一种缓解中枢疲劳的中药组合物及其应用

摘要

本发明公开了一种缓解中枢疲劳的中药组合物及其应用，属于中药领域。本发明所述的中药组合物按照重量百分比包括如下原料：黑玛咖1～20％、黄精1～20％、黄芪1～20％、陈皮1～20％、党参1～20％、当归1～20％。本发明的中药组合物能够显著延长小鼠在疲劳转棒仪的运动时间，5‑羟色胺(5‑HT)、5‑羟吲哚乙酸(5‑HITT)、多巴胺(DA)等单胺类中枢神经递质，谷氨酸(GLU)、γ‑氨基丁酸(γ‑GABA)等氨基酸类递质指标阳性，所以本发明的中药组合物具有缓解中枢疲劳功能。

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓解中枢疲劳的中药组合物及其应用，属于中药领域。

背景技术

疲劳，通常被描述为一种压倒性的疲倦和疲倦感，发生在各种神经系统疾病的背景下。根据现代医学理论，疲劳根据发生部位可分为中枢疲劳和外周疲劳。前者通常由中枢部位神经递质的变化引起，并在中枢神经系统(CNS)中被感知。伴有多种精神障碍，例如丧失动机或食欲降低，嗜睡和心理警觉性下降。而外周疲劳通常表现为肌肉疲劳，主要是由运动引起的肌肉自发性激活的退化所产生。在人类生活中，肌肉疲劳可以定义为运动引起的生产力下降，这取决于收缩机制。从中枢神经系统到骨骼肌细胞再到细胞内的物质代谢过程，中间任何一个环节或者过程的综合变化都可造成疲劳。

近年来，亚健康、人口老龄化以及慢性病的流行，都需要完善的社会医疗保健体系来维持人们的健康。同时，越来越大的生活压力增加了病理性或亚健康状态下疲劳引发的风险。此外，不受控制的身体疲劳(也称为慢性疲劳综合症(CFS)和特发性慢性疲劳(ICF))会损害身体，降低活动能力和生活质量。特别是对于患有心力衰竭、癌症恶病质、神经退行性和分解代谢疾病的人将面临更大的风险。

肌肉疲劳，在医学上也称“外周疲劳”，通常可以通过适当的休息即可缓解，但是有一些人出现肌肉疲劳，是因为患有一些炎症，或者是疾病导致的，最为常见的就是亦无力疾病，如果是因为既无力疾病引起的，患者在适当休息的基础应当选择就医，否则会导致肌无力现象加重，疾病的治疗的时候需要服用激素类药物来治疗。而该类药物多半对中枢神经为靶向的疲劳症状效果不大，甚至该类激素类药物可能加剧脑部中枢递质的失衡，导致失眠多梦、焦虑不安、神经衰弱、抑郁等精神类疾病。

发明内容

[技术问题]

目前，对于消除疲劳，尤其是中枢疲劳，市面上还未有理想的特效药。从营养学的角度出发，通常采用摄入膳食补充剂例如：富含糖、蛋白、特殊氨基酸、维生素、脂肪酸、矿物质等营养物质等，通过调节能量代谢、清除代谢产物、抗氧化等方面抗疲劳；具有起效快、效果明显的特点。但是，由于往往人为地添加一些违禁成分，也存在一定的副作用，常为运动委员会所禁止使用。因此，从预防医学和运动营养学的角度，从天然植物尤其是“药食两用”的中草药中寻求抗疲劳的方法已逐渐成为“大健康”背景下国际研究的热点。

[技术方案]

为了解决上述至少一个问题，本发明提供了一种能够缓解中枢疲劳且属于“药食两用”的中要组合物。

本发明的第一个目的是提供一种缓解中枢疲劳的中药组合物，所述的中药组合物按照重量百分比包括如下原料：黑玛咖1～20％、黄精1～20％、黄芪1～20％、陈皮1～20％、党参1～20％、当归1～20％。

在本发明的一种实施方式中，所述的中药组合物按照重量百分比包括如下原料：黑玛咖10～20％、黄精10～20％、黄芪1～15％、陈皮1～15％、党参1～15％、当归1～15％；进一步优选为黑玛咖20％、黄精20％、黄芪15％、陈皮15％、党参15％、当归15％.

