肝病瘙痒症状的治疗

摘要

本公开涉及用于使用止痒组合物治疗患有与肝病相关的瘙痒的患者的方法；用于治疗患有与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒的患者的方法；以及用于此类方法中的止痒组合物。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年7月11日提交的美国临时申请号62/696,610的优先权，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

在一些实施方案中，本公开涉及用于使用止痒组合物(诸如纳布啡(nalbuphine)组合物)治疗患有与肝病相关的瘙痒的患者的方法；用于治疗患有与肝病相关的瘙痒并伴有继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积的患者的方法，以及用于此类方法的止痒组合物。

背景技术

瘙痒或痒感是一种刺激想抓挠的感觉。瘙痒可推及身体皮肤表面上的多个不连续解剖区域或局限于一个特定解剖区域。瘙痒的原因尚未完全了解。所提出的导致瘙痒的发病机理的因素可能包括贫血或红细胞生成素缺乏症的其他表现、从皮肤肥大细胞释放组胺、皮肤干燥、继发性甲状旁腺功能亢进、皮肤中的磷酸钙沉积增加的高磷酸盐血症以及具有阿片μ受体过度表达的内源阿片样物质能(opioidergic)系统的改变。

瘙痒是慢性肝病的常见症状。与其他瘙痒病状(上文)一样，与肝病相关的瘙痒(或肝痒)的病因尚未完全了解。然而，肝痒常常是使用普通止痒剂的治疗难治的，并且需要对所述病状进行有效治疗。

发明内容

本公开除了其他方面以外提供了治疗瘙痒的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的止痒剂。在一些实施方案中，所述止痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。

在一些实施方案中，需要治疗瘙痒的患者是患有与肝病相关的瘙痒的患者。在一些实施方案中，所述患者患有与肝病相关的慢性瘙痒。在一些实施方案中，需要治疗瘙痒的患者是患有与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒的患者。

在一些实施方案中，需要治疗瘙痒的患者是患有其他疗法难治的与肝病相关的瘙痒的患者。在一些实施方案中，患者的与肝病相关的瘙痒是使用其他止痒剂的治疗难治的。在一些实施方案中，患者的与肝病相关的瘙痒(“肝痒”)是使用胆汁螯合剂的治疗难治的。在一些实施方案中，患者的与肝病相关的瘙痒是使用利福平(rifampicin)的治疗难治的。在一些实施方案中，患者的与肝病相关的瘙痒是使用μ-阿片拮抗剂的治疗难治的。在一些实施方案中，患者的与肝病相关的瘙痒是使用κ-阿片激动剂的治疗难治的。

在一些实施方案中，需要治疗瘙痒的患者是患有与选自以下的肝病相关的瘙痒的患者：胆汁淤积性肝病(例如原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎)、传染性肝炎；肝硬化性肝病、药物性肝病、特发性门脉高压、影响肝功能的先天性畸形或遗传病、结节病、原发性或转移性肝脏肿瘤受累以及自身免疫性肝炎-胆管炎(重叠综合征)。

根据本公开的一些实施方案，治疗与肝病相关的瘙痒的方法包括向有需要的患者持续至少一周施用每日剂量至少约15mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，治疗与肝病相关的瘙痒的方法包括向有需要的患者持续至少一周施用至少约30mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，治疗与肝病相关的瘙痒的方法包括向有需要的患者持续至少一周施用至少约60mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，治疗与肝病相关的瘙痒的方法包括向有需要的患者持续至少一周施用每日剂量至少约120mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，治疗与肝病相关的瘙痒的方法包括向有需要的患者持续至少一周施用每日剂量至少约180mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，治疗与肝病相关的瘙痒的方法包括向有需要的患者持续至少一周施用每日剂量至少约360mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，每天两次施用约15mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约30mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约60mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约90mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天一次施用约180mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约180mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天一次施用约360mg的止痒剂。

在一些实施方案中，施用止痒剂约8周。在一些实施方案中，施用止痒剂约10周。在一些实施方案中，施用止痒剂约12周。在一些实施方案中，施用止痒剂约18周。在一些实施方案中，施用止痒剂约50周。

在一些实施方案中，与治疗前相比，在治疗后患者经历痒感显著减轻。

在一些实施方案中，治疗瘙痒的方法还包括将止痒剂的剂量滴定至少约一周，直到患者体内达到稳态的步骤。在一个实施方案中，所述滴定进行约2周，直到患者体内达到稳态。在另一个实施方案中，所述滴定进行约7天至约30天，直到患者体内达到稳态。在另一个实施方案中，所述滴定进行约12天至约20天，直到患者体内达到稳态。

在一些实施方案中，在滴定期间施用递增剂量的止痒剂，直到患者体内达到稳态。在一些实施方案中，在滴定期间施用递增剂量的止痒剂，直到患者体内达到15mg、30mg、60mg、90mg、120mg、180mg、240mg或360mg的有效量。

在一个实施方案中，在每天一次或两次约15mg的剂量的情况下开始滴定。在另一个实施方案中，在每天一次或两次约30mg的剂量的情况下开始滴定。在一些实施方案中，所述滴定包括以约15mg至约30mg范围的增量施用止痒剂。在一些实施方案中，所述滴定包括以约15mg至约60mg范围的增量施用止痒剂。在一些实施方案中，在AM剂量和PM剂量的情况下进行每天两次滴定，其中PM剂量高于或等于AM剂量。

按照本公开的一些实施方案，使用止痒剂治疗后的不良事件发生率与在相同时间段内施用安慰剂后的不良事件发生率基本上相同。在一些实施方案中，使用止痒剂治疗后的肝相关不良事件发生率与在相同时间段内施用安慰剂后的不良事件发生率基本上相同。

根据本公开的一些实施方案，临床研究表明，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用止痒剂治疗的患者经历痒感的统计学显著减轻。在一些实施方案中，痒感的统计学显著减轻由小于或等于约0.05的p值指示。在一些实施方案中，在治疗前患有中度或重度基线痒感的患者在治疗后经历轻度痒感。

根据本公开的一些实施方案，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于最强痒感强度数值评定量表(Numerical Rating Scale，NRS)值下降至少约30％、40％或50％。在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于平均痒感强度数值评定量表(NRS)值下降至少约30％、40％或50％。在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于最强痒感强度NRS下降至少3个点或下降至少4个点。在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于平均痒感强度NRS下降至少3个点或下降至少4个点。

根据本公开的一些实施方案，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于痒感强度言语评定量表(VRS)值下降至少约一个范畴(或一个单位)。

根据本公开的一些实施方案，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于ItchyQoL

根据本公开的一些实施方案，在治疗后，患者经历痒感减轻，其特征在于患者效益指数-瘙痒版本(PBI-P)量表改善至少约10％、20％或30％。

按照本公开的一些实施方案，治疗瘙痒的方法不产生实质性促排水作用。

在一些实施方案中，治疗瘙痒的方法还包括施用至少一种额外止痒药。在一些实施方案中，至少一种额外止痒药选自由以下组成的组：抗组胺药(例如氯雷他定(loratadine))、皮质类固醇(例如强的松(prednisone))、辣椒素、钙调磷酸酶抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus))、抗生素(例如四环素)、抗惊厥药(例如加巴喷丁(gabapentin))、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤)、抗抑郁药(例如阿米替林(amitriptyline))、安定药(例如氯氮平(clozapine))、苯二氮卓类药物(例如地西泮(diazepam))、血清素拮抗剂或免疫调节剂(例如沙利度胺(thalidomide))。在一些实施方案中，治疗瘙痒的方法还包括施用消胆胺(cholestyramine)。在一些实施方案中，治疗瘙痒的方法还包括施用利福平。

在一些实施方案中，所述止痒剂呈延长释放口服剂型的形式。

在一些实施方案中，所述止痒剂以包含盐酸纳布啡、甘露醇、羟丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙和硬脂酸镁的制剂施用。

通过以下非限制性的具体实施方式(包括实施例)进一步说明了本发明的方法及其优点。

定义

术语“约”当紧接在数值前时意指范围(例如所述值±10％)。除非本公开的上下文另外指出或与这种解释不一致，否则例如“约50”可意指45至55，“约25,000”可意指22,500至27,500等。例如，在诸如“约49、约50、约55、…”之类的数值列表中，“约50”意指范围扩大到小于先前值与后续值之间的间隔的一半，例如大于49.5至小于52.5。此外，短语“小于约”一个值或“大于约”一个值应根据本文所提供的术语“约”的定义来理解。类似地，术语“约”在一系列数值或一系列值(例如“约10、20、30”或“约10-30”)之前时分别是指所述系列中的所有值或范围的端点。

在整个本公开中，参考了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本公开，以便更充分地描述截至本公开日期的本领域技术人员已知的技术状态。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下，以本公开为准。

为了方便起见，在此收集了说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

如本文所用，术语“施用(administer/administering/administration)”是指向患者直接施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯或包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物。

如本文所用，术语“不良事件”(AE)被定义为在第一次筛选日期时或之后报告的临床研究患者中的任何不幸的医疗事件。AE不一定与治疗具有因果关系。因此，AE可为无论是否与药用(研究)产品有关的任何不利和意想不到的体征(包括异常的实验室发现)、症状，或与使用药用(研究)产品暂时相关的疾病。典型的不良事件包括恶心、呕吐、嗜睡和头晕。按照本公开，治疗后的不良事件发生率与在相同时间段内施用安慰剂后的不良事件发生率基本上相同。

如本文所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，意指涉及将药剂从身体的一个器官或者部分携带或运输到身体另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

术语“慢性瘙痒”在本公开中用于意指持续至少6周的瘙痒。

除非另外指出，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或疾患，并且与所述术语可互换使用。

术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用，并且是指化合物或其盐、溶剂化物或酯当向患者施用时能够执行预期结果的量。例如，止痒剂的有效量是减轻患者中至少一种瘙痒症状所需要的量，例如减轻患者痒感所需要的量。包括“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据许多条件而变化，所述条件包括但不限于病症的严重性、患者的尺寸和健康以及施用途径。熟练的医学从业者可使用医学领域中已知的方法容易地确定适当的量。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，术语“盐”包括通常用于形成游离酸的碱金属盐并形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，只要它是药学上可接受的即可。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物(诸如水合物)以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。此类无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自含有脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族和杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基胺基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

如本文所用，关于患者的术语“治疗”是指改善患者病症的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分减轻病症。

如本文所用，术语“治疗作用”是指通过所述方法和/或组合物提供的期望或有益的作用。例如，当用于治疗瘙痒的方法减轻患者的至少一种瘙痒症状(例如痒感)时，所述方法提供治疗作用。

具体实施方式

根据本公开，瘙痒包括任何发痒或瘙痒病状，例如引起想抓挠的感觉。

瘙痒是慢性肝病的常见且令人衰弱的症状。慢性肝病可被表征为胆汁淤积性或非胆汁淤积性的。胆汁淤积性肝病(或胆汁淤积)是胆汁形成或胆汁流动受损。非胆汁淤积性肝病是不会导致胆汁淤积的肝病(即严重性不足以破坏正常肝细胞将胆汁分泌到胆管韧性系统并因此与血液中的胆红素循环水平升高无关的肝细胞损伤)。根据一项研究，约40％的所有慢性肝病患者(胆汁淤积性和非胆汁淤积性)报告有瘙痒，并且约60％报告有瘙痒的患者对使用口服和/或局部止痒剂的治疗没有反应(S.Oeda等人,Prevalence of pruritusin patients with chronic liver disease:A multicenter study,HepatologyResearch,2018,48:E252-E262)。

