转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型及其建立方法和应用

摘要

本发明属于转移性去势抵抗性前列腺癌患者预后评价领域，具体涉及转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型及其建立方法和应用。对于接受阿比特龙一线治疗的mCRPC患者，可通过本发明的列线图进行打分，根据总分列线图的对应位置得出该患者在第6个月、第12个月内未发生PSA进展的预测概率，以及其中位无PSA进展时间，从而更方便临床医生在日常工作中的使用。

说明书

技术领域

本发明属于转移性去势抵抗性前列腺癌患者预后评价领域，具体涉及转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型及其建立方法和应用。

背景技术

对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，阿比特龙是国内外指南推荐的标准一线治疗方式之一。对于不同的mCRPC患者，阿比特龙的治疗效果存在差异，有些患者在阿比特龙治疗中可以取得较长期的肿瘤控制，而有些患者却会在该治疗中出现疾病的快速进展。

目前尚无能有效预测mCRPC患者在阿比特龙治疗中的疗效的预后模型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型。

本发明的再一目的在于提供上述预测模型的建立方法。

本发明的再一目的在于提供上述预测模型在临床中的应用。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型，所述预测模型为采集自转移性去势抵抗性前列腺癌患者的前列腺导管内癌状态、血清碱性磷酸酶水平、血清血红蛋白水平、前列腺癌Gleason评分制成的列线图模型，以预测所述患者在阿比特龙治疗中未出现PSA进展的时间。

前列腺特异抗原(PSA，Prostatespecificantigen)是前列腺相关的一种抗原。PSA是一种分子量为32kD的单链糖蛋白，由前列腺上皮细胞分泌产生。正常情况下PSA泌入精液，在精囊包的分裂和精液的液化上发挥生理作用。正常时仅有极低水平的PSA存在于血液中，血清中PSA浓度的增加预示前列腺发生病理变化或受到创伤。在绝大多数前列腺癌患者中PSA水平升高。

无PSA进展时间的列线图中，第一行为分值标尺，分值范围为0～100；

第二行为前列腺导管内癌状态，若为阴性/IDC-PⅠ型，对应分值标尺0分，若为IDC-PⅡ型，对应分值标尺88分；

第三行为血清碱性磷酸酶水平，若≤160IU/L，对应分值标尺0分，若>160IU/L，对应分值标尺53分；

第四行为血清血红蛋白水平，若≥120g/L，对应分值标尺0分，若<120g/L，对应分值标尺46分；

第五行为前列腺癌Gleason评分，若6-7分，对应分值标尺0分，若8-10分，对应分值标尺100分；

第六行为总分，范围为0～350；

第七行为6月内未出现PSA进展的概率，范围为0.2～0.9；

第八行为12月内未出现PSA进展的概率，范围为0.1～0.8；

第九行为中位无PSA进展时间，范围为6～24。

对于任意接受阿比特龙一线治疗的mCRPC患者，可以通过列线图第2至第5列中各影响变量的实际情况进行打分，各变量具体的分值刻度即为与第1列对应位置的分值。4个变量的分值求和后可确定该患者的总分，并在第6列找到对应的分值位置，继而可以根据总分在第7-9列的对应位置得出该患者在第6个月、第12个月内未发生PSA进展的预测概率，以及其中位无PSA进展时间。

PSA进展是阿比特龙治疗中反应治疗疗效较为的重要的一个指标，本发明能有效预测mCRPC患者在阿比特龙治疗中未出现PSA进展的时间，有助于mCRPC患者的预后评估、治疗方案选择。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，所述方法包括以下步骤：

(1)收集转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床、病理参数；

(2)通过单因素COX风险比例模型分析患者的临床、病理参数对无PSA进展时间的预测能力，筛选出显著影响无PSA进展时间的风险因素；

(3)将步骤(2)筛选出的风险因素纳入多因素分析，并通过多因素COX风险比例模型分析风险因素对无PSA进展时间的预测能力，筛选出显著影响无PSA进展时间的影响变量；

(4)根据步骤(3)筛选出的影响变量，绘制列线图，得到预测模型。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，步骤(1)中，收集自患者的临床、病理参数包括年龄、前列腺穿刺标本的前列腺癌Gleason评分、前列腺导管内癌的状态、ECOG评分、内脏转移有无、未进展到mCRPC阶段的时间、基线血清PSA水平、基线血清碱性磷酸酶水平、基线血清乳酸脱氢酶水平、基线血红蛋白水平。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，步骤(2)中，选择分析结果p小于0.05的临床、病理参数作为风险因素纳入多因素分析。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，步骤(3)中，将分析结果p小于0.05的风险因素作为将显著影响结果事件的影响变量。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，步骤(3)中，筛选出的影响变量包括前列腺导管内癌状态、血清碱性磷酸酶水平、血清血红蛋白水平、前列腺癌Gleason评分。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，步骤(4)中，使用R软件的survival包绘制列线图。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，所述方法还包括使用采集自患者的影响变量对所建立的预测模型进行验证的步骤。

根据本发明具体实施方式的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型的建立方法，通过C-index指数以及一致性曲线对所建立的预测模型进行验证。

