一种分子筛选方法和计算设备

摘要

本发明公开了一种分子筛选方法，适于在计算设备中执行，该方法包括步骤：获取目标靶点的结构文件，所述结构文件为配体结构文件或受体结构文件或受体‑配体复合物结构文件，所述配体结构文件包括多个配体分子，所述受体结构文件包括受体分子，所述受体‑配体复合物结构文件包括配体分子和受体分子；提取所述结构文件所对应的药效团，作为所述目标靶点的药效团模型；对候选分子库中的每个候选分子进行构象搜索，得到每个候选分子所对应的多个构象；以及将每个候选分子的每个构象分别与药效团模型对齐，得到对齐度满足预定条件的多个候选分子作为目标分子。本发明还一并公开了适于执行该方法的计算设备。

说明书

技术领域

本发明涉及药物虚拟筛选领域，尤其涉及一种分子筛选方法和计算设备。

背景技术

众所周知，药物研发是一个漫长的过程，存在着研发周期长，研发成果率低，研发费用高的困境。而随着计算机技术的更新以及大数据技术的发展，人工智能正在各行各业中发挥巨大的应用价值，在制药行业也受到了广泛的关注。在新药发现过程中，虚拟筛选可以提高活性分子的富集，通过对化合物的活性进行预测，可以节约大量的人力、物力，缩短药物研发周期，加速研究成果的转化，因此近年来已引起科研机构和制药公司的高度重视。

在药物的早期设计阶段，针对某个疾病相关的蛋白质靶点，寻找具有优良活性、成药属性及可合成的小分子是一个关键工作。而如何能从分子库中快速又准确地筛选出活性优良的小分子，以实现分子化合物的虚拟筛选，就成为了药物研发工作的重中之重。

发明内容

为此，本发明提供了一种自动化的分子筛选方法和计算设备，以力图解决或至少缓解上面存在的至少一个问题。

根据本发明的一个方面，提供了一种分子筛选方法，适于在计算设备中执行，该方法包括步骤：获取目标靶点的结构文件，该结构文件为配体结构文件或受体结构文件或受体-配体复合物结构文件，其中配体结构文件包括多个配体分子，受体结构文件包括受体分子，受体-配体复合物结构文件包括受体分子与配体分子；提取该结构文件所对应的药效团，作为该目标靶点的药效团模型；对候选分子库中的每个候选分子进行构象搜索，得到每个候选分子所对应的多个构象；以及将每个候选分子的每个构象分别与所述药效团模型对齐，得到对齐度满足预定条件的多个候选分子作为目标分子。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，若该多个配体分子以分子结构的序列表达式表示，则提取该结构文件所对应的药效团的步骤包括：对每个配体分子生成预定数目的构象，并分别提取每个构象的药效团；获取预设的参照分子的至少一个药效团，并将每个配体的多个构象分别与参照分子的药效团对齐，得到该多个配体与参照分子的共同药效团，作为该结构文件所对应的药效团。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，将每个配体的多个构象分别与所述参照分子的药效团对齐，得到该多个配体与所述参照分子的共同药效团的步骤包括：对于每个配体，从对应的多个构象的药效团中选取与参照分子的药效团重合度最高的药效团；若所选取的药效团与参照分子的药效团类型相同且球心间距在预设范围，则确定该药效团为该配体与参照分子的共同药效团。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，若该多个配体分子以三维构象文件表示，则提取该结构文件所对应的药效团的步骤包括：分别提取每个配体的药效团，并将球心间距在预设范围的同类型药效团进行合并，得到该多个配体的共同药效团，作为提取该结构文件所对应的药效团。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，将球心间距在预设范围的同类型药效团进行合并的步骤包括：将球心间距小于等于1埃的同类型药效团合并为1个，合并后药效团的球心为参与合并的药效团的球心坐标的中心位置。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，药效团通过坐标、类型、球心坐标和半径中的至少一种方式表示；类型包括氢键供体、氢键受体、芳香环、疏水相互作用、正电荷、负电荷中的至少一种。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，受体结构文件为用户输入的受体文件，该受体文件包括受体分子和用户指定的氨基酸口袋位置和口袋大小；提取该结构文件所对应的药效团的步骤包括：基于所指定的口袋位置和口袋大小，提取该受体分子所对应的药效团作为一个药效团模型。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，受体-配体复合物结构文件为用户输入的复合物文件，复合物文件包括受体分子和配体信息；提取该结构文件所对应的药效团的步骤包括：基于配体信息确定受体的口袋位置和口袋大小，并基于该口袋位置和口袋大小，通过配体结构和受体结构，以及可产生配体-受体结构间相互作用的基团，提取该复合物所对应的药效团作为一个药效团模型。