尽管与肝病相关的瘙痒的发生很常见，但对其病因学了解很少。一些资料(包括Lindor等人,Primary Biliary Cirrhosis,Hepatology,2009年7月,291-308)表明，与胆汁淤积性肝病相关的痒感可能与由内源性阿片类药物的肝清除率降低引起的阿片样物质能张力升高有关。然而，其他资料(诸如Kremer等人,Pathogenesis and Treatment ofPruritus in Cholestasis Drugs,2008；68(15),2163-2182)承认，胆汁淤积性肝病患者中内源阿片类水平与痒感强度之间没有相关性。

欧洲肝痒研究协会(European Association for the Study of Liver Itch，EASL)指南建议将消胆胺作为一线治疗、将利福平(孕烷X受体激动剂)作为二线治疗以及将口服阿片拮抗剂作为三线治疗以缓解与胆汁淤积性肝病和原发性胆汁性胆管炎(也称为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，为一种类型的胆汁淤积性肝病)相关的瘙痒。(EASL ClinicalPractice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J.Hepatology,2009,51,237-267；EASL Clinical Practice Guidelines:The diagnosis andmanagement of patients with primary biliary cholangitis,J.Hepatology,2017,67,145-172)。使用口服阿片拮抗剂提供了“令人失望的”治疗结果，并与阿片戒断样症状以及痛阈降低和混乱相关(2009EASL指南258)。κ-阿片受体激动剂纳氟拉芬(nalfurafine)在日本被批准用于治疗与胆汁淤积性肝病相关的瘙痒。然而，尚无FDA批准的用于治疗与肝病相关的瘙痒的疗法。

在一方面，本公开提供了一种治疗瘙痒的方法，其包括向需要此类治疗的患者持续至少约一周施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。按照本公开的一些实施方案，施用至少约15mg、30mg、60mg、90mg、120mg或180mg的止痒剂。

在另一个实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡HCl用于或指示用于治疗患有与肝病相关的慢性瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，纳布啡HCl用于或指示用于治疗患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感，其中所述患者未患有胆管阻塞。

在另一个实施方案中，本公开的方法用于治疗与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡HCl用于或指示用于治疗患有与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的慢性瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，纳布啡HCl用于或指示用于治疗患有与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒的患者的痒感，其中所述阻塞由选自由以下组成的组的病状引起：胰腺癌、胰腺炎、先天性或获得性胆道狭窄、淋巴结阻塞(诸如来自淋巴瘤)或胆管结石。

在另一个实施方案中，本公开的方法用于治疗与胆汁淤积性肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，所述胆汁淤积性肝病是原发性硬化性胆管炎。在一些实施方案中，所述胆汁淤积性肝病是原发性胆汁性胆管炎。

在另一个实施方案中，本公开的方法用于治疗与非胆汁淤积性肝病相关的瘙痒。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与选自以下的肝病相关的瘙痒：传染性肝炎；肝硬化性肝病、药物性肝病、特发性门脉高压、影响肝功能的先天性畸形或遗传病、结节病、原发性或转移性肝脏肿瘤受累以及自身免疫性肝炎-胆管炎(重叠综合征)。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与传染性肝炎相关的瘙痒。在一些实施方案中，所述传染性肝炎选自丙型肝炎(HCV)和乙型肝炎(HBV)。在一些实施方案中，HCV选自慢性HCV和持续性病毒学反应后的HCV。在一些实施方案中，所述乙型肝炎选自携带者中的非活动性HBV和活动性HBV传染。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝硬化性肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，所述肝硬化性肝病选自酒精性肝病、自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪性肝病。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与选自以下的肝病相关的瘙痒：药物性肝病、特发性门脉高压、影响肝功能的先天性畸形或遗传病、结节病、原发性或转移性肝脏肿瘤受累以及自身免疫性肝炎-胆管炎(重叠综合征)。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病相关的瘙痒，其中患者的内源性阿片类药物的血清水平与正常血清水平相比有所升高。在一些实施方案中，所述内源阿片类药物是一种或多种内源μ阿片受体激动剂。在一些实施方案中，所述内源μ-阿片受体激动剂选自脑啡肽和β-内啡肽。

根据本公开，每天一次或两次施用止痒剂，以有效缓解与肝病(或继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积)相关的瘙痒症状，所述瘙痒不能通过其他疗法有效地缓解(即瘙痒是其他治疗难治的)。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病(或继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积)相关的瘙痒，其中所述瘙痒是使用其他止痒剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用选自抗抑郁药、血清素拮抗剂、血清素再摄取抑制剂或抗组胺药的止痒剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用舍曲林(sertraline)的治疗难治的。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病(或继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积)相关的瘙痒，其中所述瘙痒是使用胆汁螯合剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用选自由消胆胺、考来替泊(colestipol)和考来维仑(colesevelam)组成的组的胆汁螯合剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用消胆胺的治疗难治的。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病(或继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积)相关的瘙痒，其中所述瘙痒是使用一种或多种孕烷X受体激动剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用利福平的治疗难治的。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病(或继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积)相关的瘙痒，其中所述瘙痒是使用μ-阿片拮抗剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用选自由纳曲酮(naltrexone)和纳洛酮(naloxone)组成的组的μ-阿片拮抗剂的治疗难治的。

在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗与肝病(或继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积)相关的瘙痒，其中所述瘙痒是使用κ-阿片激动剂的治疗难治的。在一些实施方案中，所述瘙痒是使用纳氟拉芬的治疗难治的。

按照本公开的一些实施方案，所述方法提供治疗作用而不产生实质性不良事件。在一些实施方案中，使用止痒剂治疗后的不良事件发生率与在相同时间段内施用安慰剂后的不良事件发生率基本上相同。在一些实施方案中，使用止痒剂治疗后的肝相关不良事件(诸如肝功能酶(即血清碱性磷酸酶(“AP”)、γ-谷氨酰转肽酶(“GGT”)、血清转氨酶(丙氨酸转氨酶(“ALT”)和/或天冬氨酸转氨酶(“AST”)的血清水平升高)的发生率与在相同时间段内施用安慰剂后的不良事件发生率基本上相同。

按照本公开的一些实施方案，治疗瘙痒的方法不产生实质性促排水作用。

在本公开的一些实施方案中，治疗瘙痒的患者是儿科患者。在本公开的一些实施方案中，治疗瘙痒的患者是老年患者。

本发明方法中使用的纳布啡可通过将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与药学上可接受的载体组合来形成药物组合物的一部分。此外，所述组合物可包含选自由佐剂、赋形剂、稀释剂、释放改性剂和稳定剂组成的组的添加剂。所述组合物可以是立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。

纳布啡HCl(17-(环丁基甲基)-4,5α-环氧吗啡-3,6α,14-三醇盐酸盐)是合成阿片类药物。在结构上，纳布啡是14羟吗啡的衍生物。

纳布啡HCl目前仅以可注射形式作为通用药物提供。自1978年以来，可注射形式的纳布啡已可作为批准的药物制剂使用。

本公开还包括止痒剂的药学上可接受的酯。术语“酯”表示含有酯官能团的剂的衍生物(如本文所述)，当向患者施用酯形式时，所述衍生物能够释放所述剂。活性成分的释放发生在体内。药学上可接受的酯可通过本领域技术人员已知的技术来制备。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能团。然而，这些修饰的官能团通过化合物在体内代谢来再生原始的官能团。酯包括羟基、羧基或类似基团被修饰的化合物。

用于羟基的合适的药学上可接受的酯包括无机酯，诸如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，它们由于在体内水解所述酯而提供母体羟基。羟基的体内可水解酯形成基团包括烷酰基(例如C

在一些实施方案中，用于本公开的制剂和方法中的纳布啡是纳布啡的药学上可接受的共晶体。

本公开的方法可使用各种制剂，以单位剂型诸如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒、无菌肠胃外溶液或混悬液、以及口服溶液或混悬液、以及含有适量止痒剂(例如纳布啡或其药学上可接受的盐或酯)的油水乳剂向患者(例如人和动物)施用。

口服药物剂型可以是固体或液体。固体剂型可以是片剂、胶囊、颗粒和散装散剂。口服片剂的类型包括压缩的可咀嚼锭剂和片剂，它们可以是肠溶包衣、糖包衣或膜包衣的。胶囊可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒和散剂可以非泡腾或泡腾的形式与本领域技术人员已知的其他成分组合提供。在其他实施方案中，口服剂型可以是渗透泵控制释放口服递送系统(OROS)。在其他实施方案中，口服剂型可包括基质嵌入剂型或相关装置。在一些实施方案中，本发明的口服剂型可包括口腔崩解片剂。

片剂中使用的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。

液体口服剂型包括水性溶液、乳剂、混悬液、溶液和/或由非泡腾颗粒重构的混悬液和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。

水性溶液包括例如酏剂和糖浆。酏剂是清澈的、甜味的、水醇的制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可以是糖例如蔗糖的浓缩水性溶液，并且可含有防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球形式分散在另一种液体中。乳剂可以是水包油或油包水。乳剂中使用的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬液可使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。将被重构为液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。将被重构为液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质可包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂可用于所有以上剂型中。

本公开的制剂的肠胃外施用包括立即、持续(例如长效)、延长和/或改进释放的制剂(例如，如本文所述)的静脉内、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备注射的无菌溶液、准备在使用前与溶剂组合的无菌干可溶性产品(包括皮下注射片剂)、准备注射的无菌混悬液、准备在使用前与媒介物组合的无菌干不溶性产品和无菌乳剂。所述溶液可以是水性或非水性的。肠胃外制剂中使用的药学上可接受的载体包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、螯合剂(sequestering agent/chelating agent)以及其他药学上可接受的物质。

可调整药物活性化合物的浓度，使得注射剂提供有效量以产生所需药理作用。如本领域所知，确切的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病状。单位剂量的肠胃外制剂被包装在安瓿或具有针的注射器中。如本领域已知和实践的，用于肠胃外施用的所有制剂必须是无菌的。说明性地，包含止痒剂的无菌水性溶液的静脉内或动脉内输注是有效的施用方式。

用于直肠施用的药物剂型可以是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。如本文所用，直肠栓剂意指用于插入直肠内的固体，其在体温下熔化或软化，从而释放出本公开的组合物中包含的药理和/或治疗活性成分。直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质是提高熔点的碱或媒介物和剂。碱的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡、聚氧乙二醇和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。可使用各种碱的组合。提高栓剂熔点的剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或通过模制来制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3g。用于直肠施用的片剂和胶囊可使用与用于口服施用的制剂相同的药学上可接受的物质并通过相同的方法来制造。

所述组合物可以微粉化或其他合适的形式悬浮或可被衍生以产生更易溶的活性产物。所得组合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和止痒剂在所选载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以治疗或缓解瘙痒，并且可凭经验确定。所述浓度通常大于用于全身施用所述化合物的浓度。

所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且可配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗液、喷雾剂、栓剂、绷带或任何其他适合局部施用的制剂。施用方式可包括局部应用于皮肤、头皮、眼睛和/或鼻粘膜、颊粘膜或舌下粘膜。

