营养组合物、它们在减少代谢应激中的用途以及减少代谢应激的方法

摘要

本发明涉及用于减少代谢应激的营养组合物，例如合成营养组合物。该组合物用于哺乳动物，优选地用于人类，更优选地用于婴儿。该营养组合物包含一种或多种中链脂肪酸(MCFA)衍生物，该营养组合物用于减少代谢应激。与婴儿的代谢障碍和/或失衡相关的病症和/或疾病选自神经的、生长的和/或肠道的延缓发育或异常、低血糖、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症。婴儿早产或具有低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)或小于胎龄(SGA)。

说明书

技术领域

本发明涉及用于减少代谢应激的营养组合物，例如合成营养组合物。该组合物用于哺乳动物，优选地用于人类，更优选地用于婴儿。

背景技术

产后微生物定殖在教育/印记婴儿代谢消化和免疫功能中起主要作用。许多报道显示，产后喂食类型显著影响微生物群平衡和生理功能，包括代谢和免疫力以及总体生长。

假设一些专门调适的营养溶液(配方食品或强化剂)可减少代谢应激，因此更适合该早期生命阶段的肠道发育状态。这些可促进生长并预防代谢障碍。

弹性蛋白酶是蛋白水解胰腺酶。一系列报道研究了婴儿粪便样品中作为胰腺功能标志物的粪便弹性蛋白酶水平(Nissler等人，2001年；David-Henriau等人，2005年)。弹性蛋白酶也已被记录为人乳组分(Borulf等人，1987年)。粪便弹性蛋白酶的成人参考值为约200μg/g粪便。对于新生儿，粪便弹性蛋白酶水平在生命的头两周期间增加，然后在离乳后保持在稳定的类似成人的水平(Nissler等人，2001年)。上述研究中的大多数研究的结论表明，在足月新生儿的第3天左右达到正常粪便弹性蛋白酶水平。

与参考足月婴孩相比，早期喂食对粪便弹性蛋白酶水平的正面营养影响在早产婴孩中得到证实(Jurges等人，1996年；Campeotto等人，2002年)。

早产婴孩表现出胰腺不成熟和对环境应激的高度敏感性，包括与肠道屏障缺陷相关的不适当营养摄取，这可能导致增多的弹性蛋白酶产生并分泌到肠道腔中。实际上，弹性蛋白酶(丝氨酸蛋白酶的亚家族成员)的此类升高水平可继而影响肠道屏障内壁和功能，由此改变营养物质吸收，并且还可触发炎症并影响器官功能，包括肾脏、肝脏和胰腺，因此促成此类早产婴孩所暴露于的代谢应激。事实上，假设改变的肠道屏障将导致营养物质和食物抗原“过量”通过，这将给胰腺带来挑战，随后进一步产生胰腺弹性蛋白酶，并且形成将在临界条件下导致器官功能障碍的恶性循环。这尤其与虚弱且暴露于另外风险诸如NEC和败血症的早产婴儿相关。

无论如何，这些现有技术文献均未解决降低婴儿代谢应激的问题，该代谢应激可能例如通过引入婴儿配方食品而产生，并且可能影响肠道通透性。也未关注于提供一种营养组合物，该营养组合物提高婴儿的生长速度，使其更加接近于母乳喂养婴儿的生长速度。

因此，需要找到减少婴儿(特别是早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)诸如次优宫内营养和/或疾病的婴儿)代谢应激的方法。

更一般地讲，需要对在年幼哺乳动物中实现上述有益效果的营养干预，特别是婴儿及儿童，优选婴儿，以及年幼宠物。

发明内容

本发明涉及一种营养组合物，例如合成营养组合物，诸如早产儿配方食品或人乳强化剂，该营养组合物用于婴儿，特别是用于早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)或小于胎龄(SGA)的婴儿。该组合物包含中链脂肪酸(MCFA)衍生物。令人惊讶地发现，相对于不含MCFA衍生物的对照组合物，根据本发明的组合物产生降低水平的粪便胰腺弹性蛋白酶。

在本专利申请中提出的研究中，用根据本发明的人乳强化剂强化的人乳喂养的早产婴儿呈现的归一化的粪便弹性蛋白酶水平也低于用标准强化剂强化的人乳喂养的对照组。

如在本发明的背景下所解释的那样，增加的胰腺弹性蛋白酶分泌已知是代谢应激的指标(标志物)，并且观察到的其降低趋势表明本发明的组合物有助于对体内平衡的积极效果并且可抑制用该组合物喂养的婴儿(特别是早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)或小于胎龄(SGA)的婴儿)对代谢功能的应激。

因此，在一个方面，本发明提供了一种包含一种或多种中链脂肪酸(MCFA)衍生物的营养组合物，例如合成营养组合物，该营养组合物用于降低婴儿(例如早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)的婴儿)的代谢应激。

在另一方面，本发明提供了一种或多种MCFA衍生物用于制备营养组合物(例如合成营养组合物)的用途，该营养组合物用于降低婴儿(例如早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)的婴儿)的代谢应激。

在又一方面，本发明提供了一种用于降低对其有需要的婴儿(例如早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)的婴儿)的代谢应激的方法，该方法包括向此类个体施用包含一种或多种中链脂肪酸(MCFA)衍生物的营养组合物，例如合成营养组合物。

