盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂及其制备方法。按质量百分比计，该口腔速溶膜的每个剂量单位包括：40.0～50.0w/w％的活性药物盐酸齐拉西酮(以齐拉西酮计)，15.0～50.0w/w％的水溶性成膜材料，5.0～30.0w/w％的增塑剂，0.05～0.5w/w％的表面活性剂以及适量的稳定剂、矫味剂、遮光剂。其制备方法为将处方量的增塑剂、矫味剂、遮光剂、表面活性剂、盐酸齐拉西酮依次加入至预先配制好的成膜材料水溶液中后搅拌均匀，超声消泡后加入至连续式涂布机中连续涂膜，干燥后裁剪，得到口腔速溶膜制剂。该口腔速溶膜制剂在口腔舌上快速溶解，无需水即可服用，解决了目前盐酸齐拉西酮临床使用过程中患者服药顺应性差及藏药和吐药现象，可提高药物的有效性和患者的依从性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体来说，涉及一种包含盐酸齐拉西酮的口腔速溶膜制剂及其制备方法。制备得到的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂在口腔舌上快速溶解，无需水即可服用，解决了目前盐酸齐拉西酮临床使用过程中患者服药顺应性差及藏药和吐药现象，可提高药物的有效性和患者的依从性，特别适用于记忆障碍、行为功能障碍的儿童和老年患者。

背景技术

盐酸齐拉西酮(Ziprasidone Hydrochloride)为第二代非典型抗精神病类药物的一种，是由辉瑞公司研制开发的一种疗效优越的新型非典型广谱抗精神病药，是继氯氮平、利培酮、奥氮平和哇硫平之后，全球上市的第5个非典型抗精神病药物，也是目前唯一对去甲肾上腺素受体(NE)和5-羟色胺(5-HT)再摄取都有抑制作用的抗精神病药。用于治疗精神分裂症，对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会)有效，其游离碱结构式如下：

盐酸齐拉西酮目前临床常用剂型为普通片剂、胶囊剂，而普通片剂和胶囊剂由于难以下咽，少儿人群和老年患者在服用这类剂型药品时不太适用，在没有水的情况下也不能方便患者服用。

精神分裂症患者急性期时，常常出现患者拒绝服药，口腔中藏药及吐药情况，精神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。因此，片剂和胶囊剂这种剂型常常无法对患者发挥作用，对于精神分裂症患者应考虑使用易于使用的剂型。

口腔速溶膜剂是将一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分载入膜材后制成薄膜片，置于舌上后无需饮水即可快速溶解、释放药物；由于能在舌上快速溶解，不必担心会噎住或吸入，亦不用担心患者藏药或吐药，极大的提高了病人用药顺应性与方便性，尤其适用于儿童用药和老年患者用药，降低了临床看护成本。本发明采用溶剂浇铸将盐酸齐拉西酮制备成口腔速溶膜剂，可提高患者的用药顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂，此口腔速溶膜具有口感良好、无需饮水、在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的优点，以克服盐酸齐拉西酮现有剂型临床用药的不便性；而且本发明所涉及的口腔速溶膜制剂制备工艺简便易行，成本较低，所涉及的药用辅料均易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂，其包含盐酸齐拉西酮、高水溶性成膜材料、增塑剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂以及遮光剂，各成分之和为100％。

进一步地，按质量百分比计，各成分的质量百分比为40.0～50.0w/w％的活性药物盐酸齐拉西酮，15.0％～50.0w/w％的高水溶性成膜材料，5.0～30.0w/w％的增塑剂，0.05～0.5w/w％的表面活性剂。

进一步地，按质量百分比计，各成分的质量百分比为45.0～46.0w/w％的活性药物盐酸齐拉西酮，20.0％～45.0w/w％的高水溶性成膜材料，10.0～30.0w/w％的增塑剂，0.1～0.4w/w％的表面活性剂，2w/w％的矫味剂，1.34～1.64w/w％的稳定剂以及0.1w/w％的遮光剂，各成分之和为100％。

进一步地，单个剂量单位的所述盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂中活性药物盐酸齐拉西酮的用量为20～80mg，且所述盐酸齐拉西酮的平均粒径小于85μm。

进一步地，所述高水溶性成膜材料包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的至少一种，优选为羟丙基甲基纤维素。

进一步地，所述增塑剂包括山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的至少一种，优选为聚乙二醇。

进一步地，所述表面活性剂包括聚山梨酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、氨基酸型、甜菜碱型、季胺化物、硬脂酸、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆中的至少一种，优选为聚山梨酯。

进一步地，所述稳定剂包括依地酸及其衍生物或盐、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的至少一种，优选为依地酸二钠；或者，所述矫味剂为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑、樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精中的任意一种或多种的组合。

进一步地，所述遮光剂为二氧化钛。

为实现上述发明目的，本发明还提供了一种盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂的制备方法，用于制备前述技术方案中任一技术方案所述的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂，包含如下步骤：