可选地，在根据本发明的分子药物筛选方法中，还包括步骤：以文本文件的格式输出各药效团模型，以便用户对该药效团模型进行修改。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，还包括步骤：获取多个药效团模型，并将每个所述候选分子的多个构象逐一对齐到该多个药效团模型；确定每个候选分子对齐度最高的药效团，以及每个药效团模型对齐度最高的候选分子及构象。

可选地，在根据本发明的分子筛选方法中，还包括步骤：若候选分子还具有分子标签，则计算每个候选分子的药效团对齐度与分子标签的关联性。

根据本发明的再一方面，提供了一种计算设备，包括：存储器；一个或多个处理器；一个或多个程序，其中所述一个或多个程序存储在所述存储器中并被配置为由所述一个或多个处理器执行，所述一个或多个程序包括用于执行如上所述的分子筛选方法的指令。

根据本发明的再一方面，提供了一种存储一个或多个程序的计算机可读存储介质，所述一个或多个程序包括指令，所述指令当计算设备执行时，使得所述计算设备执行如上所述的分子筛选方法。

根据本发明的技术方案，通过提取目标靶点的多个配体的共同药效团，构建一种或多种药效团模型，以便将待筛选的候选分子库与该药效团模型进行对齐，得到匹配度高的分子作为目标分子。本发明能够提高分子化合物筛选的准确度，加速分子药物研发流程。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举本发明的具体实施方式。

附图说明

为了实现上述以及相关目的，本文结合下面的描述和附图来描述某些说明性方面，这些方面指示了可以实践本文所公开的原理的各种方式，并且所有方面及其等效方面旨在落入所要求保护的主题的范围内。通过结合附图阅读下面的详细描述，本公开的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。遍及本公开，相同的附图标记通常指代相同的部件或元素。

图1示出了根据本发明的一些实施方式的计算设备100的示意图；

图2示出了根据本发明一个实施例的分子筛选方法200的流程图；

图3示出了根据本发明一个实施例的对于不同配体表示来提取共同药效团的示意图。

具体实施方式

下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施例。虽然附图中显示了本公开的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。

图1是根据本发明一个实施例的计算设备100的框图。在基本的配置102中，计算设备100典型地包括系统存储器106和一个或者多个处理器104。存储器总线108可以用于在处理器104和系统存储器106之间的通信。

取决于期望的配置，处理器104可以是任何类型的处理，包括但不限于：微处理器(μP)、微控制器(μC)、数字信息处理器(DSP)或者它们的任何组合。处理器104可以包括诸如一级高速缓存110和二级高速缓存112之类的一个或者多个级别的高速缓存、处理器核心114和寄存器116。示例的处理器核心114可以包括运算逻辑单元(ALU)、浮点数单元(FPU)、数字信号处理核心(DSP核心)或者它们的任何组合。示例的存储器控制器118可以与处理器104一起使用，或者在一些实现中，存储器控制器118可以是处理器104的一个内部部分。

取决于期望的配置，系统存储器106可以是任意类型的存储器，包括但不限于：易失性存储器(诸如RAM)、非易失性存储器(诸如ROM、闪存等)或者它们的任何组合。系统存储器106可以包括操作系统120、一个或者多个应用122以及程序数据124。在一些实施方式中，应用122可以布置为在操作系统上利用程序数据124进行操作。程序数据124包括指令，在根据本发明的计算设备100中，程序数据124包含用于执行分子筛选方法200的指令。

计算设备100还可以包括有助于从各种接口设备(例如，输出设备142、外设接口144和通信设备146)到基本配置102经由总线/接口控制器130的通信的接口总线140。示例的输出设备142包括图形处理单元148和音频处理单元150。它们可以被配置为有助于经由一个或者多个A/V端口152与诸如显示器或者扬声器之类的各种外部设备进行通信。示例外设接口144可以包括串行接口控制器154和并行接口控制器156，它们可以被配置为有助于经由一个或者多个I/O端口158和诸如输入设备(例如，键盘、鼠标、笔、语音输入设备、触摸输入设备)或者其他外设(例如打印机、扫描仪等)之类的外部设备进行通信。示例的通信设备146可以包括网络控制器160，其可以被布置为便于经由一个或者多个通信端口164与一个或者多个其他计算设备162通过网络通信链路的通信。