在另一方面，本发明提供了包含一种或多种中链脂肪酸(MCFA)衍生物的营养组合物(例如合成营养组合物)用于降低婴儿(例如早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)的婴儿)的代谢应激的用途。

附图说明

本发明的另外的特征和优点在下文参照附图给出的目前优选的实施方案的说明中有所描述，并且这些特征和优点将从该说明中显而易见，其中：

图1示出了如实施例2中所述的粪便弹性蛋白酶-1的几何平均浓度。如图所示，在第21天，与cHMF组相比，在nHMF组中粪便弹性蛋白酶的水平显著较低。此外，与cHMF组相比，在nHMF组中从FSI1到D21的增加显著更少。

具体实施方式

如本文所用，下列术语具有下列含义。

如本文所用，术语“个体”是指哺乳动物，特别地猫、狗或人类，更特别地，该术语是指人类，甚至更特别地是人类婴儿或儿童，并且还甚至更特别地是喂予婴儿配方食品和/或成长乳的人类婴儿或儿童。

如本文所用，术语“婴儿”是指至多12月龄的人类婴儿，并且包括早产婴儿和极早产婴儿，低出生体重的婴儿(即，无论是因为早产还是胎儿生长受限，体重低于2500g(5.5磅)的新生儿)，以及小于胎龄(SGA)的婴儿(即，出生体重低于相同胎龄的婴孩的第10百分位的婴孩)。

如本文所用，术语“儿童”是指1至18岁的人类，更特别是讲是1至10岁的人类，甚至更特别是讲是1至5岁的人类，并且甚至更特别是讲是1至2岁的人类。

如本文所用，术语“配方食品喂养的婴儿或儿童”是指喂予婴儿配方食品和/或成长乳的婴儿或儿童。

如本文所用，术语“母乳喂养的个体”是指由特别是来自营养充足的母亲的人类母乳喂养的个体，特别是婴儿或儿童。

“早产”或“早产儿”是指婴儿或幼儿不是足月出生的。通常是指妊娠期满37周之前出生的婴儿。

表述“足月婴儿”是指在妊娠37周后出生的婴儿。

在本发明的语境中，术语“低出生体重儿”表示由于早产(即在妊娠37周之前)和/或由于胎儿生长受限，低于2500g(5.5磅)的新生儿体重。

所谓表述“低出生体重”应理解为出生时体重在2500g以下。因此其涵盖：

-出生时体重为1500g至2500g的婴儿或幼儿(通常称为“低出生体重”或LBW)

-出生时体重为1000g至1500g的婴儿或幼儿(称为“极低出生体重”或VLBW)

-出生时体重不足1000g的婴儿或幼儿(称为“超低出生体重”或ELBW)。

在本发明的语境中，术语“小于胎龄儿(SGA)”是指出生体重低于相同胎龄的婴孩的第10个百分位的婴孩。

表述“产后期”是儿童从出生后即刻算起并且延续约六周的时期。

表述“营养组合物”是指滋养个体的组合物。该营养组合物通常经胃肠内、口服、经胃肠外或静脉内摄入，并且通常包含脂质或脂肪源和任选的蛋白质源和/或任选的碳水化合物源和/或任选的矿物质和维生素。优选地，该营养组合物用于口服使用。

表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起变态反应的营养组合物。

表述“合成组合物”是指通过化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同。

表述“合成营养组合物”是指如上定义的营养组合物，其采用化学和/或生物手段获得，其化学性质可与也天然存在于例如哺乳动物乳汁中的混合物相同。如实施例1中所详述，如本文定义的合成营养组合物包含在本发明的范围内，并且本专利申请中所述的所有实施方案也适用于此类合成营养组合物。

在一个实施方案中，所述合成营养组合物选自：成长乳、婴儿配方食品、或旨在添加人类母乳或用人类母乳(下文称为“HM”)稀释的用于婴儿的组合物(例如，HM强化剂)、或旨在供婴儿和/或儿童单独食用或与HM组合食用的食品(例如，辅食)。

表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给出生后的头4个月至6个月婴儿营养，而且本身可满足这类婴儿的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和2段婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2条的规定)。

表述“1段婴儿配方食品”是指旨在专用于供给出生后的头4个月期间的婴儿营养的食料。

表述“早产儿配方食品”是指旨在用于早产婴儿或用于低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)的婴儿或用于小于胎龄(SGA)的婴儿的婴儿配方食品。

表述“强化剂”或“人乳强化剂”(HMF)是指适于与母乳或婴儿配方食品(例如早产婴儿配方食品)混合的液体或固体营养组合物。所谓术语“乳强化剂”意指用于强化或补充人类母乳、婴儿配方食品、成长乳或经其他营养物质强化的人类母乳的任何组合物。术语“强化剂”是指包含一种或多种对婴儿具有营养有益效果的营养物质的组合物，其中婴儿包括低出生体重(LBW)的早产婴儿或经历宫内生长迟缓(IUGR)的婴儿或小于胎龄(SGA)的婴儿以及足月婴儿二者。