适用于施用所述组合物的药物和化妆品载体或媒介物包括本领域技术人员已知适用于特定施用方式的任何此类载体。止痒剂可以足以发挥治疗有用作用而对所治疗个体没有严重毒性作用的量包含在载体中。

为了配制这些组合物，将一定重量分数的止痒剂以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在所选媒介物中，以缓解或减轻瘙痒病状。通常，帮助皮肤补水的润肤剂或润滑媒介物比使皮肤干燥的挥发性媒介物诸如乙醇更优选。用于制备用于人类皮肤的组合物的合适的基质或媒介物的实例是凡士林、凡士林加挥发性硅酮、羊毛脂、冷霜(USP)和亲水性软膏(USP)。

当施用于皮肤时，本发明方法中使用的组合物可缓解瘙痒。缓解可为暂时的或永久的，并且甚至在单剂量组合物后也可为明显的。当以局部制剂以外的形式施用所述组合物时，应以足以提供瘙痒缓解的量施用，所述量在由FDA建立的安全指南内。与由本公开提供的教导结合，确定向患者施用的适当量是在本领域普通技术人员的技术范围内。

预期用于局部施用的本公开的组合物的溶液包含有效递送止痒量的组合物的量，其浓度通常在约0.01％w/w与约5％w/w之间。所述溶液的其余部分是水、合适的有机溶剂或其他合适的溶剂或缓冲液。配制为溶液或悬浮液的这些组合物可施用于皮肤，或者可配制为气雾剂或泡沫并以喷涂形式施用于皮肤。气雾剂组合物通常包含25％至80％w/w，优选地30％至50％w/w的合适的推进剂。凝胶组合物可通过将合适的增稠剂简单地混合到溶液或混悬液中来配制。

预期用于局部应用的固体形式的组合物可被配制成预期用于应用到嘴唇或身体其他部位的棒型组合物。此类组合物包含有效量的止痒剂，例如纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。存在的止痒剂的量通常为约0.01％w/w至约5％w/w。固体还包含约40％至98％w/w，优选地约50％至90％w/w的润肤剂。此组合物还可包含1％至20％w/w，优选地5％至15％w/w的合适的增稠剂，以及在期望或需要时，还可包含乳化剂和水或缓冲液。

可在本发明方法中使用的纳布啡制剂包括如美国专利公布号2019/0117576、2019/0099416、2015/0359789 2009/0030026和2007/0048376；以及PCT公布号2015/192071和2007/025005中所述的口服持续释放纳布啡制剂；所述专利各自以引用的方式整体并入本文。

“持续释放”或“延长释放”意指纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以受控的速率从制剂中释放，以便在延长的时间段内保持纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的治疗上有益的血液水平(但低于毒性水平)。可替代地，“持续释放”或“延长释放”意指在延长的时间段内保持所需药理作用。

据报告，纳布啡可注射制剂(即IV或IM或SC)的半衰期相对较短，仅约2-3小时。在一些实施方案中，本发明方法可使用纳布啡的口服持续释放制剂，其包含止痒有效量的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。与对于团注或立即释放口服制剂观察的情况相比，口服持续释放制剂可在更长时间段内(例如至少约8-12小时)提供控制释放和更低的止痒剂C

在不希望受到特定理论约束的情况下，止痒作用的持续时间长于预期时间归因于纳布啡的肠肝再循环。纳布啡通过用酶系统(诸如UDP-葡萄糖醛酸转移酶)进行酶促反应在体内形成葡萄糖醛酸或其他类型的缀合代谢物。当胆汁中的母体药物从胆囊释放到肠中并被重吸收时，也有可能发生肠肝再循环。一旦形成，缀合的纳布啡产物被认为是通过胆汁分泌转运到胃肠道中，由此裂解药物缀合物，从而释放出可从肠中被重吸收的纳布啡。所述持续释放制剂可通过将纳布啡更缓慢地释放到体内系统中并允许更多的药物缀合并因此可用于再循环和随后从肠中重吸收来改善止痒作用的持续时间。

本发明方法可使用包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和持续释放递送系统的组合物。持续释放递送系统包括：(i)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。可替代地，在其他实施方案中，本发明方法可使用包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和持续释放递送系统的组合物，所述方法可在持续释放系统中使用疏水性化合物。

纳布啡可均匀地分散在持续释放递送系统中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以以下量存在于所述组合物中：约1mg至约240mg；约1mg至约150mg；约1mg至约125mg；或约1mg至约100mg。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以以下量存在于所述组合物中：约5mg至约80mg；约10mg至约70mg；约15mg至约60mg；约40mg至约80mg；约50mg至约70mg；或约45mg至约60mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以以下量存在于所述组合物中：约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约240mg。在另一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐以以下量存在于所述组合物中：约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。

在又另一个实施方案中，纳布啡的药学上可接受的盐(例如纳布啡HCl)以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于所述组合物中。对于包含纳布啡的药学上可接受的盐的组合物，所述组合物中纳布啡的量可表示为纳布啡游离碱的当量，所述当量是基于所述组合物中纳布啡的药学上可接受的盐的实际量计算出的组合物中纳布啡游离碱的量。所述组合物中纳布啡游离碱的当量的量将在制造过程中变化，并且本公开的组合物涵盖来自本公开中所列举的纳布啡含量的药学上可接受的偏差(即FDA可接受的)。

下表示出了含有15mg、30mg、60mg、90mg、120mg、180mg和240mg纳布啡HCl的组合物的纳布啡游离碱的当量：

在整个本公开中，组合物中纳布啡的量通常以存在于组合物中的盐酸纳布啡的量表示。然而，本公开设想了其中纳布啡以另一种纳布啡形式(诸如不同的药学上可接受的盐和/或酯)存在并提供与本文明确描述的实施方案大约相同当量的纳布啡游离碱的实施方案。例如，约251mg的柠檬酸纳布啡(FW＝549.57g/mol)提供与约180mg盐酸纳布啡大约相同当量的纳布啡游离碱。所述组合物中纳布啡游离碱的当量可通过下式计算：

可通过药学上可接受的量(例如在FDA安全标准允许的量内，所述量在一些实施方案中为计算出的纳布啡游离碱当量的1％或更少)来调整使用以上公式计算出的剂型的纳布啡游离碱含量的当量，以允许在参考剂量强度时使用整数进行产品标记。例如，240mg盐酸纳布啡的计算出的纳布啡游离碱的当量为217.6mg。根据本公开，可调整组合物中的纳布啡含量以得到216mg当量的纳布啡游离碱的产品标记。

在一些实施方案中，持续释放递送系统以以下量存在于所述组合物中：约10mg至约420mg；约25mg至约225mg；约21mg至约198mg；约80mg至约200mg；约80mg至约220mg；约90mg至约210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg；约75mg至约150mg；约80mg至约160mg；约90mg至约150mg；约100mg至约140mg；约110mg至约130mg；约100mg至约300mg；约200mg至约300mg或约200mg至约250mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约75mg至约150mg的量存在于所述组合物中。

在一些实施方案中，持续释放递送系统以以下量存在于所述组合物中：约15mg、约30mg、约60mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约112mg、约115mg、约117mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg或约420mg。在另一个实施方案中，持续释放递送系统以约112mg的量存在于所述组合物中。

所述组合物中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率通常为约4:1至约1:25。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率通常为约2.5:1至约1:4。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率通常为约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1.2以及约1:2至约1:3。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约1:1、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施方案中，至少一种亲水性化合物以约5重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约0.5重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约8重量％至约31重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约12重量％至约47重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约78重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约10重量％至约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约15重量％至约25重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约50重量％至约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约8重量重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约34重量％或约36重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一些实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％或约22重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约8重量％、约12重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种交联剂以约12重量％、约18重量％或约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约60重量％或约70重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一个实施方案中，纳布啡呈本领域已知的任何药学上可接受的盐的形式。示例性药学上可接受的盐包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚油酸、亚麻酸等。一个实施方案包括纳布啡的盐酸盐。

持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物。亲水性化合物优选形成凝胶基质，所述凝胶基质在暴露于液体后以持续速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯从所述凝胶基质中释放的速率取决于药物在所述凝胶基质组分与胃肠道内水相之间的分配系数。纳布啡与亲水性化合物的重量比通常在约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3和约2:1至约1:2的范围内。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比在约10:1至约1:1、约10:1至约2:1、约9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1和约2:1至约1:1的范围内。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比在约6:1至约1:1、约5:1至约2:1、约4:1至约3:1、约4:1至约2:1和约5:1至约2:1的范围内。在一些实施方案中，纳布啡与亲水性化合物的重量比为约1:5、约1:4.5、约1:4.4、约1:4、约1:3.5、约1:3.3、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1和约1:1.5。

持续释放递送系统通常包含约5重量％至约80重量％的量的亲水性化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统通常包含约5重量％至约30重量％、约8重量％至约31重量％、约10重量％至约20重量％、约20重量％至约60重量％或约40重量％至约60重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约8重量％至约31重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约10重量％至约20重量％的量的亲水性化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约8重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20重量％的量的亲水性化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约28重量％的量的亲水性化合物。

所述亲水性化合物是本领域已知为亲水性的任何药学上可接受的化合物。示例性亲水性化合物包括但不限于药学上可接受的树胶、纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白质衍生的化合物及其混合物。示例性树胶包括但不限于杂多糖胶和同多糖胶，诸如黄原胶、黄蓍胶、果胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、角叉菜胶、刺槐豆胶和结冷胶。示例性纤维素醚包括但不限于羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。在一些实施方案中，纤维素醚包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其混合物。在一些实施方案中，所述亲水性化合物是树胶。在其他实施方案中，所述亲水性化合物是杂多糖胶。在其他实施方案中，所述亲水性化合物是黄原胶或其衍生物。黄原胶的衍生物包括但不限于例如脱酰基黄原胶、黄原胶的羧甲基酯和黄原胶的丙二醇酯。

在另一方面，持续释放递送系统还包含至少一种交联剂。在一个实施方案中，所述交联剂是能够在液体存在下使亲水性化合物交联以形成凝胶基质的化合物。如本文所用，“液体”包括例如胃肠液和水性溶液，诸如用于体外溶出度测试的胃肠液和水性溶液。持续释放递送系统通常包含约0.5重量％至约80重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含约12重量％至约47重量％的量的交联剂。在另一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含约20重量％至约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含约15重量％至约25重量％的量的交联剂。在一些实施方案中，所述至少一种交联剂以以下量存在于持续释放递送系统中：约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％或约25重量％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约18重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约42重量％的量的交联剂。

示例性交联剂包括同多糖。示例性同多糖包括但不限于半乳甘露聚糖胶(诸如瓜尔胶)、羟丙基瓜尔胶和刺槐豆胶。在一些实施方案中，所述交联剂是刺槐豆胶或瓜尔胶。在其他实施方案中，所述交联剂是海藻酸衍生物或水胶体。

在一些实施方案中，当持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂时，亲水性化合物与交联剂的重量比为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施方案中，亲水性化合物与交联剂的重量比为约1:5、约1:4.5、约1:4、约1:3.5、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1.5和约1:1。

当持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物和至少一种交联剂时，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂的总和的重量比为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂的总和的重量比为约4:1至约1:1、约4:1至约1:1.5、约3:1至约1:1或约2:1至约1:1。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂的总和的比率为约5:1、约4:1(即1:0.25)、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1(即1:0.5)、约1.9:1、约1.8:1、约1.7:1、约1.6:1、约1.5:1、约1.4:1、约1.3:1、约1.2:1、约1.1:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4和约1:5。