优选的，无PSA进展时间的预后模型的检验通过验证组的37名患者数据进行，具体方式为：

1)通过C-index指数对模型的区分度或预测的准确性进行评估：

2)通过一致性曲线(Calibrationcurve)对模型所预测的患者预后与验证组中患者实际的预后的一致性进行验证。

本发明的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型在预测患者在阿比特龙治疗中未出现PSA进展的时间的应用。

本发明的有益效果：

本发明提供了一种转移性去势抵抗性前列腺癌患者在阿比特龙治疗中的预后预测模型及其建立方法。本发明的预后预测模型采用多因素COX风险比例模型进行建立，并以列线图的形式对模型进行可视化，预后模型的C-index为0.767，具有良好的预测准确性及区分度。

对于接受阿比特龙一线治疗的mCRPC患者，可通过列线图中影响变量的实际情况进行打分，根据总分列线图的对应位置得出该患者在第6个月、第12个月内未发生PSA进展的预测概率，以及其中位无PSA进展时间，从而更方便临床医生在日常工作中的使用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为mCRPC患者在阿比特龙治疗中无PSA进展时间的预测模型列线图；

图2为模型预测mCRPC患者6月内未出现PSA进展的一致性曲线验证图；

图3为模型预测mCRPC患者12月内未出现PSA进展的一致性曲线验证图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

mCRPC的定义参考2020版的EAU前列腺肿瘤指南，即：血清睾酮在去势水平(<50ng/dL或1.7nmol/L)时，出现下列中的任一项即可：a.间隔至少1周，连续3次的PSA上升，均较最低值升高50％以上，且最终PSA>2ng/mL；b.影像学证实的肿瘤进展。

PSA进展定义为在阿比特龙治疗后血清PSA出现≥25％的上升，且最终≥2ng/mL。

实施例1建立预测转移性去势抵抗性前列腺癌患者在一线阿比特龙治疗中的预后的列线图模型

本发明的预测转移性去势抵抗性前列腺癌患者在一线阿比特龙治疗中的无PSA进展时间的列线图，其建立方法包括以下步骤：

(1)收集2014-2019年间于四川大学华西医院就诊，并被确诊为转移性前列腺癌并进展到转移性去势抵抗性前列腺癌阶段(mCRPC)的患者122名。所有患者在确诊mCRPC后均接受一线阿比特龙治疗(1000mg/天，联合强的松10mg/天)。经过中位时间为27.9个月的随访后，最终有100名(82.0％)患者发生了PSA进展；

(2)收集患者的临床、病理资料收集如下：年龄、前列腺穿刺标本的前列腺癌Gleason评分、前列腺导管内癌(IDC-P)的状态、ECOG评分、内脏转移有无、未进展到mCRPC阶段的时间、基线血清PSA水平、基线血清碱性磷酸酶(ALP)水平、基线血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、基线血红蛋白(HGB)水平；

(3)122名患者被随机分到建模组(85名，70％)与验证组(37名，30％)；其中，建模组的患者用于建立预后模型，验证组的患者用于对预后模型进行验证和评价；

(4)使用SPSS软件(V21.0)，首先通过单因素COX风险比例模型分析所有的临床、病理变量对无PSA进展时间的预测能力，分析结果p值小于0.05的参数被认为显著与无PSA进展时间相关，并被进一步纳入多因素分析；

(5)通过多因素COX风险比例模型分析风险因素对无PSA进展时间的预测能力，选择p值小于0.05的变量被纳入最后的模型，选出的影响变量包括前列腺导管内癌状态、血清碱性磷酸酶水平、血清血红蛋白水平、前列腺癌Gleason评分，结果见表1；

(6)基于表1中各变量的beta值，使用R软件(V3.2.4)的survival包绘制用于预测无PSA进展时间的列线图，见图1。

表1各影响变量的beta值及评分情况

如图1所示，对于任意接受阿比特龙一线治疗的mCRPC患者，可以通过列线图第2至第5列中各临床病理变量的实际情况进行打分，各变量具体的分值刻度即为与第1列对应位置的分值。4个变量的分值求和后可确定该患者的总分，并在第6列找到对应的分值位置，继而可以根据总分在第7-9列的对应位置得出该患者在第6个月、第12个月内未发生PSA进展的预测概率，以及其中位无PSA进展时间。

实施例2验证所建立的预后模型

mCRPC患者在阿比特龙治疗中的无PSA进展时间的预后预测模型建立后，使用验证组的37名患者对模型进行验证。模型的验证通过C-index指数以及一致性曲线分析完成。具体的步骤如下：

(1)C-index指数可反应模型在对无PSA进展时间进行预测时的预测准确性或对预后的区分能力。C-index通过R软件计算得到。

本发明的预测无PSA进展时间的预后模型的C-index为0.767，显示出模型良好的预测准确性及区分度。

(2)一致性曲线用于反应经模型预测得到的验证组患者在第6个月、第12个月发生PSA进展的预测概率以及实际出现PSA进展的比例之间的一致性。

一致性曲线横坐标所示为预测的第6个月、第12个月发生PSA进展的预测概率，纵坐标为实际的第6个月、第12个月发生PSA进展的概率。

如图2及图3所示，一致性曲线接近45°，说明模型预测的准确性良好，模型预测的概率和实际概率具有较高的一致性。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。