术语“离乳期”是指在婴儿饮食中用其它食物替代母乳的这一时期。

“母乳”应理解为母亲的母乳或初乳(＝人类母乳＝HBM)。

表述“代谢应激”应被理解为一种状况，在该状况下，无法预见的物理因素、化学因素或生物因素(损害)剧烈地改变体内平衡，从而改变个体的营养代谢和营养需求(Colomb,V.,Nutrition Clinique et Métabolisme,2005:19:229-33)。在本发明的语境中，在这种情况下(即，对于婴儿)考虑的应激因素可能是由于改变了婴儿配方食品的喂养和引入，该婴儿配方食品包含婴儿机体初次接触的物质。分娩的方式也可以被认为是应激因素。剖宫产可能造成影响新生儿代谢健康的应激。在刚出生时过于频繁地使用抗生素也可能是引起代谢应激的因素，以及导致婴儿早产和/或小于胎龄的事实。表述“减少个体的代谢应激”是指减少代谢障碍和/或失衡，尤其是起因于无法预见的化学因素、营养因素或生物因素(损害)的障碍和/或失衡，诸如所述个体的体内平衡、营养代谢和营养需求方面的变化。还涵盖本领域技术人员已知的与代谢障碍和/或失衡相关的病症和/或疾病的治疗(例如，减少发生率/降低严重程度)。因此，本发明的一个实施方案涉及如本发明所述的一种营养组合物，该营养组合物用于预防和/或治疗与婴儿的代谢障碍和/或失衡相关的病症和/或疾病，尤其是通过减少出生后前12个月内的婴儿的代谢应激来进行预防和/或治疗。与代谢障碍和/或失衡相关的病症和/或疾病的一些示例包括神经的、生长的和/或肠道的迟缓发育或异常、低血糖、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症。

如本文所用，术语“脂肪酸”指具有长脂族链的羧酸，其为饱和或不饱和的，并且是指式(XII)的化合物

其中

R

更特别是讲，R

如本发明的语境中所用的术语“中链脂肪酸”(MCFA)是指如上定义的脂肪酸，其中R

如本发明的语境中所用的术语“长链脂肪酸”(LCFA)是指如上定义的脂肪酸，其中R

长链脂肪酸通常是人类中脂肪酸代谢的产物。

属于n-6和n-3系列的LCFA构成所谓的“必需脂肪酸”，其生物合成在不存在引入饮食的亚油酸和α-亚油酸底物的情况下不能通过代谢机制引发。

另一方面，n-7和n-9系列的长链脂肪酸通常被定义为“非必需的”，因为它们可从头生物合成。

此类化合物的混合物也包括在本发明和/或术语的范围内。

如本文所用，术语“脂肪酸衍生物”是指除磷脂以外的包含脂肪酸的化合物，并且特别是指游离脂肪酸、和/或单酰基甘油(下文称为MAG)、和/或二酰基甘油(下文称为DAG)、和/或三酰基甘油(下文称为TAG)和/或胆固醇酯。更特别是讲，该术语是指MAG、DAG、TAG和/或胆固醇酯。甚至更特别是讲，该术语是指TAG。

此类化合物的混合物也包括在本发明和/或术语的范围内。

本文所用的术语“MAG”是指其中一个OH基团与脂肪酸形成酯键的甘油分子。特别是讲，如本文所用，术语“MAG”是指式(X)的化合物

其中，

R

此类化合物的混合物也包括在本发明和/或术语的范围内。

如本文所用，术语“DAG”是指其中OH基团中的两个与两个脂肪酸形成酯键的甘油分子。特别是讲，如本文所用，术语“DAG”是指式(X)的化合物

其中，

R

此类化合物的混合物也包括在本发明和/或术语的范围内。

如本文所用，术语“TAG”是指其中OH基团中的三个与三个脂肪酸形成酯键的甘油分子。特别是讲，如本文所用，术语“TAG”是指式(X)的化合物

其中，

其中所有R

此类化合物的混合物也包括在本发明和/或术语的范围内。

本文所用的术语“胆固醇酯”是指式(XI)化合物

其中，

R

此类化合物的混合物也包括在本发明和/或术语的范围内。

术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如人类结肠中的双歧杆菌(bifidobacteria))的生长和/或其活性而对宿主产生有利影响的非消化性碳水化合物(Gibson GR,Roberfroid MB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the concept of prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12)。

本文使用的术语“维生素”是指任何维生素。维生素的非限制性示例包括：维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素K、维生素C、维生素D、烟酸、生物素、泛酸、叶酸、维生素B12以及它们的组合。

在本发明的语境中，术语“叶酸”旨在指存在于本发明营养组合物(例如合成营养组合物)中的所有叶酸，叶酸为其本身或是其一种生理学上可接受的盐(叶酸盐)及其混合物的形式。

除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。

另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或视需求而定的任何另外的或任选的成分、组分或限制。

如本文所用，术语“特别是”或“更特别是讲”不应视为限制性的，而是应解释为与“例如”或“尤其”同义。

现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请中描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。

应当理解，可自由组合本文所公开的本发明的所有特征，而且在不脱离权利要求书所限定的本发明范围的前提下，可对这些特征作出变型和修改。此外，如果特定的特征存在已知的等同物，则应将这些等同物并入本说明书中，如同在本说明书中明确提到这些等同物。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物是早产儿配方食品。

在一个实施方案中，根据本发明的早产儿配方食品包含MCFA，其量为总脂质含量的至多40重量％。

在本发明的一个实施方案中，早产儿配方食品包含MCT，其量为总脂质含量的至少20重量％，诸如至少25重量％，优选至少30重量％，诸如至少35重量％，甚至更优选地为总脂质含量的40重量％。