持续释放递送系统还包含一种或多种本领域已知的药物稀释剂。示例性药物稀释剂包括但不限于单糖、二糖、多元醇及其混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂包括例如淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、木糖醇、果糖及其混合物。在一些实施方案中，所述药物稀释剂是水溶性的。水溶性药物稀释剂的非限制性实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖或其混合物。药物稀释剂与亲水性化合物的重量比通常为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水性化合物的重量比通常为约9:1至约1:1.5。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水性化合物的重量比为约9:1、约8.75:1、约8.5:1、约8.25:1、约8:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。

持续释放递送系统通常包含约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约70％或约40％至约60％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20重量％至约70重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约50重量％至约85重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约30重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约40重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约50重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约60重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约70重量％的量的一种或多种药物稀释剂。

在另一方面，持续释放递送系统包含一种或多种阳离子交联化合物。在一些实施方案中，使用所述一种或多种阳离子交联化合物代替交联剂。在一些实施方案中，除了交联剂以外，还使用一种或多种阳离子交联化合物。在一个实施方案中，所述一种或多种阳离子交联化合物的使用量足以在液体存在下使亲水性化合物交联以形成凝胶基质。在一些实施方案中，所述一种或多种阳离子交联化合物以以下量存在于持续释放递送系统中：约0.5重量％至约30重量％、约0.5重量％至约25重量％、约0.5重量％至约20重量％、约0.5重量％至约15重量％、约0.5重量％至约10重量％或约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，所述一种或多种阳离子交联化合物以以下量存在于持续释放递送系统中：约5重量％至约20重量％、约5重量％至约15重量％、约6重量％至约14重量％、约7重量％至约13重量％、约8重量％至约12重量％或约9重量％至约11重量％。在一些实施方案中，所述一种或多种阳离子交联化合物以以下量存在于持续释放递送系统中：约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％。在一个实施方案中，所述阳离子交联化合物以约10重量％的量存在于持续释放递送系统中。

示例性阳离子交联化合物包括但不限于一价金属阳离子、多价金属阳离子和无机盐，包括碱金属和/或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐及其混合物。例如，所述阳离子交联化合物包括但不限于硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠或其混合物中的一种或多种。

当持续释放递送系统包含至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子交联化合物时，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比范围为约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比范围为约1:3至约3:1。在一些实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比为约3:1、约2.75:1、约2.5:1、约2.25:1、约2:1、约1.8:1、约1.6:1、约1.4:1、约1.2:1、约1:1、约1:1.25、约1:1.5或约1:2。在一实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比为约1:1.25。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比为约1.2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比为约2:1。在一个实施方案中，亲水性化合物与阳离子交联化合物的重量比为约2.8:1。

在一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约5重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约0.5重量％至约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约80重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约8重量％至约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约10重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约70重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约5重量％至约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％至约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约20重量％至约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。在另一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约10重量％至约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％至约15重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约50重量％至约85重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一些实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以以下量存在于持续释放递送系统中：约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％或约30重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％；并且所述至少一种药物稀释剂以以下量存在于持续释放递送系统中：约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％。在一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以以下量存在于持续释放递送系统中：约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％；并且所述至少一种药物稀释剂以以下量存在于持续释放递送系统中：约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％或约85重量％。在一个实施方案中，所述至少一种亲水性化合物以约8重量％、约12重量％或约20重量％的量存在于持续释放递送系统中；所述至少一种阳离子交联剂以约10重量％、约12重量％或约14重量％的量存在于持续释放递送系统中；并且所述至少一种药物稀释剂以约40重量％、约60重量％或约70重量％的量存在于持续释放递送系统中。

在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约0.5％至约80％刺槐豆胶、约5％至约80％黄原胶、约20％至约80％甘露醇和约0.5％至80％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％至约47％刺槐豆胶、约8％至约31％黄原胶、约20％至约78％甘露醇和约0.5％至25％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约15％至约25％刺槐豆胶、约10％至约20％黄原胶、约50％至约85％甘露醇和约5％至15％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶、约12％黄原胶、约60％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％刺槐豆胶、约8％黄原胶、约70％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20％刺槐豆胶、约30％黄原胶、约40％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约30％刺槐豆胶、约20％黄原胶、约40％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约42％刺槐豆胶、约28％黄原胶、约20％甘露醇和约10％二水合硫酸钙。

此持续释放系统的组分(例如，所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂；或所述至少一种亲水性化合物和至少一种阳离子交联化合物)的两个特性是其在暴露于液体后形成凝胶基质，即化合物/剂的快速水合以及形成具有高凝胶强度的凝胶基质的能力。这两种特性是实现缓慢释放凝胶基质所需要的，其通过特定化合物组合(例如，所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种交联剂；或所述至少一种亲水性化合物和所述至少一种阳离子交联化合物)来最大化。例如，亲水性化合物(例如黄原胶)具有优异的吸水特性，其提供快速水合。亲水性化合物与能够使亲水性化合物的刚性螺旋有序结构交联的材料(例如交联剂和/或阳离子交联化合物)的组合因此协同发挥作用，以提供高于预期的凝胶基质粘度(即高凝胶强度)。

在一些实施方案中，将持续释放组合物进一步与一种或多种湿润剂(例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、来自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸、来自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸)、一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等)、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂和/或其他常规成分混合。

在一些实施方案中，本发明方法中使用的组合物可包含额外的药物赋形剂。例如，在一些实施方案中，可将富马酸加入到本文所述的制剂中。

在其他实施方案中，可将非功能性包衣例如

在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含第二亲水性化合物。在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物是纤维素醚。在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物是羟烷基纤维素或羧烷基纤维素。在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其混合物。在一些实施方案中，所述第二亲水性物是乙基纤维素或蜡(例如包括但不限于鲸蜡醇、硬脂醇、白蜡或巴西棕榈蜡)。所述第二亲水性化合物以范围为约5重量％至约45重量％、约5重量％至约25重量％、约10重量％至约20重量％或12重量％至约18重量％的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物以以下量存在于制剂中：约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。

在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物与纳布啡或药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的重量比范围为约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:3或约1:1至约1:2。在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物与纳布啡或药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的重量比为约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比范围为约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约6:1至约1:6、约4:1至约1:4、约2:1至约1:3、约1:1至约1:10、约1:1至约1:6或约1:2至约1:6。在一些实施方案中，所述第二亲水性化合物与持续释放递送系统的重量比为约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一些实施方案中，口服持续释放固体剂量制剂包含约1mg至200mg盐酸纳布啡和约10mg至约420mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约12％至约42％刺槐豆胶；约8.0％至约28％黄原胶；约20％至约70％甘露醇；和约5％至约20％二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法可使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统。在一些实施方案中，本发明方法可使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约50mg至约150mg盐酸纳布啡和约100mg至约300mg持续释放递送系统。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约15mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约195mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约14％刺槐豆胶；约9％黄原胶；约47％甘露醇；和约8％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约180mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约60mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约120mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约10％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约120mg盐酸纳布啡和约25mg至约250mg(例如约240mg)持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg盐酸纳布啡和约25mg至约350mg(例如约270mg)或约360mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约45mg至约60mg盐酸纳布啡和约100mg至约200mg持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约15％至约25％刺槐豆胶；约10％至约20％黄原胶；约50％至约85％甘露醇；和约5％至约15％二水合硫酸钙。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶；约21.6mg黄原胶；约108mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素和约1.9mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约29.8mg盐酸纳布啡、约32.2mg刺槐豆胶；约21.4mg黄原胶；约107mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素和约1.9mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约60mg盐酸纳布啡、约21.6mg刺槐豆胶；约14.4mg黄原胶；约72mg甘露醇；约12mg二水合硫酸钙、约30mg羟丙基纤维素和约1.6mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约59.5mg盐酸纳布啡、约21.4mg刺槐豆胶；约14.3mg黄原胶；约71mg甘露醇；约12mg二水合硫酸钙、约30mg羟丙基纤维素和约1.6mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约120mg盐酸纳布啡、约43.2mg刺槐豆胶；约28.8mg黄原胶；约144mg甘露醇；约24mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素和约3.2mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约119.0mg盐酸纳布啡、约42.9mg刺槐豆胶；约25.6mg黄原胶；约143mg甘露醇；约24mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素和约3mg硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约180mg盐酸纳布啡、约64.8mg刺槐豆胶；约43.2mg黄原胶；约216mg甘露醇；约36mg二水合硫酸钙、约90mg羟丙基纤维素、约5mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约180mg盐酸纳布啡、约48.6mg刺槐豆胶；约32.4mg黄原胶；约162mg甘露醇；约27mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素、约4mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶；约21.6mg黄原胶；约108mg甘露醇；约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素、约1.9mg硬脂酸镁和约7.4mg Opadry II White。

在一些实施方案中，本发明方法使用口服持续释放固体剂量制剂，其包含约178.5mg盐酸纳布啡、约48.2mg刺槐豆胶；约32.2mg黄原胶；约161mg甘露醇；约27mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素、约4mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。

纳布啡的持续释放制剂是可口服施用的固体剂量制剂。口服固体剂量制剂的非限制性实例包括片剂、包括多种颗粒的胶囊、舌下片剂、散剂、颗粒、糖浆和颊剂型或装置(例如颊贴剂、片剂等)。在一些实施方案中，片剂具有肠溶包衣或亲水性包衣。

持续释放递送系统通过干法制粒或湿法制粒来制备，然后添加纳布啡或其可药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，虽然所述组分可通过附聚技术保持在一起以产生可接受的产品。在湿法制粒技术中，将所述组分(例如亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水性聚合物等)混合在一起，并且然后用一种或多种液体(例如水、丙二醇、甘油、醇)润湿以产生润湿的物质，随后进行干燥。然后将干燥的物质用常规设备研磨成持续释放递送系统的颗粒。此后，将持续释放递送系统以所需量与纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以及任选的一种或多种湿润剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水性化合物或其他常规成分混合，以产生颗粒状组合物。持续释放递送系统和纳布啡可使用例如高剪切混合器共混在一起。纳布啡优选精细且均匀地分散在持续释放递送系统中。将足以制成均一批次的片剂的量的颗粒状组合物在典型的压缩压力(即约2,000-16,000psi)下在常规生产规模的压片机中进行压片。在一些实施方案中，不应将混合物压缩至随后在暴露于液体后难以水合的程度。

在一些实施方案中，纳布啡制剂通过干法制粒或湿法制粒来制备。添加持续释放递送系统的组分以及纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。可替代地，可通过附聚技术将所有组分保持在一起以产生可接受的产品。在湿法制粒技术中，将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和所述组分(例如亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水性聚合物等)混合在一起，并且然后用一种或多种液体(例如水、丙二醇、甘油、醇)润湿以产生润湿的物质，随后进行干燥。然后将干燥的物质用常规设备研磨成颗粒。任选地，还将一种或多种湿润剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水性化合物或其他常规成分添加到所述制粒中。将足以制成均一批次的片剂的量的颗粒状组合物在典型的压缩压力(即约2,000-16,000psi)下在常规生产规模的压片机中进行压片。在一些实施方案中，不应将混合物压缩至随后在暴露于液体后难以水合的程度。