在本发明的一种实施方式中，所述的中药组合物还包括玉竹1～20％；进一步优选为10～20％。

在本发明的一种实施方式中，所述的中药组合物还包括砂仁1～20％；进一步优选为10～20％。

在本发明的一种实施方式中，所述的中药组合物还包括甘草1～20％；进一步优选为10～20％。

本发明的第二个目的是制备本发明所述的中药组合物的方法，包括如下步骤：

将中药各原料粉碎；之后按照重量百分比称取各原料，加入水，加热回流提取1.5～2.5h；过滤；取上清液；药渣加入水，加热回流提取，过滤，得到上清液；将两次上清液合并，浓缩得到中药组合物。

在本发明的一种实施方式中，所述的提取中原料和水的质量比为1：6～10。

在本发明的一种实施方式中，所述的提取的温度为95～100℃。

在本发明的一种实施方式中，所述的浓缩是通过减压浓缩得到固形物含量为的中药组合物0.10～0.30g/mL；进一步优选为0.10～0.20g/mL；更进一步优选为0.15～0.20g/mL。

本发明的第三个目的是提供一种缓解中枢疲劳的中药制剂，其组分包括本申请所述的中药组合物。

在本发明的一种实施方式中，所述的中药制剂包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸剂；进一步优选为胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、糖浆剂。

本发明的第四个目的是提供一种制备本发明所述的中药制剂的方法，包括如下步骤：在中药组合物种加入辅料制成。

在本发明的一种实施方式中，所述的辅料包括露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠、一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或者水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、淀粉、蔗糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表明活性剂、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。

本发明的第五个目的是本发明所述的中药组合物在制备缓解中枢疲劳的药物中的应用。

[有益效果]

(1)本发明的中药组合物经保健食品功能性检验，具有缓解运动诱导的中枢疲劳的功能。

(2)本发明旨在采用多种“药食两用”的草药，通过调节中枢神经系统，补充生命能量，发挥了显着的抗疲劳作用，这可以为管理疲劳提供更多的方法。在调节中枢疲劳方面，玛咖、黄精、黄芪等植物均表现出多种药理活性。除了富含糖、蛋白、特殊氨基酸、维生素、脂肪酸、矿物质等营养物质外，还涉及一些特殊成分在管理疲劳的关键过程中，例如：玛卡酰胺、玛咖烯、黄芪皂苷等，尤其是在中枢神经部位，通过神经调节改善大脑机能，提高学习记忆和认知能力，对缓解中枢疲劳具有显著的效果。本发明将多种植物经过特殊工艺制备得到具有显著抗中枢疲劳功效的组合物，并经动物实验评价得以确证。

(3)本发明的中药组合物能够显著延长小鼠在疲劳转棒仪的运动时间，达到142s以上，5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HITT)、多巴胺(DA)等单胺类神经递质，谷氨酸(GLU)、γ-氨基丁酸(γ-GABA)等氨基酸类递质指标阳性，且5-HT/DA低于1.59ng/L，Glu/GABA高于1.7ng/L。故认为中药组合物对小鼠具有缓解中枢疲劳功能。

附图说明

图1为中药组合物对于小鼠体重的影响。

图2为实施例1的中药组合物对小鼠疲劳转棒仪运动时间的影响；其中#P<0.05，vs空白组；*P<0.05，vs运动组。

图3为实施例1的中药组合物对小鼠下丘脑中5-HT、5-HITT、DA的影响；(a)5-HT；(b)5-HITT；(c)DA；(d)5-HT/DA；#P<0.05，vs空白组；*P<0.05，vs运动组。

图4为实施例1的中药组合物对小鼠纹状体中Glu、γ-GABA的影响；(a)Glu；(b)γ-GABA；(c)Glu/γ-GABA；#P<0.05，vs空白组；*P<0.05，vs运动组。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。