在一个实施方案中，根据本发明的早产儿配方食品包含MCFA衍生物，其量在干粉的0.1％重量/重量至25％重量/重量的范围内，例如量在0.5％重量/重量至20％重量/重量的范围内，例如量在1％重量/重量至15％重量/重量的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的液体早产儿配方食品包含MCFA衍生物，其量在0.01g/100mL液体配方食品至4g/100mL液体配方食品的范围内，例如量在0.05g/100mL至3g/100mL的范围内，例如量在0.1g/100mL至3.5g/100mL的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的早产儿配方食品包含MCFA衍生物，其量在0.01g/100Kcal配方食品至5g/100Kcal配方食品的范围内，例如量在0.05g/100Kcal至4g/100Kcal的范围内，例如量在0.1g/100Kcal至3g/100Kcal的范围内。

在一个实施方案中，根据本发明的早产儿配方食品包含量在10％重量/重量至40％重量/重量范围内的脂肪酸衍生物、量在0.1％重量/重量至25％重量/重量范围内的MCFA衍生物、5％重量/重量至50％重量/重量的蛋白质和10％重量/重量至80％重量/重量的碳水化合物。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物是人乳强化剂。

在一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在2％重量/重量至40％重量/重量的范围内，例如量在5％重量/重量至30％重量/重量的范围内，例如量在5％重量/重量至20％重量/重量的范围内，例如量在7％重量/重量至18％重量/重量的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在0.08g/100mL重构在人类母乳中的HMF至1.6g/100mL重构在人类母乳中的HMF的范围内，例如量在0.2g/100mL至1.2g/100mL的范围内，例如量在0.25g/100mL至0.75g/100mL的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在2g/100Kcal HMF至10g/100Kcal HMF的范围内，例如量在1.2g/100Kcal至7.5g/100Kcal的范围内，例如量在1.75g/100Kcal至4.5g/100Kcal的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在0.05g/100Kcal重构在人类母乳中的HMF至2.5g/100Kcal重构在人类母乳中的HMF的范围内，例如量在0.2g/100Kcal至2.0g/100Kcal的范围内，例如量在0.5g/100Kcal至1.5g/100Kcal的范围内。

在一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在总脂肪酸衍生物的40％重量/重量至80％重量/重量的范围内，例如量在50％重量/重量至75％重量/重量的范围内，例如量在55％重量/重量至70％重量/重量的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在总脂肪酸衍生物/100mL重构在人类母乳中的HMF的5％重量/重量至40％重量/重量的范围内，例如量在总脂肪酸衍生物/100mL重构在人类母乳中的HMF的10％重量/重量至20％重量/重量的范围内。

在另一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含MCFA衍生物，其量在总脂肪酸衍生物/100Kcal重构在人类母乳中的HMF的5％重量/重量至40％重量/重量的范围内，例如量在总脂肪酸衍生物/100Kcal重构在人类母乳中的HMF的10％重量/重量至20％重量/重量的范围内。

在一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含5重量％至40重量％的脂肪酸衍生物，其中40重量％至80重量％由MCFA衍生物构成。

在一个实施方案中，根据本发明的人乳强化剂包含5％重量/重量至30％重量/重量的脂肪酸衍生物，其中50％重量/重量至75％重量/重量由MCFA衍生物、20％重量/重量至50％重量/重量的蛋白质和15％重量/重量至40％重量/重量的碳水化合物构成。

根据本发明的营养组合物(例如合成营养组合物)除了包含MCFA衍生物之外，还可包含其他营养物质，诸如例如脂质(包括脂肪酸衍生物)、蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物质、益生菌或益生元。

在本发明的上下文中，术语“脂质”是指一种或多种脂质，并且可以是适于喂食给婴儿的任何游离脂肪酸或脂肪酸酯。脂质包括例如单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯、磷脂、胆固醇、游离脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它们的组合。

用于制备强化剂的脂质可以是在室温下天然呈液态或呈固态的脂质。在一些具体实施方案中，至少一部分用于制备强化剂的脂质在室温下天然呈液态。

在本发明的一个实施方案中，营养组合物例如根据本发明的HMF包含量高于含热量25％的脂质。

在另一个实施方案中，营养组合物例如根据本发明的HMF包含量高于含热量75％的脂质。

在本发明的一些实施方案中，脂质存在于营养组合物例如HMF中，其量为含热量的至少30％，诸如含热量的至少35％。

在本发明的一个实施方案中，脂质选自单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯、磷脂、胆固醇、游离脂肪酸、脂肪酸衍生物以及它们的组合。

在本发明的具体实施方案中，脂质选自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、亚油酸、α-亚麻酸、乳脂、结构脂质磷脂以及它们的组合。结构脂质可为单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯、胆固醇、在sn-2位酯化的棕榈酸或互酯化的棕榈硬脂。

脂质可以得自各种来源。脂质源可以是适合用于喂食给婴儿的营养组合物的任何脂质或脂肪源，例如一些植物或动物的脂肪或油。

在本发明的一个实施方案中，提供的脂质来自油或脂肪。

优选的脂质源包括椰子油、大豆油、玉米油、橄榄油、红花油、向日葵油、棕榈油、棕榈仁油、低芥酸菜籽油(卡诺拉油)、海洋生物油、棉籽油、大豆卵磷脂、棕榈油、乳脂、结构脂质、蛋来源的油、真菌油、藻油以及它们的组合。特别优选的油是卡诺拉油、大豆卵磷脂、棕榈油精和向日葵油。