网络通信链路可以是通信介质的一个示例。通信介质通常可以体现为在诸如载波或者其他传输机制之类的调制数据信号中的计算机可读指令、数据结构、程序模块，并且可以包括任何信息递送介质。“调制数据信号”可以这样的信号，它的数据集中的一个或者多个或者它的改变可以在信号中编码信息的方式进行。作为非限制性的示例，通信介质可以包括诸如有线网络或者专线网络之类的有线介质，以及诸如声音、射频(RF)、微波、红外(IR)或者其它无线介质在内的各种无线介质。这里使用的术语计算机可读介质可以包括存储介质和通信介质二者。

计算设备100可以实现为服务器，例如文件服务器、数据库服务器、应用程序服务器和WEB服务器等，也可以实现为小尺寸便携(或者移动)电子设备的一部分，这些电子设备可以是诸如蜂窝电话、个人数字助理(PDA)、个人媒体播放器设备、无线网络浏览设备、个人头戴设备、应用专用设备、或者可以包括上面任何功能的混合设备。计算设备100还可以实现为包括桌面计算机和笔记本计算机配置的个人计算机。在一些实施例中，计算设备100被配置为执行分子筛选方法200。

图2示出了根据本发明一个实施例的分子筛选方法200的流程图。方法200在计算设备中执行，如在计算设备100中执行，以便筛选出针对特定靶点的具有优良活性的分子化合物。如图2所示，该方法始于步骤S210。

在步骤S210中，获取目标靶点的结构文件，该结构文件为配体结构文件或受体结构文件或受体-配体复合物结构文件。其中，配体结构文件包括多个配体分子，受体结构文件包括受体分子，受体-配体复合物结构文件包括受体分子与配体分子。

随后，在步骤S220中，提取该结构文件所对应的药效团，作为目标靶点的药效团模型。

根据一个实施例，可从配体方面来确定目标靶点的药效团模型。目标靶点的配体结构文件中包括目标靶点的多个配体分子，此时可提取该多个配体分子的共同药效团，作为该目标靶点的药效团模型。

一般地，可以从特定靶点的专利、文章或现存数据库(例如，PubChem、ChEMBL、PDBbind等数据库)获取目标靶点的多个配体分子。这些数据表现为数据文件，这类文件包括但不限于SMILES文件(Simplified Molecular Input Line Entry Specification)、SDF文件、MOL文件、MOL2文件、CSV文件等，本发明对此不作限制。

而且，本发明还可以对单独提取出的每个配体的药效团输出为一个药效团模型，以文本文件的格式保存，具体会根据输入的配体分子的文件格式来选取对应的程序提取该配体的药效团。

在一种实现方式中，如图3所示，若该多个配体分子以分子结构的序列表达式，例如以SMLES、SMARTS或SLN等表达式表示，则提取该结构文件所对应的药效团可通过以下步骤实现：

对每个配体分子生成预定数目的构象，并分别提取每个构象的药效团；获取预设的参照分子的至少一个药效团，并将每个配体的多个构象分别与参照分子的药效团对齐，得到该多个配体与参照分子的共同药效团，作为结构文件所对应的药效团。

这里，可调用OpenBabel程序或RDKit程序为这些SMILES分子进行构象搜索，RDKit生成构象后，还会对构象进行能量优化，该方式速度较慢，但可以产生低能量构象。OpenBabel可以较快的产生构象，但不对生成的构象进行能量优化。生成的构象SDF文件会放入压缩包中。用户可以指定为每个配体搜索的构象数量，然后提取这些配体构象的共同药效团。

具体而言，对于每个配体，从对应的多个构象的药效团中选取与参照分子的药效团重合度最高的药效团；若所选取的药效团与参照分子的药效团类型相同且球心间距在预设范围(如球心间距在1埃内，当然不限于此)，则确定该药效团为该配体与参照分子的共同药效团。该共同药效团的位置以该参照分子上的药效团为准。经过该过程，可找到参照分子中找哪些药效团是所有配体共有的。

在进行分子对齐的过程中，当待对齐的分子和参照分子含有某种共同结构，可使用RDKit做基于药效团的对齐，程序会自动确定共同结构，并按照共同结构将分子对齐到参照分子的三维坐标上，这种对齐是刚性对齐，不会对分子上的可旋转键进行旋转。若用户希望按照药效团进行对齐，则可以先为待对齐分子生成构象，生成的构象数量由用户指定，随后调用对齐模块将分子结构对齐至参照分子的药效团或用户输入的一组药效团上。