所述颗粒状组合物的平均粒度按重量计为约50μm至约400μm。在一些实施方案中，按重量计的平均粒度为约185μm至约265μm。所述颗粒状组合物的平均密度为约0.3g/mL至约0.8g/mL。在一些实施方案中，平均密度为约0.5g/mL至约0.7g/mL。由制粒形成的片剂通常具有约4Kp至约22Kp的硬度。制粒的平均流速为约25至约40g/s。

在一些实施方案中，本发明方法可使用多层固体剂型，其中所述层被配制为以不同速率释放盐酸纳布啡。例如，在一个实施方案中，第二层是延长释放层，其包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以及被设计为以受控速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以便在延长的时间段内(例如约8小时至约12小时)保持治疗上有效的血液水平的持续释放递送系统。第一层是立即释放层，其包括纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的制剂，所述制剂被设计为以比第二层的速率更快的速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以在立即的时间段内(例如约1小时至约2小时)达到治疗上有效的血液水平。在一些实施方案中，第一层包含持续释放递送系统。在一些实施方案中，第一层不包含持续释放递送系统。

在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约5:1至约1:5。在另一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:1至约1:2。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8或约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:2。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1:1.4。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1。在一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约2.5:1。

多层剂型的持续释放递送系统包括：(i)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。在一些实施方案中，当第一层包含持续释放递送系统时，第一层的持续释放递送系统包含与第二层的持续释放递送系统相同的组分(例如，第一层和第二层均是上文列出的实施方案(i)-(iii)中的一种)。在其他实施方案中，第一层的持续释放递送系统包含与第二层的持续释放递送系统不同的组分(例如，第一层为上文列出的实施方案(i)，而第二层为上文列出的实施方案(iii))。认识到的是，任一层的持续释放递送系统可以是上文列出的实施方案(i)-(iii)中的一种。此外，认识到的是，在一些实施方案中，第一层不包含持续释放递送系统。

持续释放递送系统通常以范围为约10mg至约420mg的量存在于第二层(例如延长释放层)中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以范围为约110mg至约200mg的量存在于第二层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以范围为约110mg至约150mg的量存在于第二层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以范围为约90mg至约150mg的量存在于第二层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以以下量存在于第二层中：约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约123mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约101mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约92mg的量存在于第二层中。在另一个实施方案中，持续释放递送系统以约112.5mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约135mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约150mg的量存在于第二层中。

纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯通常以范围为约15mg至约60mg的量存在于第二层中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以范围为约30mg至约60mg的量存在于第二层中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以范围为约45mg至约60mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以约15mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以约30mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以约45mg的量存在于第二层中。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于第二层中。

在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:2至约1:4。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:1至约1:5。在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8、约1:2、约1:2.5、约1:3或约1:3.5。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:2.5。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:3.3。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1:3。在又另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约1:2。

当持续释放递送系统存在于第一层(例如立即释放层)中时，其通常以范围为约0mg至约50mg的量存在。在一些实施方案中，持续释放递送系统以范围为约5mg至约25mg或约5mg至约15mg的量存在于第一层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约3mg至约9mg的量存在于第一层中。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约4mg至约6mg的量存在于第一层中。在一些实施方案中，持续释放递送系统以以下量存在于第一层中：约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统以约6mg的量存在于第一层中。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯通常以范围为约5mg至约180mg的量存在于第一层(例如立即释放层)中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以约5mg至约25mg或约10mg至约20mg的量存在于第一层中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以以下量存在于第一层中：约5mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以以下量存在于第一层中：约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。

在一些实施方案中，当第一层包含持续释放递送系统时，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约2:1至约4:1。在一些实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约2.5:1。在另一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约3:1。

在一些实施方案中，多层剂型还包含药物崩解剂。崩解剂促进纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯从立即释放层中溶解和吸收。药物崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉、交聚维酮和未改性淀粉。在一个实施方案中，崩解剂在所述剂型的第一层(即立即释放层)中。崩解剂通常以约1.5mg至约4.5mg的量存在于所述层中。在一个实施方案中，崩解剂以约3mg的量存在。在一个实施方案中，崩解剂以约2-10重量％的量存在于所述层中。在一个实施方案中，崩解剂以约5重量％的量存在于所述层中。当所述层包含持续释放递送系统时，持续释放递送系统与崩解剂的重量比在约5:1至约1:5的范围内。在一些实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约1:1至约3:1的范围内。在其他实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约2:1的范围内。

在一些实施方案中，多层片剂通过首先分别制备立即释放层和延长释放层共混物来制备。如上文所述制备延长释放层。然后将延长释放层的湿法制粒干燥并研磨至适当的尺寸。添加硬脂酸镁并将其与研磨的制粒混合。立即释放层通过首先将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种稀释剂(例如微晶纤维素)混合来制备。然后将此混合物任选地与一种或多种崩解剂混合。将共混物与硬脂酸镁混合。最后，将立即释放层共混物和延长释放层共混物压缩成多层(例如双层)片剂。

在一些实施方案中，制剂的某些组分诸如亲水性化合物(例如黄原胶)的化学性质使得所述组分被认为是对纳布啡的溶解度和沿胃肠道长度的pH值变化基本上不敏感的自缓冲剂。此外，据信所述组分的化学性质类似于某些已知的粘膜粘附物质，诸如聚卡波非(polycarbophil)。粘膜粘附特性是颊递送系统所期望的。因此，持续释放制剂可与胃肠道中的粘蛋白松散地相互作用，从而提供可实现纳布啡的恒定递送速率的另一种方式。

上文讨论的现象(粘膜粘附特性)是持续释放制剂可与胃肠道的粘蛋白和流体相互作用并提供纳布啡的恒定递送速率的机制。

当通过USP程序药物释放总章<711>溶解(其以引用的方式整体并入本文)测量时，本发明方法中使用的持续释放制剂通常表现出1小时后约15重量％至约50重量％纳布啡的体外溶出度、4小时后约45重量％至约80重量％纳布啡的体外溶出度或10小时后至少约80重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，使用一种或多种不同的水不溶性和/或水溶性化合物的混合物、使用不同的增塑剂、改变持续释放膜的厚度(包括提供包衣中的释放改进化合物)和/或通过提供穿过包衣的通道来修饰持续释放制剂的体外和体内释放特性。在一些实施方案中，使用设备USP III型/250mL在pH 6.8、37℃和15dpm下测定溶出速率。在一些实施方案中，使用在37℃和15dpm下在pH变化(0-1小时pH 1.2、1小时后pH 4.5、2小时后pH 6.8)中运转的设备USP III型/250mL来测定溶出速率。

在一些实施方案中，持续释放制剂在约6小时后具有约50重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约6小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约12小时后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约12小时至约24小时具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约8小时至约12小时后具有约80％至约100％的体外溶出度。而在其他实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约15重量％至约75重量％纳布啡的体外溶出度。在另外的实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约8小时至约12小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约12小时至约24小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约12小时后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。

当片剂是具有第一延长释放层和第二立即释放层的多层剂型时，持续释放制剂在约1小时后具有约25重量％至约75重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约1小时后具有约25重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约6-8小时后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约8-12小时后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约12-24小时后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约12小时后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶出度。

在一些实施方案中，当向具有正常或受损(例如，降低的)肾功能的患者口服施用时，本文所述的持续释放制剂表现出以下体内特性：(a)纳布啡的峰值血浆水平出现在施用后约4小时至约6小时内，例如对于患有尿毒症瘙痒或肾损害的患者，或出现在约3小时至约5小时内，例如对于无肾损害的患者；(b)纳布啡止痒作用的启始为给药约30分钟至给药约6小时内；(c)纳布啡止痒作用的持续时间为约2小时至约24小时；并且(d)与口服施用的纳布啡水性溶液相比，纳布啡相对生物利用度为约0.5、约1、约1.5或约0.5至约1.5之间。止痒作用的启始时间可至少取决于给药和瘙痒症状的严重性。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约8小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约9小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约10小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约11小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约12小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为约6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或18小时。在一些实施方案中，与口服施用的纳布啡水性溶液相比，纳布啡相对生物利用度为约0.94。在一些实施方案中，与口服施用的纳布啡水性溶液相比，纳布啡相对生物利用度为约1.35。

在一些实施方案中，持续释放纳布啡制剂提供口服单位剂型，其包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。口服剂型在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时间段内提供止痒作用。在一些实施方案中，口服剂型在约6-18小时、约8-16小时、约8-12小时、约8小时至约24小时、约12小时至约24小时、约18小时至约24小时或约8-10小时的时间段内提供止痒作用。口服剂型在约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时间段内提供止痒作用。

在一个实施方案中，口服剂型提供止痒作用以及打破周期作用，例如在一定治疗期后，痒感不再恢复。

在一些实施方案中，口服剂型提供纳布啡的血浆水平，其特征在于一个或多个峰，然后为平台区。平台区的特征为其具有相对一致的纳布啡血浆水平(例如，纳布啡的血浆水平在不同时间点之间并不一致地升高或降低)。在一些实施方案中，平台区的特征为具有一致的纳布啡平均血浆水平。平台区与平台区后区域形成对比，在所述平台区后区域中纳布啡的血浆水平通常从一个时间点降低到下一个时间点。在一些实施方案中，平台区的持续时间为至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时。在一些实施方案中，平台区的持续时间为约1小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约7小时或约4小时至约10小时、约4小时至约8小时或约4小时至约6小时。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约75％至约125％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约80％至约120％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约85％至约115％。在一些实施方案中，平台区中每个时间点的纳布啡血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约90％至约110％。

在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平低于平台区中所有时间点的平均血浆水平不超过约25％。在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平低于平台区中的平均血浆水平不超过约20％。在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平低于平台区中的平均血浆水平不超过约15％。在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约75％至约100％。在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约80％至约100％。在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约85％至约100％。在一些实施方案中，在平台区期间观察到的纳布啡最低血浆水平范围为平台区中平均血浆水平的约80％至约95％。

虽然可在本文所述的方法中将组合物作为唯一的活性药物成分或唯一的活性止痒成分施用，但在其他实施方案中，它们也可与已知对瘙痒在治疗上有效和/或补充止痒成分作用的一种或多种成分组合使用。

例如，在一些实施方案中，本发明方法可将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种止痒剂结合使用。在一些实施方案中，与止痒剂例如纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯组合的额外化合物包括抗组胺药、抗炎性皮质类固醇、局部抗感染药和抗真菌药、血清素拮抗剂、抗细菌药和抗病毒药、细胞毒性剂和抗刺激剂/镇痛药。其他止痒剂包括抗抑郁药、维生素D、κ激动剂、刺激物(诸如煤焦油衍生物和补骨脂素)、5-HT3拮抗剂(诸如昂丹司琼(ondansetron))、H2受体拮抗剂(诸如西咪替丁(cimetidine))、H1受体拮抗剂(诸如西替利嗪(cetirizine))、免疫调节剂(诸如他克莫司)、免疫抑制剂(诸如环孢霉素A)、μ-拮抗剂、辣椒素、大麻素、亚马逊丛林中发现的各种巴豆属物种的乳胶提取物(例如

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯不与第二止痒剂组合施用(例如共同配制或单独施用)。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种胆汁螯合剂结合施用。在一些实施方案中，所述一种或多种胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来替泊和考来维仑组成的组。在一些实施方案中，所述胆汁螯合剂为消胆胺。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种孕烷X受体激动剂结合施用。在一些实施方案中，所述孕烷X受体激动剂是利福平。