膳食脂质是婴儿所必需的，因为它们为婴儿提供了大部分的能量所需，诸如必需的多不饱和脂肪酸和脂溶性维生素。膳食脂质的量和组成既影响婴儿的生长模式，也影响婴儿的身体组成。

在本发明的一个实施方案中，脂质包含一种或多种多不饱和脂肪酸，优选地包含长链多不饱和脂肪酸。

多不饱和脂肪酸，特别是长链多不饱和脂肪酸对于婴儿的细胞膜功能以及大脑和视觉系统发育非常重要。另外，长链多不饱和脂肪酸对于生物活性类花生酸的形成非常重要。脑灰质和视网膜都涉及复杂的神经功能，与能量供应和膳食脂肪酸的组成有关。

在本发明的具体实施方案中，组合物包含花生四烯酸、二十二碳六烯酸或它们的组合作为脂质组分。花生四烯酸和二十二碳六烯酸可单独使用，或与其他脂质诸如亚油酸和/或α-亚麻酸结合使用。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物例如HMF中花生四烯酸的含量为至少0.005％重量/重量，诸如至少0.0075％，例如至少0.01％重量/重量。

在一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿配方食品中花生四烯酸的含量在0.001％重量/重量至1％重量/重量之间的范围内，例如0.01％重量/重量至0.5％重量/重量。

在一个实施方案中，根据本发明的HMF中花生四烯酸的含量为总脂质含量的至少0.2重量％，诸如至少0.30重量％，特别地至少0.38重量％，甚至更优选地为至少0.65重量％，诸如总脂质含量的0.70重量％。

在另一个实施方案中，HMF包含花生四烯酸，其量高达总脂质含量的2.5重量％，诸如在0.2重量％至2.0重量％的范围内，优选0.3重量％至1.5重量％，诸如0.35重量％至1.2重量％，甚至更优选地为总脂质含量的0.4重量％至0.9重量％。

在一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿配方食品中二十二碳六烯酸的含量在0.001％重量/重量至1％重量/重量之间的范围内，例如0.01％重量/重量至0.5％重量/重量。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物例如HMF中二十二碳六烯酸的含量为至少0.05％重量/重量，诸如至少0.075％，例如至少0.1％重量/重量。

在一个实施方案中，根据本发明的HMF中二十二碳六烯酸的含量在0.05％重量/重量至5％重量/重量的范围内，诸如0.075％重量/重量至3％重量/重量，例如0.1％重量/重量至2％重量/重量。

在一个实施方案中，根据本发明的HMF中二十二碳六烯酸的含量优选地为总脂质含量的至少0.05重量％，诸如至少0.1重量％，例如至少0.15重量％，诸如总脂质含量的0.5重量％。

在另一个具体实施方案中，组合物包含二十二碳六烯酸，其量高达总脂质含量的3.0重量％，诸如0.05重量％至2.5重量％，优选0.1重量％至2.0重量％，诸如总脂质含量的0.15重量％至1.50重量％。

在一个实施方案中，如果根据本发明的营养组合物含有包含ARA和DHA的脂肪酸衍生物，则所述成分可例如以一定量包含在本发明的组合物中，使得DHA:ARA的重量比在4:1至1:4、例如3:1至1:3、例如2:1至1:2、例如1.5:1至1:1.5、特别是1.1:1至1:1.1的范围内。

已知二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA)都对婴儿有益，诸如增强大脑和视力发育。因此DHA和ARA是婴儿(早产婴儿和足月婴儿)所必需的，尤其是早产婴儿。

ARA和DHA的合适来源的非限制性实施例包括海洋生物油、蛋来源的油、真菌油、海藻油以及它们的组合。

在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的营养组合物例如合成营养组合物包含作为脂质的亚油酸、α-亚麻酸或它们的组合。

在本发明的一个具体实施方案中，本发明的营养组合物例如人乳强化剂包含量在干燥组合物的0.1％重量/重量至5％重量/重量的范围内的亚油酸。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿粉末配方食品包含量在干燥组合物的0.5％重量/重量至10％重量/重量范围内的亚油酸。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿液体配方食品包含量在0.05g/100mL配方食品至5g/100mL配方食品范围内的亚油酸。

在本发明的一个具体实施方案中，本发明的营养组合物例如人乳强化剂包含量在干燥组合物的0.1％重量/重量至3％重量/重量的范围内的α-亚麻酸。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿粉末配方食品包含量在干燥组合物的0.01％重量/重量至5％重量/重量范围内的α-亚麻酸。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿液体配方食品包含量在0.01g/100mL配方食品至2g/100mL配方食品范围内的α-亚麻酸。

脂质还可以是二十碳五烯酸(20:5n-3)。

在本发明的一个具体实施方案中，本发明的营养组合物例如人乳强化剂包含量在干燥组合物的0.01％重量/重量至5％重量/重量的范围内的二十碳五烯酸。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿粉末配方食品包含量在干燥组合物的0.01％重量/重量至5％重量/重量范围内的二十碳五烯酸。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的营养组合物例如早产儿液体配方食品包含量在0.05mg/100mL配方食品至20mg/100mL配方食品范围内的二十碳五烯酸。