在另一种实现方式中，若该多个配体分子以三维构象文件表示(如SDF构象文件，当然不限于此)，则提取该结构文件所对应的药效团的步骤包括：分别提取每个配体的药效团，并将球心间距在预设范围的同类型药效团进行合并，得到该多个配体的共同药效团，作为结构文件所对应的药效团。

其中，将球心间距在预设范围的同类型药效团进行合并的步骤包括：将球心间距小于等于1埃的同类型药效团合并为1个，合并后药效团的球心为参与合并的药效团的球心坐标的中心位置。经过合并处理后剩余的所有药效团，即为这些配体的共同药效团。

根据另一个实施例，可从单纯的受体分子或者受体-配体复合物这两类来确定目标靶点的药效团模型。目标靶点的受体结构文件可以仅包含受体分子，或者包含受体-配体复合物分子信息。

在一种实现方式中，受体结构文件为用户输入的受体文件，该受体文件包括受体分子和用户指定的氨基酸口袋位置和口袋大小；此时可基于所指定的口袋位置和口袋大小，提取该受体所对应的药效团作为一个药效团模型。

在另一种实现方式中，受体-配体复合物结构文件为用户输入的复合物文件，该复合物文件包括受体分子和配体信息；此时可基于该配体信息确定受体的口袋位置和口袋大小，并基于该口袋位置和口袋大小，通过配体结构和受体结构，以及可产生配体-受体结构间相互作用的基团，提取该复合物所对应的药效团作为一个药效团模型。

这里，会首先判断用户输入的PDB(Protein Data Bank)结构文件所包含的受体和配体信息。若该PDB结构文件只含有受体，则同时会获取用户指定的一组氨基酸编号来确定口袋位置，该氨基酸坐标的重心是口袋正方体盒子的中心，口袋大小由用户输入的参数指定，作为口袋正方体盒子的边长。若用户输入的PDB结构文件中同时含有受体和配体，则无需指定口袋的位置和大小，程序会进行自动判定。之后，将所确定的口袋位置和口袋大小作为输入参数，调用特定程序来提取符合该口袋位置和口袋大小的药效团。

需要说明的是，本发明中所选取或获取的药效团或药效团模型，包括药效团坐标、药效团类型、药效团球心坐标和半径中的至少一种，该药效团以通过坐标、类型、球心坐标和半径中的至少一种方式表示。其中，药效团类型包括氢键供体(DON)、氢键受体(ACC)、芳香环(AR)、疏水相互作用(HYD)、正电荷(ANI)、负电荷(CAT)中的至少一种。

另外，本发明还可以文本文件的格式输出各药效团模型，以便用户对该药效团模型进行修改。例如，在某次计算中输出的一种药效团模型中，该模型可包含13个药效团，每个药效团都有种类、坐标信息(x、y、z三个坐标信息)，分别对应一行或一列信息。其余内容可按照MOL2文件的格式进行填充，使文件中的药效团在可视化软件中也能被解析成单个原子。

随后，在步骤S230中，对候选分子库中的每个候选分子进行构象搜索，得到每个候选分子所对应的多个构象。

随后，在步骤S240中，将每个候选分子的每个构象分别与药效团模型对齐，得到对齐度满足预定条件的多个候选分子作为目标分子。

这里，候选分子库可以为CSV文件，候选分子以SMILES形式存储，当然不限于此。对于分子库CSV文件中的每一个SMILES分子，都会先按照用户指定的构象搜索数量来生成对应数量的构象。同时，可以获取用户输入的多个药效团模型，并将每个候选分子的多个构象逐一对齐到该多个药效团模型；确定每个候选分子对齐度最高的药效团，以及每个药效团模型对齐度最高的候选分子及构象。

这里，药效团对齐度可以评分值表示，根据预设的打分机制对药效团是否对齐进行打分，可以预设多种打分机制，本发明对此不作限制。在一种实现方式中，默认只要同类型的药效团对齐到一起就判定为对齐。例如给定的药效团模型是1个氢键供体、1个氢键受体、1个疏水相互作用的药效团。此时只要分子中含有对应类型的药效团(1个氢键供体、1个氢键受体、1个疏水相互作用)，且能完美对齐到给定的药效团模型上，对应的得分就是1。分子中多余的药效团不影响评分判定。基于最后输出的所有分子在每个药效团上的得分，用户可以根据该得分排序自行决定筛选出多少个目标分子。