在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种血清素再摄取抑制剂结合施用。在一些实施方案中，所述血清素再摄取抑制剂是舍曲林。

本发明提供了用于治疗瘙痒的方法，其通过向有需要的患者施用有效量的止痒剂，即纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯来进行。有效量是足以消除或显著减轻瘙痒症状或缓解那些症状(例如，与治疗前存在的症状相比，减轻诸如瘙痒的症状)的量。本发明方法中使用的制剂可将止痒剂掺入持续释放制剂中，使得所述制剂提供治疗上有效的纳布啡血浆水平以治疗瘙痒。

根据本公开的一些实施方案，施用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯提供了统计学上显著的治疗作用。在一个实施方案中，基于由美国(例如FDA)或其他国家的一个或多个监管机构提供的一种或多种标准或准则来确定统计学上显著的治疗作用。在另一个实施方案中，基于从监管机构批准的临床试验设置和/或程序中获得的结果来确定统计学上显著的治疗作用。

在一些实施方案中，基于至少20、50、60、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群体来确定统计学上显著的治疗作用。在一些实施方案中，基于从随机和双盲的临床试验设置中获得的数据来确定统计学上显著的治疗作用。在一些实施方案中，基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据来确定统计学上显著的治疗作用。在一些实施方案中，基于置信区间大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的数据来确定统计学上显著的治疗作用。在一些实施方案中，在批准(例如美国FDA)由本公开提供的方法的III期临床试验后确定统计学上显著的治疗作用。

在一些实施方案中，通过对用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以及任选地与标准护理组合治疗的患者进行的随机双盲临床试验来确定统计学上显著的治疗作用。在一些实施方案中，通过随机临床试验并使用数值评定量表(NRS)作为主要功效参数并且任选地与任何其他普遍接受的瘙痒评估准则组合来确定统计学上显著的治疗作用。

一般来说，统计学分析可包括由监管机构(例如美国的FDA或欧洲或任何其他国家)允许的任何合适的方法。在一些实施方案中，统计学分析包括非分层分析、对数秩分析(例如来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和分层线性模型(HLM))和Cox回归分析。

根据本公开，每天一次或两次施用止痒剂，以有效缓解与肝病相关的瘙痒(例如与原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎等相关的瘙痒)的症状。在一些实施方案中，每日总剂量为约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。

根据本公开，每天一次或两次施用止痒剂，以有效缓解与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞型胆汁淤积相关的瘙痒(例如与胰腺癌、胰腺炎、先天性或获得性胆道狭窄、淋巴结阻塞(诸如来自淋巴瘤)或胆管结石相关的瘙痒)的症状。在一些实施方案中，施用约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg的每日总剂量。

本文所述的给药实施方案是指治疗与肝病相关的瘙痒所需的剂量。然而，本公开设想了用于治疗与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒的本文所述的剂量。

在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约15mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约30mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约60mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约90mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约120mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约180mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约240mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天至少约360mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。

在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约15mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约30mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约60mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约90mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约120mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约180mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约240mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，止痒剂的每日总剂量可为每天约360mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。

在一些实施方案中，选择每天一次约15mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约15mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约30mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约30mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约60mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约60mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约90mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约90mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约120mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约120mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约180mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约180mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约360mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约480mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。

在一些实施方案中，选择每天一次约15mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约15mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约30mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约30mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约60mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约60mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约90mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约90mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约120mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约120mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约180mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约180mg止痒剂，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约360mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约480mg止痒剂，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。

在一些实施方案中，向有需要的患者施用的一定量的止痒剂呈药学上可接受的盐的形式，并所述量根据提供给所述患者的纳布啡游离碱的当量表示。

在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约14mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约27mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约54mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约81mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约108mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约162mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天至少约216mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。

在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约14mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约27mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约54mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约81mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约108mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约162mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。在一些实施方案中，纳布啡游离碱的当量的每日总剂量可为每天约216mg，以治疗与肝病相关的瘙痒。

在一些实施方案中，选择每天一次约14mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约14mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约27mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约27mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约54mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约54mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约81mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约81mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约108mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约108mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约162mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约162mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约216mg当量的纳布啡游离碱，以显著减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的痒感。

在一些实施方案中，选择每天一次约14mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约14mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约27mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约27mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约54mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约54mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约81mg的当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约81mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约108mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约108mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天一次约162mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。在一些实施方案中，选择每天两次约162mg当量的纳布啡游离碱，以减轻患有与肝病相关的瘙痒的患者的慢性痒感。

患有瘙痒病状的患者的痒感减轻可通过各种方法来确定。在一些实施方案中，可通过经由瘙痒视觉模拟量表(VAS)测试(诸如最强痒感VAS)进行评估来确定剂量方案的有效性。在一些实施方案中，可通过经由最强或平均痒感强度数值评定量表(NRS)进行评估来确定剂量方案的有效性。在一些其他实施方案中，可通过经由最强或平均痒感强度数值评定量表(NRS)、患者整体指数量表、整体医师指数量表、患者效益指数–瘙痒版本(PBI-P)、痒感言语评定量表(VRS)评分、ItchyQoL

根据本公开的一些实施方案，选择每次施用止痒剂的给药频率和剂量的量，以提供用于治疗与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒(例如与胰腺癌、胰腺炎、先天性或获得性胆道狭窄、淋巴结阻塞(诸如来自淋巴瘤)或胆管结石相关的瘙痒)的治疗作用。

根据本公开的一些实施方案，选择每次施用止痒剂的给药频率和剂量的量，以提供用于治疗与肝病相关的瘙痒(例如与原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎等相关的瘙痒)的治疗作用。

根据本公开的一些实施方案，选择每次施用止痒剂的给药频率和剂量的量，以提供用于治疗与选自以下肝病相关的瘙痒的治疗作用：胆汁淤积性肝病、传染性肝炎；肝硬化性肝病、药物性肝病、特发性门脉高压、影响肝功能的先天性畸形或遗传病、结节病、原发性或转移性肝脏肿瘤受累以及自身免疫性肝炎-胆管炎(重叠综合征)。

根据本公开的一些实施方案，选择每次施用止痒剂的给药频率和剂量的量，以提供用于治疗与肝病相关的其他治疗难治的瘙痒的治疗作用。在一些实施方案中，选择每次施用止痒剂的给药频率和剂量的量，以提供用于治疗与肝病相关的瘙痒的治疗作用，所述瘙痒是使用其他止痒剂的治疗难治的、使用胆汁螯合剂的治疗难治的或使用利福平的治疗难治的。

在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周，例如约一周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。

在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约15mg或约15mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约30mg或约30mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约60mg或约60mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约90mg或约90mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约120mg或约120mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约180mg或约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约240mg或约240mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天一次或每天两次施用至少约360mg或约360mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。

根据一些实施方案，由本公开的方法提供的痒感显著减轻需要在患者经历痒感显著减轻之前的特定时间间隔(例如至少一周)(即在患者经历痒感显著减轻之前存在诱导期)进行治疗。在一些实施方案中，与治疗前相比，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周后，患者经历痒感显著减轻。在一些实施方案中，与治疗前相比，在治疗至少一周后，患者经历痒感显著减轻。根据此实施方案，痒感显著减轻可使用本文所述的任何方法(例如，与治疗前相比最强或平均痒感强度数值评定量表值下降、与治疗前相比ItchyQoL

在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感显著减轻，其特征在于与治疗前相比最强或平均痒感强度数值评定量表(NRS)值下降至少约30％。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于与治疗前相比NRS值的下降范围为约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感显著减轻，其特征在于与治疗前相比最强或平均痒感强度数值评定量表(NRS)值下降至少一个点。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于与治疗前相比最强或平均痒感强度NRS值的下降范围为约一个点至约五个点，例如约一个点、约两个点、约三个点、约四个点和约五个点。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于最强或平均痒感强度NRS值下降约两个点。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于最强或平均痒感强度NRS值下降约三个点。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于最强或平均痒感强度NRS值下降约四个点。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于最强或平均痒感强度NRS值下降约五个点。

在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感显著减轻，其特征在于与治疗前相比ItchyQoL

在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感显著减轻，其特征在于睡眠改善，睡眠改善的特征在于PROMIS项目库v1.0 PROMIS睡眠障碍-简表8a问卷的8个问题中至少一个的至少一个范畴变化。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于与治疗前相比PROMIS睡眠障碍简表8a问卷总原始评分或任何相应子量表改善一个范畴(一个单位)。

在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感显著减轻，其特征在于与治疗前相比疲劳减轻，疲劳减轻的特征在于PROMIS项目库v1.0疲劳简表7a问卷的7个问题中至少一个的至少一个范畴变化。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于与治疗前相比PROMIS疲劳简表7a问卷总原始评分或任何相应子量表改善一个范畴(一个单位)。

在一些实施方案中，与治疗前相比，在治疗后患者经历痒感言语评定量表(VRS)评分显著减小。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于与治疗前相比痒感VRS评分的改善范围为至少一个范畴(或变化单位)至约三个范畴，例如约一个范畴、约两个范畴和约三个范畴。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于痒感VRS评分改善至少一个范畴(或变化单位)。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于痒感VRS评分改善至少两种类别(或变化单位)。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于痒感VRS评分改善至少三种类别(或变化单位)。

在一些实施方案中，在治疗后，患者经历痒感显著减轻，其特征在于与治疗前相比患者效益指数–瘙痒版本(PBI-P)量表改善至少约10％。在一些实施方案中，痒感减轻的特征在于与治疗前相比患者效益指数-瘙痒版本(PBI-P)量表的改善范围为约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。

在一些实施方案中，止痒剂的每日剂量为每日一次或两次剂量，并且然后向上滴定，直到患者从瘙痒病状中得到满意的缓解。每日剂量可以范围为约15mg至约60mg(例如约15mg、约30mg或约60mg)的增量进行滴定。每日剂量可以一个或多个步骤进行滴定。每日剂量可通过增加单次每日剂量或每天两次给药方案的每个剂量来滴定。剂量的量是阶梯式的，在有多个滴定步骤的情况下，可以是相同的或者可以是不同的。

在一些实施方案中，可每天一次或两次使用约15mg、约30mg或约60mg的止痒剂开始滴定。在一些实施方案中，剂量可每1至4天以30mg的增量进行调整。患者可自行滴定以在约7天至约30天(例如约12天至约20天)内达到提供充分缓解痒感并使不良反应最小化的剂量。在一些实施方案中，所述滴定进行至少约一周、约2周、约3周、约4周或约5周，直到患者体内达到稳态。

在一些实施方案中，最初可向患者提供15mg、30mg或60mg片剂来自行滴定，以每天一次或两次实现高达约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。在一些实施方案中，滴定剂量从约15mg或约30mg开始，并且然后逐渐增加到每天两次约60mg或120mg，例如用于患有与肝病相关的瘙痒的患者。在一些实施方案中，滴定剂量从约15mg或约30mg开始，并且然后逐渐增加到每天一次约60mg或120mg，例如用于患有与肝病相关的瘙痒的患者。在另一个实施方案中，滴定剂量从约15mg或约30mg开始，并且然后逐渐增加到每天两次约120mg或240mg，例如用于患有与肝病相关的瘙痒的患者。在另一个实施方案中，滴定剂量从约15mg或约30mg开始，并且然后逐渐增加到每天一次约120mg或240mg，例如用于患有与肝病相关的瘙痒的患者。