在本发明的一个实施方案中，脂质包括一种或多种磷脂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物例如人乳强化剂中磷脂的含量优选地为总脂质含量的0.5重量％至20重量％，诸如0.8重量％至15重量％，甚至更优选地为1.0重量％至10重量％，诸如总脂质含量的1.5重量％至8重量％。

在一个实施方案中，磷脂可为磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和/或鞘磷脂，特别是鞘磷脂。

然而，在本发明的具体实施方案中，根据本发明的组合物不包含任何磷脂。

本发明的组合物还可包含已知用于所涉及的组合物类型(例如，婴儿配方食品、早产儿配方食品和/或人乳强化剂)的任何其他成分或赋形剂。

这种成分的非限制性示例包括：蛋白质、氨基酸、碳水化合物、低聚糖、脂质、益生元或益生菌、核苷酸、核苷、其它维生素、矿物质和其它微量营养素。

根据本发明的组合物还可包含一种或多种维生素。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。

在一个实施方案中，维生素可以是叶酸、维生素B12和维生素B6，特别是叶酸和维生素B12，特别是叶酸。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含一种或多种脂溶性的维生素，例如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K中的一者或多者。

维生素D在支持多种生理过程方面很重要，诸如神经肌肉功能和骨骼矿化。施用给几个月大的婴儿的维生素D的优选量为每天800-1000IU，即每天20-25μg。

只有少量维生素D进入到母乳中。因此，人类母乳包含少量的维生素D，所以母乳喂养的婴儿将需要额外补充维生素D。为此需要一种为婴儿供应能量且有助于摄入推荐量的维生素D的营养组合物，例如合成营养组合物。

通常每天喂养婴儿5-8次，因此，每次喂养的维生素量应不超过5.0μg维生素D，优选地每次喂养的维生素量应为3μg至4μg维生素D。

在一个实施方案中，因此，营养组合物特别是人乳强化剂中维生素D的量优选地为75μg/100g总组合物至125μg/100g总组合物，诸如80μg/100g总组合物至120μg/100g总组合物，甚至更优选地为85μg/100g总组合物至110μg/100g总组合物。

在本发明的一个实施方案中，组合物所包含的维生素D的量为0.5μg/100kcal组合物至10.0μg/100kcal组合物，诸如1.0μg/100kcal组合物至8.0μg/100kcal组合物，优选地为2.0μg/100kcal组合物至7.0μg/100kcal组合物，甚至更优选地为3.5μg/100kcal组合物至5.5μg/100kcal组合物。

维生素K对于帮助血液凝结很重要。人类母乳中含有少量的维生素K，并且婴儿的未成熟肠道可能无法产生足够的维生素K来满足婴儿的自身需求。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物例如人乳强化剂中维生素K的量优选地为50μg/100g总组合物至400μg/100g总组合物，诸如100μg/100g总组合物至300μg/100g总组合物，优选地为200μg/100g总组合物。

在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含的维生素K为1μg/100kcal至30μg/100kcal，诸如5μg/100kcal至20μg/100kcal，优选地为7μg/100kcal至15μg/100kcal，甚至更优选地为8μg/100kcal至12μg/100kcal。

维生素A预防感染，而维生素E保护身体免受有害物质的侵害并用作抗氧化剂。婴儿每日摄入的维生素A优选地为400μg/kg/天至1000μg/kg/天。

因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的营养组合物例如人乳强化剂包含的维生素A为1mg/100g总组合物至30mg/100g总组合物，诸如5mg/100g总组合物至20mg/100g总组合物，优选地为8mg/100g总组合物至15mg/100g总组合物。

在本发明的一个实施方案中，组合物所包含的维生素A的量为0.1mg/100kcal至3.0mg/100kcal，诸如0.2mg/100kcal至2.0mg/100kcal，优选地为0.3mg/100kcal至1.2mg/100kcal，甚至更优选地为0.4mg/100kcal至0.8mg/100kcal。

婴儿每日摄入维生素E的量优选为2.2mg至11mg。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的营养组合物特别是人乳强化剂包含的维生素E为50mg/100g总组合物至200mg/100g总组合物，诸如75mg/100g总组合物至150mg/100g总组合物，优选地为85mg/100g总组合物至115mg/100g总组合物。

在本发明的一个实施方案中，组合物所包含的维生素E的量为1mg/100kcal至10.0mg/100kcal，诸如2mg/100kcal至8.0mg/100kcal，优选地为3mg/100kcal至7mg/100kcal，甚至更优选地为4mg/100kcal至6mg/100kcal。

在本发明的一个实施方案中，组合物还包含一种或多种矿物质。

矿物质的实施例为钠、钾、氯化物、钙、磷、镁、铁、锌、铜、硒、锰、氟化物、碘、铬或钼。矿物质通常以盐的形式加入。

矿物质可单独加入，也可以组合加入。

在一个实施方案中，矿物质可为铁、锌、钙、磷、铜和镁，特别是铁。

在本发明的一个特定实施方案中，矿物质为钙。

在本发明的另一个实施方案中，组合物还包含蛋白质源。该组合物可包含一种或多种蛋白质。

只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。蛋白质可至少部分水解，以增强对变应原、尤其是食物变应原的口服耐受性。在这种情况下，该组合物是低变应原性组合物。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物可以是基于牛乳乳清的婴儿配方食品。该配方食品还可以是低变应原性(HA)配方食品，其中牛乳蛋白是(部分或充分)水解的。该配方食品还可基于大豆乳或为非变应原性配方食品，例如为基于游离氨基酸的配方食品。