进一步地，在进行目标分子筛选时，具体可基于药效团个数统计与药效团相似性两种指标来选取目标分子。首先统计每个候选分子中每种药效团的个数，用于在使用药效团模型进行筛选前，先快速去除药效团种类与个数不符合药效团模型的分子，从而提高筛选进行的效率。同时，当用户指定参照分子的SMILES后，程序会计算所有输入分子与参照分子之间的药效团相似性值(0-1)，并根据该药效团相似性值来筛选目标分子。该药效团相似性值具体根据以下公式计算：

TVERSKY

式中TVERSKYREF是两个分子的药效团相似性值，V

根据一个实施例，若该CSV文件中的候选分子还具有分子标签(例如活性值)，则计算每个候选分子的药效团对齐度与分子标签的关联性。如果标签是连续值，PharmPi会根据药效团打分计算与标签之间的Spearman斯皮尔曼系数、Pearson皮尔森相关性；如果标签是0或1的二值型，则会计算该药效团打分与标签之间的MCC马修斯相关系数、Roc_Auc曲线下面积、精度、召回率等。关于以上各相关性参数的计算公式，本领域技术人员可以根据现有技术进行设定，这里不再展开赘述。

此外，方法200还可以使用特定的一组或多组药效团模型对有3D构象的分子进行打分。这些分子的构象在打分前不会进行对齐、移动、旋转等操作，主要应用场景为分子对接后，通过药效团对分子对接后产生的对接结果进行打分。

此外，本发明还可以提供一种分子筛选平台，该平台可预设多种功能模块，如配体药效团提取模块、受体药效团提取模块、构象生成模块、对齐模块、对齐打分模块、预筛选模块等。其中，配体药效团提取模块用于从目标靶点的多个配体中提取共同药效团；受体药效团提取模块用于从受体信息或复合物信息中提取共同药效团；构象生成模块用于生成一个配体分子的多个构象。对齐模块用于基于结构或药效团对将分子对齐至参照分子或用户指定的一组药效团上，例如将配体的每个构象药效团与参照分子的药效团对齐。对齐打分模块用于对药效团的对齐度进行打分。预筛选模块用于对待筛选分子进行预筛选，如根据药效团个数统计和药效团相似度等，筛选模块用于筛选对齐度满足预定条件的目标分子。通过使用这些功能模块，用户可以非常简单的搭建药效团筛选工作流，并应用到多种虚拟筛选场景中。

本发明提供了一种基于药效团(Pharmacophore)的分子筛选方法，通过分析受体和配体上可能发生相互作用的化学结构特征是否匹配，来衡量结合力的强弱。药效团是特征化的三维结构要素的组合。某个靶点的药效团模型，即是指能激活或抑制它的配体分子所应具有的药效团特征集合。建立一个靶点的药效团模型，可以为分子设计和挑选提供参考，在3D药效团的位置设计具有相应特征的分子片段，还可以进行虚拟筛选，获取分子库中和药效团模型匹配程度较高的分子。

本发明基于药效团的虚拟筛选具有一定速度优势，可以方便快捷的建立药效团模型，并进行高通量药效团模型筛选，并且提供基于受体、基于配体和基于复合物三种可选的药效团模型构建方式。同时，用户还可以参照提取出的药效团自行进行分子设计，且可以从另一角度为基于能量的筛选方法扩充备选分子。

A9、如A1-A8中任一项所述的方法，还包括步骤：以文本文件的格式输出各药效团模型，以便用户对该药效团模型进行修改。A10、如A1-A9中任一项所述的方法，还包括步骤：获取多个药效团模型，并将每个所述候选分子的多个构象逐一对齐到该多个药效团模型；确定每个候选分子对齐度最高的药效团，以及每个药效团模型对齐度最高的候选分子及构象。A11、如A1-A10中任一项所述的方法，还包括步骤：若所述候选分子还具有分子标签，则计算每个候选分子的药效团对齐度与分子标签的关联性。A12、如A11所述的方法，其中，所述药效团对齐度以评分值表示。

这里讨论的技术参考处理器核、处理器、服务器、数据库、软件应用和其他基于计算机的系统、以及所采取的动作和发送到这些系统以及从这些系统发送的信息。基于计算机的系统的固有灵活性允许组件之间和之中的任务和功能性的各种可能的配置、组合以及划分。例如，这里讨论的处理可以使用单个设备或组件或组合工作的多个设备或组件来实现。数据库和应用可以在单个系统上实现或跨多个系统分布。分布式组件可以顺序或并行操作。