S1.采用研磨、过筛或气流粉碎方法将盐酸齐拉西酮粉碎，平均粒径控制在85μm以下，备用；

S2.将处方量的高水溶性成膜材料分散至70-90℃的纯化水中，搅拌溶解，得到无色透明状溶液，然后冷却至室温备用；

S3.将处方量的盐酸齐拉西酮、增塑剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂以及遮光剂加入至上述高水溶性成膜材料溶液中，搅拌3-8min；然后用高速剪切机均质，转速设定为5000-20000rpm，均质3-10min；最后得淡黄色乳状溶液；

S4.将步骤S3得到的淡黄色乳状溶液超声消泡后加入到连续式涂布机中连续涂膜，干燥后裁剪，得到盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂。

盐酸齐拉西酮属于生物药剂学BDDCSⅡ类药品，即为低溶解性、高渗透性药物，这类药物由于溶解度较低，因此在胃肠道溶出缓慢，进而限制了药物的吸收，其溶出是吸收的限速过程，加快药物的溶出可有效提高该类药物的口服吸收。对于这类药物体外溶出度是考察制剂质量的重要指标，溶出度方法和限度应能反映其质量差异，是处方筛选及制备方法的关键指标。

本发明的有益效果是：

(1)本发明提供的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂崩解时限小于30秒，溶出较快，在水、0.1mol·L

(2)本发明提供的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂的制备方法操作便捷，重现性好，可控性强，成本较低，所涉及的药用辅料均易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。

附图说明

图1为市售的盐酸齐拉西酮胶囊

图2为本发明的实施例6制备的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂的溶出曲线测定结果。

图3为本发明的实施例6制备的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂(T)与市售盐酸齐拉西酮胶囊

具体实施方式

为了更好地理解，将详细描述本发明的多个优选实施例，下文将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。

口溶膜剂释放较快，为考察口溶膜剂剂型优越性，并体现出本发明制备的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜剂较普通制剂药物崩解时限短、溶出快，具有服用方便的特点，性能评价方法均采用非标准方法。

性能评价具体方法如下：

机械性能：取1片成品膜剂，使用夹具将膜剂两端各夹住0.5cm，使拉力器在垂直状态下匀速拉伸直至膜剂断裂，记录过程中拉力所达到的峰值即为最大载荷，测量膜剂断裂时两夹具距离，照下式计算膜剂的延伸率：

崩解时限：将滤纸用纯化水润湿后平铺于洁净的培养皿中，取1片成品膜剂放置于上述润湿的滤纸表面，观察并记录成品膜剂全部崩解融化所需要的时间。结果见表1。

溶出曲线：采用2015版中国药典0931第一法(篮法)分别进行了本发明制备的样品与市售盐酸齐拉西酮胶囊

本发明提供了一种盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂的制备方法，包含如下步骤：

S1.采用研磨、过筛或气流粉碎等方法将盐酸齐拉西酮粉碎，平均粒径控制在85μm以下，备用；

S2.将处方量的高水溶性成膜材料分散至70-90℃的纯化水中，搅拌溶解，得到无色透明状溶液，然后冷却至室温备用；

S3.将处方量的增塑剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂以及遮光剂加入至上述高水溶性成膜材料溶液中，搅拌3-8min；然后用高速剪切机均质，转速设定为5000-20000rpm，均质3-10min；最后得淡黄色乳状溶液；

S4.将步骤S3得到的淡黄色乳状溶液超声消泡后加入到连续式涂布机中连续涂膜，干燥后裁剪，得到盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂。

实施例1至实施例6的制备方法的制备步骤基本相同，主要区别在于处方不同，具体如下：

实施例1

实施例1的处方：

实施例2的处方：

实施例3的处方：

实施例4的处方：

实施例5的处方：

实施例6的处方：

实施例7性能测试实验

按照实施例1至实施例6的处方，采用本发明提供的制备方法制备盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂(下称“自制的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂”)，测定实施例1至实施例6制得的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂的外观、机械性能，并比较其与市售的盐酸齐拉西酮胶囊

表1实施例1-6制得的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂与市售的盐酸齐拉西酮胶囊

由表1结果可知，实施例1-6制备的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂的外观性状、拉伸强度和延展率良好，且各处方制备的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂均能在30s内完全崩解，而市售盐酸齐拉西酮胶囊

实施例8溶出实验

测试自制的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂与市售的盐酸齐拉西酮胶囊

比较图1与图2可知，自制的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂在上述四种溶出介质中的溶出速率和程度显著优于市售的盐酸齐拉西酮胶囊

实施例9药代动力学实验

将自制的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜制剂与市售的盐酸齐拉西酮胶囊

从图3可以看出，在空腹条件下，自制的盐酸齐拉西酮口腔速溶膜剂(T)的Cmax(最大血药浓度)和AUC

需要说明的是，本领域技术人员应该理解，本发明中的高水溶性成膜材料可以为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的一种或者多种组合，并不限于为羟丙基甲基纤维素。

所述增塑剂可以为山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的一种或者多种组合，并不限于为聚乙二醇。

所述表面活性剂可以为聚山梨酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦、氨基酸型、甜菜碱型、季胺化物、硬脂酸、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆中的至少一种或者多种组合，并不限于为聚山梨酯。

所述稳定剂可以为依地酸二钠及其衍生物或盐、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或者多种组合，并不限于为依地酸二钠；所述矫味剂可以为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑、樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精中的任意一种或多种的组合，并不限于为阿斯帕坦。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。