在一些实施方案中，止痒剂是纳布啡，并且根据下表中提供的剂量时间表进行两周滴定：

在一些实施方案中，止痒剂是纳布啡，并且根据下表中提供的剂量时间表进行两周滴定：

在一些实施方案中，止痒剂是纳布啡，并且根据下表中提供的剂量时间表进行十七天滴定：

根据本公开的一些实施方案，本公开的方法提供了治疗上有效的纳布啡血浆水平，用于治疗患有与肝病相关的瘙痒的患者。可使用本领域技术人员已知的药代动力学参数来表示纳布啡的血浆水平，所述参数诸如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin。纳布啡血浆水平描述于美国公布号2014/0171459、2014/0350042、2015/0359789和2017/0216277中，所述专利以引用的方式整体并入本文。

在一些实施方案中，本发明方法提供了与一种或多种统计学上显著的治疗作用相关的稳态纳布啡血浆水平。在一些实施方案中，通过本公开的方法提供的治疗上有效的稳态纳布啡血浆水平范围为约10ng/mL至约80ng/mL，包括约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL和约80ng/mL，包括在其之间的所有范围。在一些实施方案中，治疗上有效的稳态纳布啡血浆水平通过施用每日剂量约360mg的纳布啡或药学上可接受的盐或酯来提供。在其他实施方案中，治疗上有效的稳态纳布啡血浆水平通过每天两次施用约180mg的纳布啡或药学上可接受的盐或酯来提供。

在一些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计学上显著的治疗作用相关的纳布啡平均稳态AUC

在一些实施方案中，止痒剂是纳布啡，并且代谢物包括葡萄糖醛酸(最可能在苯酚和环己烷环上)、两种羟基化纳布啡代谢物(在环丁烷环上)和三种酮(环丁烷环的羟基化，然后是氧化成羰基或者然后是环丁烷环开环)。在一些实施方案中，所述纳布啡代谢物包括纳布啡3-葡萄糖醛酸或6-葡萄糖醛酸。在一些其他实施方案中，所述纳布啡代谢物包括三羟基化纳布啡、单羟基化纳布啡或单葡萄糖醛酸化纳布啡或其组合。在一些实施方案中，止痒剂的一种或多种代谢物不具有可检测的止痒活性。在其他实施方案中，止痒剂的一种或多种代谢物表现出止痒活性。

在止痒剂的一种或多种代谢物表现出止痒活性的实施方案中，止痒剂的给药方案可如上文所述根据表现出止痒活性的一种或多种代谢物的清除率来调整和/或滴定。可对止痒剂的剂量进行此类剂量调整和/或滴定，以防止止痒剂和/或也可表现出止痒活性的一种或多种代谢物的积累，以避免使用本发明止痒剂治疗的患者中的毒性作用。

在一些实施方案中，止痒剂被完全代谢(例如约100％被代谢)。在其他实施方案中，止痒剂未完全被代谢(例如少于约100％被代谢)。例如，在一些实施方案中，止痒剂约100％被代谢、约95％被代谢、约90％被代谢、约85％被代谢、约80％被代谢、约75％被代谢、约70％被代谢、约65％被代谢、约60％被代谢、约55％被代谢、约50％被代谢、约45％被代谢、约40％被代谢、约35％被代谢、约25％被代谢、约20％被代谢、约15％被代谢、约10％被代谢、约5％被代谢、约1％被代谢或约0％被代谢。在一些实施方案中，可透析剂的量可通过止痒剂或其一种或多种代谢物的积累水平(例如血浆水平)来测量或监测。

本文所述的实施方案应当被理解为对本公开具有说明性，而不应被解释为限制性的。相反，本公开包含如所附权利要求书所体现的替代方案及其等效物。本文公开的每个参考文献均以引用的方式整体并入本文。

以下非限制性实例说明了本公开的各个方面。

实施例

如下制备30mg、60mg、120mg或180mg延长释放(ER)纳布啡片剂：将纳布啡HCl、甘露醇、黄原胶、刺槐豆胶和二水合硫酸钙加入到高剪切混合器中，并在低速下干燥混合。在低速下将制粒溶液(注射用水或纯化水)引入到混合器中。将湿法制粒在高速下制粒并在流化床处理器中干燥。将干燥的制粒使用常规研磨机进行研磨并根据尺寸筛选。将研磨的制粒转移到扩散(滚筒)混合器中。将羟丙基纤维素和(在适用时)富马酸(仅180mg制剂)加入到扩散混合器中并共混。此后，将硬脂酸镁加入到扩散混合器中并共混。将最终的共混物使用旋转式压片机进行压片。可使用非功能性Opadry白色包衣对片剂进行包衣。

表1

30mg、60mg、120mg和180mg延长释放纳布啡片剂

使用非功能性包衣(Opadry II White)对片剂进行包衣。

表2

纳布啡HCl ER片剂、30mg、60mg或180mg组合物

实施例2：

将使用根据本文所述制剂制备的纳布啡延长释放(ER)片剂治疗健康和肝受损的患者，以研究肝损害对作为剂量函数的稳态时药代动力学的影响。将对剂量和剂量频率进行评估，以选择适用于患有肝功能受损的受试者的方案。根据研究结果，将评估口服纳布啡以剂量依赖性方式减轻肝痒的潜力。

研究设计

所述研究将是由2个队列组成的开放标记的多次递增剂量研究，每个队列均接受本公开的纳布啡ER片剂。第1队列将由分为三组的患有肝功能受损的受试者组成，其中轻度Child-Pugh类别(第1组)、中度Child-Pugh类别和重度Child-Pugh类别中每一者均有一些受试者。第2队列将由健康受试者组成。

给药：第1天早晨，受试者将接受27mg单次剂量的纳布啡ER片剂。随后，每个受试者的剂量将递增到27mg、54mg、108mg和162mg(纳布啡游离碱的当量)，每天两次(BID)，持续13天。在最后一个治疗日(第14天)，受试者将在早晨接受162mg单次剂量。受试者将保持每个剂量水平持续2-3天，其中至少提供4-6个连续剂量(参见表3)。剂量递增将取决于先前剂量的耐受性，并且可根据不良事件而停止。第1队列组中受试者的给药可错开，以允许进行中期PK分析。

将在每个治疗期期间的指定时间获得血液和尿液以进行PK和其他分析(参见下文)。在每个治疗期期间都将测量标准安全性评估。

药代动力学(PK)评估

将比较健康患者和患有肝损害的患者的PK参数(例如C

将使用经过验证的测定方法对血浆样品进行分析以确定纳布啡浓度。将使用非房室分析计算药代动力学变量(包括但不限于C

方案：

血液：每个队列患者的血液将收集在K

在第2、4、7、10和12天，在早晨和晚上给药施用前收集低谷水平血液样品。将第2天早晨给药前的低谷血液样品用作第1天PK曲线的24h给药后样品。研究者可酌情收集其他样品。

尿液：可在第1天给药前(-2h至0h)、早晨给药后、最后一个剂量的纳布啡后以0-12h、12-24h和24-48h间隔收集尿液。将记录尿液的体积和收集的时间，并将重复的等分试样转移到冷冻管中并冷冻储存直到分析。将使用经过验证的测定方法对尿液样品进行分析以确定纳布啡浓度。如果体积不足以进行个体测定，则可允许将患者的尿液合并。

表3.用纳布啡ER片剂治疗的患者的代表性剂量递增和时间表。

药效动力学评估

将使用数值评定量表(NRS)来确定受试者每天在设定的时间点(可能一天两次-完成早晚饭一小时内一次)经历的痒感严重性。

安全性评估/监测

将在整个研究持续时间内监测不良事件(AE)。

为了监测可能的不良事件，将在研究期间监测坐位血压、心率、体温、临床实验室测试(血液学、化学和尿液分析)和呼吸频率，并进行体格检查和12导联ECG。

统计学分析

对于接受至少一个剂量的纳布啡的所有受试者(安全群体)，治疗紧急AE(TEAE)将根据每个纳布啡剂量水平(每个时间段)，通过系统器官类别和优选术语、通过最大严重性以及通过与治疗的关系来进行总结。

所有AE都将以按受试者和发作天数排序的列表呈现。严重不良事件(SAE)、导致研究中止的AE和具有死亡结果的AE将根据需要呈现在单独的列表中。

将生命体征、临床安全性实验室测试和ECG间隔数据按剂量进行描述性总结(样品量(N)、平均值、中值、标准差、最小值和最大值)。生命体征、安全性实验室参数、ECG和体格检查结果将在治疗期内按队列、受试者、治疗和研究天数列出。列表将包括计划的、非计划的和重复的评估。生命体征的列表将包括目前治疗期给药前的变化。生命体征、安全性实验室参数和体格检查结果中的所有临床显著变化将在治疗期内按队列、受试者、治疗和研究天数列出。

将为纳布啡血浆浓度数据高于任何治疗的最低定量水平(LLOQ)的所有受试者生成药代动力学参数，并将在数据列表中提供PK可评估群体的信息。还将生成来自尿液的药代动力学参数并呈现在数据列表中。

PK可评估群体将被定义为包括接受纳布啡并具有可评估PK数据的所有受试者。

将使用适当的描述性统计总结PK可评估群体的所有纳布啡PK结果，包括受试者数量(N)、平均值、标准差、最小值和最大值以及CV％。还将得出纳布啡Cmax和AUC

在每组内，剂量比例性将通过对个体和平均纳布啡PK参数进行视觉评估来评估。对于接受至少1个剂量的研究药物的所有受试者(安全群体)，将按每种治疗的AE总数以及按身体系统和治疗报告任何AE的受试者的数量和频率来描述性分析和总结AE。AE将按所有治疗紧急AE、所有严重AE、治疗相关性AE和治疗相关性严重AE进行分类。将生命体征、临床安全性实验室测试和ECG间隔数据按治疗进行描述性分析和总结(样品量(n)、平均值、中值、标准差、最小值和最大值)。生命体征、安全性实验室参数、体格检查结果和ECG异常中的所有临床显著变化将在治疗期内按治疗组、受试者、时间段和研究天数列出。

实施例3：

在两部分的研究设计中，肝受损患者将用根据本文所述制剂制备的纳布啡延长释放(ER)片剂进行治疗。第一部分将是单次递增剂量研究，然后是多次递增剂量研究，以确定肝损害对作为剂量函数的稳态时药代动力学的影响。健康受试者将以在肝受损受试者中研究的最高剂量接受单剂量药物，以便与纳布啡延长释放(ER)的PK方面进行相对比较。

研究设计

所述研究将是由六个队列组成的两部分开放标记的单次递增剂量和多次递增剂量研究，每个队列均接受本公开的纳布啡ER片剂。第1部分将是单次递增剂量(SAD)组，并将由五个队列组成。第1-4队列将由分为三组的患有肝功能受损的受试者组成，其中轻度Child-Pugh类别(第1组)、中度Child-Pugh类别(第2组)和重度Child-Pugh类别(第3组)中每一者均有一些受试者。第5队列将由在年龄、体重指数(BMI)和性别上与第1至4队列中患有轻度和中度肝损害的受试者适当匹配的健康对照受试者组成。第6队列将由分为两组的患有肝功能受损的受试者组成，其中轻度Child-Pugh类别(第1组)和中度Child-Pugh类别(第2组)中每一者均有一些受试者。