这里描述的各种技术可结合硬件或软件，或者它们的组合一起实现。从而，本发明的方法和设备，或者本发明的方法和设备的某些方面或部分可采取嵌入有形媒介，例如可移动硬盘、U盘、软盘、CD-ROM或者其它任意机器可读的存储介质中的程序代码(即指令)的形式，其中当程序被载入诸如计算机之类的机器，并被所述机器执行时，所述机器变成实践本发明的设备。

在程序代码在可编程计算机上执行的情况下，计算设备一般包括处理器、处理器可读的存储介质(包括易失性和非易失性存储器和/或存储元件)，至少一个输入装置，和至少一个输出装置。其中，存储器被配置用于存储程序代码；处理器被配置用于根据该存储器中存储的所述程序代码中的指令，执行本发明的方法。

以示例而非限制的方式，可读介质包括可读存储介质和通信介质。可读存储介质存储诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据等信息。通信介质一般以诸如载波或其它传输机制等已调制数据信号来体现计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据，并且包括任何信息传递介质。以上的任一种的组合也包括在可读介质的范围之内。

在此处所提供的说明书中，算法和显示不与任何特定计算机、虚拟系统或者其它设备固有相关。各种通用系统也可以与本发明的示例一起使用。根据上面的描述，构造这类系统所要求的结构是显而易见的。此外，本发明也不针对任何特定编程语言。应当明白，可以利用各种编程语言实现在此描述的本发明的内容，并且上面对特定语言所做的描述是为了披露本发明的最佳实施方式。

在此处所提供的说明书中，说明了大量具体细节。然而，能够理解，本发明的实施例可以在没有这些具体细节的情况下被实践。在一些实例中，并未详细示出公知的方法、结构和技术，以便不模糊对本说明书的理解。

类似地，应当理解，为了精简本公开并帮助理解各个发明方面中的一个或多个，在上面对本发明的示例性实施例的描述中，本发明的各个特征有时被一起分组到单个实施例、图、或者对其的描述中。然而，并不应将该公开的方法解释成反映如下意图：即所要求保护的本发明要求比在每个权利要求中所明确记载的特征更多特征。更确切地说，如下面的权利要求书所反映的那样，发明方面在于少于前面公开的单个实施例的所有特征。因此，遵循具体实施方式的权利要求书由此明确地并入该具体实施方式，其中每个权利要求本身都作为本发明的单独实施例。

本领域那些技术人员应当理解在本文所公开的示例中的设备的模块或单元或组件可以布置在如该实施例中所描述的设备中，或者可替换地可以定位在与该示例中的设备不同的一个或多个设备中。前述示例中的模块可以组合为一个模块或者此外可以分成多个子模块。

本领域那些技术人员可以理解，可以对实施例中的设备中的模块进行自适应性地改变并且把它们设置在与该实施例不同的一个或多个设备中。可以把实施例中的模块或单元或组件组合成一个模块或单元或组件，以及此外可以把它们分成多个子模块或子单元或子组件。除了这样的特征和/或过程或者单元中的至少一些是相互排斥之外，可以采用任何组合对本说明书(包括伴随的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征以及如此公开的任何方法或者设备的所有过程或单元进行组合。除非另外明确陈述，本说明书(包括伴随的权利要求、摘要和附图)中公开的每个特征可以由提供相同、等同或相似目的的替代特征来代替。

此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此所述的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在下面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。

此外，所述实施例中的一些在此被描述成可以由计算机系统的处理器或者由执行所述功能的其它装置实施的方法或方法元素的组合。因此，具有用于实施所述方法或方法元素的必要指令的处理器形成用于实施该方法或方法元素的装置。此外，装置实施例的在此所述的元素是如下装置的例子：该装置用于实施由为了实施该发明的目的的元素所执行的功能。

如在此所使用的那样，除非另行规定，使用序数词“第一”、“第二”、“第三”等等来描述普通对象仅仅表示涉及类似对象的不同实例，并且并不意图暗示这样被描述的对象必须具有时间上、空间上、排序方面或者以任意其它方式的给定顺序。

尽管根据有限数量的实施例描述了本发明，但是受益于上面的描述，本技术领域内的技术人员明白，在由此描述的本发明的范围内，可以设想其它实施例。此外，应当注意，本说明书中使用的语言主要是为了可读性和教导的目的而选择的，而不是为了解释或者限定本发明的主题而选择的。因此，在不偏离所附权利要求书的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。对于本发明的范围，对本发明所做的公开是说明性的而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求书限定。