在一个实施方案中，营养组合物包含部分水解的牛乳蛋白质。在另一个实施方案中，营养组合物包含量在营养组合物的30重量/重量至40重量/重量范围内的部分水解的牛乳蛋白质。

在本发明的一个实施方案中，营养组合物例如人乳强化剂包含含热量的最多55％的蛋白质，例如最多50％。在本发明的一个优选实施方案中，基于含热量计，组合物包含最多45％的蛋白质，诸如最多40％的蛋白质，或最多35％的蛋白质。

在本发明的另一个实施方案中，组合物不含蛋白质。据此，所谓“不含”意指组合物中可包含痕量的蛋白质，诸如少于1％的蛋白质。

在本发明的上下文中，术语“蛋白质”整体上既指源于蛋白质源的蛋白质、肽，又指游离氨基酸。可存在一种或多种蛋白质。

在本发明的一个实施方案中，蛋白质(如果存在的话)由乳清蛋白制得。

在本发明的另一个实施方案中，蛋白质(如果存在的话)包含乳铁蛋白。

蛋白质源中的蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白和水解蛋白的组合。

在本发明的上下文中，术语“完整的”意指根据完整蛋白质的常规含义蛋白质分子结构未改变的蛋白质。所谓术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选地，至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选地，至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。

在本发明的上下文中，术语“水解的”是指已水解或分解为其组成肽或氨基酸的蛋白质。

蛋白质可完全或部分水解。在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。

可通过很多手段实现蛋白质的水解，例如在强酸或强碱中久煮，或者使用酶诸如胰蛋白酶促进天然存在的水解过程。

根据本发明的蛋白质还可源于游离氨基酸或者游离氨基酸与蛋白质诸如乳清、乳铁蛋白和酪蛋白源的组合。

乳清蛋白可以是乳清分离蛋白、酸乳清、甜乳清或其中已去除酪蛋白糖巨肽的甜乳清(经改性的甜乳清)。然而，优选地，乳清蛋白是经改性的甜乳清。

根据本发明的组合物还可含有优选地作为益生元或除了益生元之外的碳水化合物源。可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉和它们的混合物，但优选的碳水化合物源是乳糖。

该组合物可包含一种或多种碳水化合物。

在本发明的一个实施方案中，营养组合物例如人乳强化剂包含含热量的最多40％的碳水化合物。在本发明的一个具体实施方案中，基于含热量计，组合物包含最多35％的碳水化合物，诸如最多300％的碳水化合物。

在本发明的另一个实施方案中，组合物不含碳水化合物。据此，所谓“不含”意指组合物中可包含痕量的碳水化合物，诸如少于1％的碳水化合物。

碳水化合物的非限制性示例包括乳糖、蔗糖(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的组合。

根据本发明的营养组合物例如合成营养组合物可任选地以喂给婴儿的营养组合物中常见的量包含可能具有有益效果的其他化合物，诸如益生菌(如益生菌(probioticbacteria))。

乳酸杆菌菌株是最常见的用作益生素的微生物。然而，除乳酸杆菌外，其他益生菌菌株也可用于本发明的营养组合物例如合成营养组合物中，例如双岐杆菌以及某些酵母和芽孢杆菌。

最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。

在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。益生菌是对人类和其他动物的肠道系统具有有益效果的细菌。

在一些具体实施方案中，其具体为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。

益生菌是对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。

益生菌的非限制性示例包括：双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、酵母属(Saccharoymces)、假丝酵母属(Candida)，特别是选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)或它们的混合物，优选地选自长双歧杆菌NCC3001(ATCC BAA-999)、长双歧杆菌NCC2705(CNCM I-2618)、长双歧杆菌NCC490(CNCM I-2170)、乳酸双歧杆菌NCC2818(CNCM I-3446)、短双歧杆菌菌株A、副干酪乳杆菌NCC2461(CNCM I-2116)、约氏乳杆菌NCC533(CNCM I-1225)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌NCC4007(CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCC2768；NCIMB10415)，以及它们的组合。

在本发明的一个实施方案中，婴儿配方食品还包含益生菌菌株，诸如量为10

在本发明的一个实施方案中，组合物还包含一种或多种益生素。

在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物可任选地包含一种或多种益生元。在一个实施方案中，根据本发明的合成营养组合物包含一种或多种益生元。

益生元的非限制性示例包括：任选地含有果糖、半乳糖、甘露糖的低聚糖；膳食纤维，特别是可溶纤维、大豆纤维；菊粉；以及它们的组合。优选的益生元为低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚异麦芽糖(IMO)、低聚木糖(XOS)、低聚阿拉伯木聚糖(AXOS)、低聚甘露糖(MOS)、大豆低聚糖、葡糖基蔗糖(GS)、乳蔗糖(LS)、乳酮糖(LA)、低聚帕拉金糖(PAO)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶和/或其水解产物以及前述的组合。