测试方法：

1、动物实验：

(1)试验动物：ICR种小鼠，雄性，体重(20±2)g，由上海灵畅实验动物有限公司提供，生产许可证号：SCXK(沪)2018-0003。饲养室温度20-25℃，相对湿度40％-70％。Co60辐照实验鼠生长繁殖饲料由江苏省协同医药生物工程有限责任公司提供，生产许可证号：苏饲证(2019)01008。试验已通过江南大学实验动物中心伦理委员会审核，伦理申请编号：JN.No20200710i0720915。

(2)剂量设计：人体推荐剂量为每日12g中药原料/60kg，折算为小鼠的剂量分别为2g生药/kg，相当于人体推荐剂量的10倍；根据文献，设置咖啡因为阳性对照，剂量为5mg/kg(Jiang B.,Zheng S,An L.,et al.Changes in striatal dopamine transporter andtyrosine hydroxylase expression associated with fatigue and their reversal byblueberry juice[J].Journal of Berry Research,2019:1-12.)；另设蒸馏水作为空白对照组。

(3)给药途径：灌胃，灌胃容量0.20mL/20g体重。

(4)运动诱导中枢疲劳模型的建立：最后一次灌胃30min后，将小鼠置于游泳箱中负重游泳。水深不少于30cm，水温25±0.5℃，小鼠尾部负荷5％体重的钢珠。固定小鼠游泳时间为30min，捞出水面，立即解剖取脑部组织，测定中枢疲劳相关的指标。

(5)统计方法：实验结果用SPSS 24.0软件进行方差分析。

(6)实验方法

取小鼠40只，适应性喂养5天后，按体重分层随机分为4组，每组10只。所有动物按剂量设计连续喂养30天，每7天称重，根据体重调整给样量。

2、疲劳转棒仪滞留时间的测试：

实验设备采用大小鼠转棒仪(DXP-3，中国医学科学院药物研究所)或转棒仪(LE8200，Panlab，Spain)，主要用于测量小鼠的运动协调能力。实验提前一天将小鼠放置在转棒仪上进行常规转棒训练，以实验小鼠能够在15r/min的转速坚持10s以上为完成常规转棒训练。将造模前已进行常规转棒训练的模型置于恒定转速15r/min的转棒仪上，记录小鼠在转棒仪上停留的时间，以转棒持续时间作为测定小鼠运动机能的指标体现。

3、5-HT、DA、Glu、GABA的含量测试：

用Elisa法测定小鼠脑组织中5-HT、DA、Glu、GABA的含量。试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司(SenBeiJia Biological Technology Co.,Ltd.)。

实施例1

一种制备缓解中枢疲劳的中药组合物的方法，包括如下步骤：

按照质量百分比称取黑玛咖20％、黄精20％、黄芪15％、陈皮15％、党参15％、当归15％，加8倍药材重量的纯净水，加热至95℃回流提取2h，膜过滤，取上清液。药渣继续加入6倍药材重量的纯净水，加热回流提取2h，膜过滤，取上清液，合并两次上清液，减压浓缩至固形物含量为0.20g/mL，即中药组合物。

对照例1

采用和实施例1的中药组合物用量相同的蒸馏水进行动物实验(空白对照组-不给药、给水、不运动)。

对照例2

采用5mg/kg的咖啡因进行动物实验(阳性对照组-给药、负重运动)。

对照例3

不对小鼠进行任何处理，直接使其运动进行动物实验(运动组-不给药、只给水、负重运动)。

图1为实施例1的中药组合物对于小鼠体重的影响，从图1可以看出：组合物小鼠体重在灌胃期间，与空白组相比并无显著性差异，实施例1的组合物的剂量在安全范围内。

图2为实施例1的中药组合物对小鼠疲劳转棒仪运动时间的影响评价。从图2可以看出：在高强度的游泳训练下，实施例1的组合物能够显著延长小鼠在疲劳转棒仪的运动时间，缓解由运动诱导的疲劳，增强小鼠的运动能力和反应敏感性。

图3为实施例1的中药组合物对小鼠下丘脑中5-HT、5-HITT、DA的影响评价；其中(a)5-HT；(b)5-HITT；(c)DA；(d)5-HT/DA。从图3可以看出：在高强度的游泳训练下，运动组小鼠的单胺类神经递质失衡，引发中枢疲劳；而实施例1的组合物能够显著下调5-HT、5-HITT，上调DA，整体通过下调5-HT/DA，缓解由运动诱导的中枢疲劳。

