是验证组，本线列图预测模型受试者工作曲线下面积(AUC)，较其他3个常用模型都高，AUC为ROC曲线下与坐标轴围成的面积，AUC越接近1.0，检测方法真实性越高，区分度越高，预测结果越准确。

建模组各模型决策曲线分析对比示意图(图5)，验证组各模型决策曲线分析示意图(图6)，决策曲线分析DCA曲线表明，本线列图预测模型在建模组和验证组中也比其他三种模型表现出更高的净获益率。

建模组共2365例患者，其中术后发生AKI的患者共205例(8.67％)，本线列图预测模型纳入了性别，丙氨酸氨基转移酶，脑钠肽，术前血肌酐增高，LVEF＜35％，既往心梗，高血压，体外循环手术和围术期输血等9个独立的风险因素。验证组共1294例患者，其中术后发生AKI共119例(9.19％)，本线列图预测模型比其他3个模型显示出更好的区分度、校准度和净获益率，本线列图预测模型对于心功能不全患者冠状动脉旁路移植术后急性肾损伤的预测准确性更高。

实施例3

独立风险因素丙氨酸氨基转移酶和脑钠肽对本线列图预测模型影响实验，验证对象为建模组人群，当本线列图预测模型纳入了性别，术前血肌酐增高，LVEF＜35％，既往心梗，高血压，体外循环手术和围术期输血等7个独立的风险因素，其受试者工作曲线下面积(AUC)为0.738；当模型纳入了性别，术前血肌酐增高，LVEF＜35％，既往心梗，高血压，体外循环手术、围术期输血和丙氨酸氨基转移酶等8个独立的风险因素，其受试者工作曲线下面积(AUC)为0.762；当模型纳入了性别，术前血肌酐增高，LVEF＜35％，既往心梗，高血压，体外循环手术、围术期输血和脑钠肽等8个独立的风险因素，其受试者工作曲线下面积(AUC)为0.751；当模型纳入了性别，术前血肌酐增高，LVEF＜35％，既往心梗，高血压，体外循环手术、围术期输血、丙氨酸氨基转移酶和脑钠肽等9个独立的风险因素，其受试者工作曲线下面积(AUC)为0.807；可见，模型建立过程中，独立风险因素丙氨酸氨基转移酶和脑钠肽的纳入，对于本线列图预测模型显示出更好的区分度、校准度和净获益率具有重要意义。

以上实施例对本发明进行了进一步阐述和说明，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。