第2部分将是多次递增剂量队列，并将由一个队列组成。第6队列将由分为两组的患有肝功能受损的受试者组成，其中轻度Child-Pugh类别(第1组)和中度Child-Pugh类别(第2组)中每一者均有一些受试者。

第1部分：

给药：在空腹条件下受试者将以以下剂量水平接受单次递增剂量：

每个队列将从最低剂量开始按顺序进行给药。纳入第1队列中的受试者也可被纳入第2、3和4队列中。对于每个剂量队列，可同时纳入患有轻度或中度肝损害的受试者。在进行到下一个剂量水平之前，将在每个剂量水平上对组合的轻度和中度肝损害受试者数据的安全性和耐受性进行评估。

在患有轻度或中度损害的患者中完成最高剂量测试后，将从最低剂量队列开始纳入患有重度损害的患者。在审查前2名患有重度损害的受试者的安全性和耐受性后，将确定是否完成剂量队列。对此组将在每个剂量水平下进行安全性和耐受性评估。

肝损害受试者群体中的药物动力学将相对于健康受试者群体(第5队列)进行比较。

每个队列将在指定时间获得血液以进行PK和其他分析(参见下文)。在每个治疗期期间都将测量标准安全性评估。

血液：每个队列患者的血液将收集在K

安全性评估/监测

将在整个研究持续时间内监测不良事件(AE)。

为了监测可能的不良事件，将在研究期间监测坐位血压、心率、体温、临床实验室测试(血液学、化学和尿液分析)和呼吸频率，并进行体格检查和12导联ECG。

统计学分析

将使用批准用于FDA临床试验的统计方法进行统计学分析。将使用已由inVentiv对生物等效性/生物利用度研究进行验证的

将通过标准非房室方法计算纳布啡和代谢物(如果需要)的以下药物动力学参数。

1)AUC

2)AUC

3)C

4)T

5)T

6)剩余面积：计算为100*(1-AUC

7)K

8)Cl/F：药物从血浆中的表观总体清除率；以及

9)Vd/F：表观分布体积，计算为剂量/(K

第2部分：

在研究的第2部分(MAD)中，受试者将根据实施例2中所述的MAD研究中所述的方案接受多个剂量。研究的第2部分可在第1组和第2组(轻度和中度肝损害)完成研究的第1部分(SAD)后并在安全委员会对安全性和耐受性数据进行满意的审查后开始。纳入第1部分中的受试者也可被纳入第2部分中。

实施方案：

1.一种治疗与肝病相关的瘙痒的方法，其包括向需要此类治疗的患者口服施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述肝病选自由以下组成的组：胆汁淤积性肝病、传染性肝炎、肝硬化性肝病、药物性肝病、特发性门脉高压、影响肝功能的先天性畸形或遗传病、结节病、原发性或转移性肝脏肿瘤受累以及自身免疫性肝炎-胆管炎(重叠综合征)。

3.一种治疗与继发于由非肝组织疾病引起的胆管阻塞的阻塞性胆汁淤积相关的瘙痒的方法，其包括向需要此类治疗的患者口服施用有效量的止痒剂，其中所述止痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

4.如实施方案3所述的方法，其中所述阻塞由选自由以下组成的组的病状引起：胰腺癌、胰腺炎、先天性或获得性胆道狭窄、淋巴结阻塞(诸如来自淋巴瘤)或胆管结石。

5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中所述瘙痒选自由以下组成的组：慢性瘙痒、使用其他止痒剂的治疗难治的瘙痒；使用胆汁螯合剂的治疗难治的瘙痒；以及使用利福平的治疗难治的瘙痒。

6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述瘙痒是慢性瘙痒。

7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述瘙痒是使用其他止痒剂的治疗难治的瘙痒。

8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述瘙痒是使用选自由消胆胺、考来替泊和考来维仑组成的组的胆汁螯合剂的治疗难治的瘙痒。

9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述瘙痒是使用利福平、μ-阿片拮抗剂、κ-阿片激动剂、抗抑郁药、血清素拮抗剂或抗组胺药的治疗难治的瘙痒。

10.如实施方案9所述的方法，其中所述κ-阿片激动剂是纳氟拉芬。

11.如实施方案9所述的方法，其中所述μ阿片拮抗剂是纳曲酮。

12.如实施方案1-2和5-11中任一项所述的方法，其中所述患者未患有胆管阻塞。

13.如实施方案1-2和5-12中任一项所述的方法，其中所述肝病是胆汁淤积性肝病。

14.如实施方案13所述的方法，其中所述胆汁淤积性肝病选自原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎。

15.如实施方案1-2和5-12中任一项所述的方法，其中所述肝病是传染性肝炎。

16.如实施方案15所述的方法，其中所述传染性肝炎选自丙型肝炎(HCV)和乙型肝炎(HBV)。

17.如实施方案16所述的方法，其中所述HCV选自慢性HCV和持续性病毒学反应后的HCV。

18.如实施方案16所述的方法，其中所述乙型肝炎选自携带者中的非活动性HBV和活动性HBV传染。

19.如实施方案1-2和5-12中任一项所述的方法，其中所述肝病是肝硬化性肝病。

20.如实施方案19所述的方法，其中所述肝硬化性肝病选自酒精性肝病、自身免疫性肝炎和非酒精性脂肪性肝病。

21.如实施方案1-2和5-12中任一项所述的方法，其中所述肝病选自药物性肝病、特发性门脉高压、影响肝功能的先天性畸形或遗传病、结节病、原发性或转移性肝脏肿瘤受累以及自身免疫性肝炎-胆管炎(重叠综合征)。

22.如实施方案1-21中任一项所述的方法，其中患者的内源性阿片类药物的血清水平与正常血清水平相比有所升高。

23.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约14mg当量的纳布啡游离碱。

24.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约14mg当量的纳布啡游离碱。

25.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约27mg当量的纳布啡游离碱。

26.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约27mg当量的纳布啡游离碱。

27.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约54mg当量的纳布啡游离碱。

28.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约54mg当量的纳布啡游离碱。

29.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约81mg当量的纳布啡游离碱。

30.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约81mg当量的纳布啡游离碱。

31.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约108mg当量的纳布啡游离碱。

32.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约108mg当量的纳布啡游离碱。

33.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约162mg当量的纳布啡游离碱。

34.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约162mg当量的纳布啡游离碱。

35.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约324mg当量的纳布啡游离碱。

36.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约15mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

37.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约15mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

38.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约30mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

39.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约30mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

40.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约60mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

41.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约60mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

42.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约90mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

43.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约90mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

44.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约120mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

45.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约120mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

46.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

47.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天两次施用约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

48.如实施方案1-22中任一项所述的方法，其中每天一次施用约360mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

49.如实施方案1-48中任一项所述的方法，其中所述施用持续约8周、约10周、约12周、约24周或约50周。

50.如实施方案1-49中任一项所述的方法，其还包括将所述止痒剂的剂量滴定至少一周，直到所述患者体内达到稳态。

51.如实施方案1-49中任一项所述的方法，其还包括将所述止痒剂的剂量滴定约2周，直到所述患者体内达到稳态。

52.如实施方案1-49中任一项所述的方法，其还包括将所述止痒剂的剂量滴定约7至30天，直到所述患者体内达到稳态。

53.如实施方案1-49中任一项所述的方法，其还包括将所述止痒剂的剂量滴定约14至20天，直到所述患者体内达到稳态。

54.如实施方案51所述的方法，其中所述滴定包括施用递增剂量的所述止痒剂，直到所述患者体内达到稳态。

55.如实施方案51所述的方法，其中所述滴定包括施用递增剂量的所述止痒剂，直到所述患者体内达到15mg、30mg、60mg、90mg、120mg、180mg、240mg或360mg的有效量。

56.如实施方案51所述的方法，其中所述滴定包括施用递增剂量的当量的纳布啡游离碱，直到所述患者体内达到14mg、27mg、54mg、81mg、108mg、162mg、216mg或324mg的有效量。

57.如实施方案51所述的方法，其中所述滴定还包括每天一次或两次施用约30mg初始剂量。

58.如实施方案50所述的方法，其中所述滴定包括以约15mg至约60mg范围的增量施用所述止痒剂。

59.如实施方案50所述的方法，其中所述滴定还包括每天一次或两次施用约27mg当量的纳布啡游离碱。

60.如实施方案50所述的方法，其中所述滴定包括以约14mg至约54mg纳布啡游离碱当量范围的增量施用所述止痒剂。

61.如实施方案50中任一项所述的方法，其中所述施用包括每天两次以AM剂量和PM剂量施用，其中所述PM剂量高于或等于所述AM剂量。

62.如实施方案1-61中任一项所述的方法，其中与所述治疗前相比，在所述治疗后所述患者经历痒感显著减轻。

63.如实施方案1-62中任一项所述的方法，其中在所述治疗后，所述患者经历痒感减轻，其特征在于最强痒感强度数值评定量表(NRS)值下降至少两个点。

64.如实施方案63所述的方法，其中所述痒感减轻是最强痒感强度NRS值下降至少三个点。

65.如实施方案63所述的方法，其中所述痒感减轻是最强痒感强度NRS值下降至少四个点。

66.如实施方案1-65中任一项所述的方法，其中在所述治疗后，所述患者经历痒感减轻，其特征在于平均痒感强度数值评定量表(NRS)值下降至少两个点。

67.如实施方案66所述的方法，其中所述痒感减轻是平均痒感强度NRS值下降至少三个点。

68.如实施方案66所述的方法，其中所述痒感减轻是平均痒感强度NRS值下降至少四个点。

69.如实施方案1-68中任一项所述的方法，其中在所述治疗后，所述患者经历痒感减轻，其特征在于视觉模拟量表最强痒感或平均痒感(VAS)值(使用范围为“VAS＝0时无痒感”到VAS＝100mm时“可能最强痒感”的VAS量表)变化至少约10mm。

70.如实施方案69所述的方法，其中在所述治疗后，所述患者经历痒感减轻，其特征在于最强痒感或平均痒感VAS值(使用范围为“VAS＝0时无痒感”到”VAS＝100mm时“可能最强痒感”的VAS量表)变化至少约20mm。

71.如实施方案69所述的方法，其中在所述治疗后，所述患者经历痒感减轻，其特征在于最强痒感或平均痒感VAS值(使用范围为“VAS＝0时无痒感”到”VAS＝100mm时“可能最强痒感”的VAS量表)变化至少约30mm。

72.如实施方案1-71中任一项所述的方法，其中将所述纳布啡或其药学上可接受的盐或酯与一种或多种止痒剂结合施用。

73.如实施方案72所述的方法，其中所述一种或多种止痒剂选自由以下组成的组：抗组胺药、抗抑郁药、血清素拮抗剂、抗炎皮质类固醇、局部抗感染药和抗真菌药、抗细菌药、抗病毒药、细胞毒性剂和抗刺激剂/镇痛药。

74.如实施方案1-73中任一项所述的方法，其中所述止痒剂是盐酸纳布啡。

75.如实施方案1-74中任一项所述的方法，其中所述止痒剂呈延长释放口服剂型的形式。

76.如实施方案1-75中任一项所述的方法，其中所述止痒剂以包含盐酸纳布啡、甘露醇、羟丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙、富马酸和硬脂酸镁的制剂施用。

77.如实施方案1-76中任一项所述的方法，其中所述患者是儿科患者。

78.如实施方案1-76中任一项所述的方法，其中所述患者是老年患者。