图4为实施例1的中药组合物对小鼠纹状体中Glu、γ-GABA的影响评价；(a)Glu；(b)γ-GABA；(c)Glu/γ-GABA。从图4可以看出：在高强度的游泳训练下，运动组小鼠的氨基酸类递质失衡，引发中枢疲劳；而实施例1的组合物能够显著抑制Glu/γ-GABA的下调，减轻运动所致的中枢性神经抑制，缓解由运动诱导的中枢疲劳。

实施例2

调整实施例1中黑玛咖、黄精、黄芪、陈皮、党参、当归的质量比如表1所示，其他和实施例1保持一致，得到中药组合物。

将得到的中药组合物进行动物实验，测试结果如表1所示：

从表1可以看出：黑玛咖、黄精、黄芪、陈皮、党参、当归的质量比为20：20：15：15：15：15时，小鼠疲劳转棒时间最长，对脑部单胺类神经递质测定发现：5-HT/DA下调，Glu/GABA上调，通过调节中枢递质平衡，抑制了中枢疲劳的发生。

表1实施例1和实施例2的测试结果

注：表中中药组合物的总质量是相同的。

对照例4

省略实施例1中的黑玛咖，其他和实施例1保持一致，得到中药组合物。

对照例5

调整实施例1中的中黑玛咖为冬虫夏草，其他和实施例1保持一致，得到中药组合物。

对照例6

仅保留实施例1中的黑玛咖，省略其他原料，其他和实施例1保持一致，得到中药组合物。

将对照例1～6制备得到的中药组合物进行性能测试，测试结果如表2：

结果表明：含有黑玛咖的实施例中小鼠疲劳转棒时间最长，同时，脑部5-HT/DA下调，Glu/GABA上调，通过调节中枢递质平衡，抑制了中枢疲劳的发生。

表2对照例1-6的测试结果

注：表2中对照例4-6的中药总质量是一样的。

实施例3

一种制备缓解中枢疲劳的中药组合物的方法，包括如下步骤：

按照质量百分比称取20％、黄精20％、黄芪15％、陈皮15％、党参15％、当归15％、玉竹10％，加8倍药材重量的纯净水，加热至95℃回流提取2h，膜过滤，取上清液。药渣继续加入6倍药材重量的纯净水，加热回流提取2h，膜过滤，取上清液，合并两次水提液，减压浓缩至固形物含量为0.20g/mL。

实施例4

调整实施例3中黑玛咖、黄精、黄芪、陈皮、党参、当归、玉竹的质量比如表3所示，其他和实施例3保持一致，得到中药组合物。

对照例7

调整实施例3中的中药组合组仅为玉竹，其他和实施例3保持一致，得到中药组合物。

将实施例3、4和对照例7得到的中药组合物进行动物实验，测试结果如表3所示：

表3实施例3、4和对照例7的测试结果

注：表中中药组合物的总质量是相同的。

实施例5

一种制备缓解中枢疲劳的中药组合物的方法，包括如下步骤：

按照质量百分比称取20％、黄精20％、黄芪15％、陈皮15％、党参15％、当归15％、玉竹10％、砂仁10％，加8倍药材重量的纯净水，加热回流提取2h，膜过滤，取上清液。药渣继续加入6倍药材重量的纯净水，加热回流提取2h，膜过滤，取上清液，合并两次水提液，减压浓缩至固形物含量为0.20g/mL。

实施例6

调整实施例5中黑玛咖、黄精、黄芪、陈皮、党参、当归、玉竹、砂仁的质量比如表4所示，其他和实施例5保持一致，得到中药组合物。

对照例8

调整实施例5中的中药组合组仅为砂仁，其他和实施例5保持一致，得到中药组合物。

将实施例5、6和对照例8得到的中药组合物进行动物实验，测试结果如表4所示：

表4实施例5、6和对照例8的测试结果

注：表中中药组合物的总质量是相同的。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。