低聚糖的进一步示例描述于Wrodnigg,T.M.；Stutz,A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828和WO 2012/069416(以引用方式并入本文)中。

如有必要，根据本发明的营养组合物例如合成营养组合物可包含乳化剂和/或稳定剂，诸如卵磷脂、单甘油酯和双甘油酯的柠檬酸酯、单甘油酯、双甘油酯等。当组合物以油和含水液体的组合形式提供时，例如乳液，尤其如此。

本发明的营养组合物例如合成营养组合物也可任选地以喂给婴儿的营养组合物中常见的量包含可能具有有益效果的其他物质，诸如核苷酸、核苷等。

其他任选成分可以是通常已知的用在食品和营养产品中的物质，特别是婴儿配方食品或婴儿配方食品强化剂，前提是此类任选材料与本文所述的基本组分相容，对于预期用途安全有效，并且另外不会不适当地损害产品性能。

此类任选成分的非限制性实施例包括防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、增稠剂、稳定剂，以及其他赋形剂或加工助剂。

根据本发明的组合物可通过任何合适的方式制备。例如，组合物可通过将各种成分(诸如脂质、蛋白质和/或碳水化合物)以适当的比例共混在一起而制得。如果使用乳化剂，则可在此阶段加入共混物中。可在此阶段加入维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候加入。可先将任何亲脂性维生素(诸如，维生素A、D、E和K)和乳化剂溶解到脂肪来源中，再进行混合。然后可混入水，优选已经过反渗透的水，以形成液体混合物。

随后可对混合物进行热处理，以降低细菌载量。

可在热处理之后添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。

下表1给出了根据本发明的强化剂的组成的实施例。

本实施例示出了根据本发明的人乳强化剂用于降低代谢应激的效果(图1)。

因此，结果由位于欧洲5个国家的11家医院在新生儿重症监护病房中进行的随机对照临床试验得出。

入选资格是临床稳定的早产婴儿，其胎龄≤32周或出生体重≤1500g，并且其母亲选择提供母乳。将耐受≥100mL/kg/天的人乳超过24小时的婴儿随机分配为接受nHMF或cHMF(如表2所述)，直到研究第21天(D21)。从半强度开始喂食强化剂(强化强度在第1天增加；FSI1)并根据医院实践进展，一旦婴儿可保持150mL/kg/天至180mL/kg/天的摄入量，将实现全强度强化(即，完全肠内喂食；研究第1天[D1])。

在FSI1+1和D21±1收集粪便样品，并分析肠道功能的成熟度(粪便弹性蛋白酶-1)。在肠运动2小时内从每个婴儿收集约5g至8g粪便。将样品冷冻保存(-20℃)并运输，以供在干冰上进行分析。如果粪便样品量不足(<5.5g)，则在同一天或第二天从稍后的肠运动中进行第二次收集。在用Roche Diagnostics粪便提取装置(Mannheim,Germany)处理样品之后，通过酶联免疫吸附测定(ScheBo胰腺弹性蛋白酶1，ScheBo Biotech AG,Giessen,Germany；Euroimmun Analyzer A1,Euroimmun,Lübeck,Germany)评估弹性蛋白酶-1的浓度。分析在中心实验室(Rothen Medizinische Laboratorien AG,Basel,Switzerland)完成。

对FSI11值进行对数转换，并使用用Satterthwaite方法(24)计算的t检验比较各组；对D21值进行对数转换，并使用针对相关参数的FSI1值、性别和中心(随机效应)的ANCOVA调节进行分析。对D1时的修正年龄(即，开始完全肠内喂食/完全强化)、D1时的体重、相关参数的FSI1值、性别和中心(随机效应)使用ANCOVA调节，由此分析FSI1到D21的变化。

研究由机构审查委员会/独立伦理委员会在每家医院审查并批准，并且每位参与者的父母或法定代表在其入选之前提供书面知情同意。

总共153名婴儿入选并随机分配到nHMF(n＝77)或cHMF(n＝76)。就婴儿特征而言，在2组之间未观察到失衡。由于难以针对所有个体获得足够的粪便量，因此为粪便分析提供数据的个体群体(在15至130范围内)小于全样本量。

在FSI1时粪便生物标志物无显著差异。如图1所示，在D21时，与cHMF组相比，nHMF组中粪便弹性蛋白酶-1的几何平均浓度显著较低(P＝0.016)。此外，与cHMF组相比，在nHMF组中从FSI1到D21的增加显著更少(P＝0.004)。

在nHMF组与cHMF组中，还在粪便弹性蛋白酶-1浓度方面观察到各组之间的显著差异，其中D21的平均值较低。粪便中的弹性蛋白酶-1分泌被认为是胰腺功能不全的标志物(其中值≥200μg/g粪便指示未受损的外分泌胰腺功能)。

因此，本研究得出，用根据本发明的人乳强化剂强化的人乳喂养的早产婴儿呈现归一化的粪便弹性蛋白酶水平(即，高于200μg/g粪便)并且低于用标准强化剂强化的人乳喂养的对照组。这些发现表明，本发明的组合物有助于对体内平衡的积极效果并且可抑制用该组合物喂养的婴儿(特别是早产或低出生体重(LBW)或经历宫内生长迟缓(IUGR)或小于胎龄(SGA)的婴儿)对代谢功能的应激。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明的实质和范围并在不减少所伴随的优点的情况下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。