制成-可实现目标PK曲线的口服药物剂型及其设计和制备方法

摘要

本发明在一些方面涉及设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型经配制和配置为具有目标药代动力学(PK)曲线。在其他方面，本发明涉及具有目标药代动力学曲线的口服药物剂型，及该口服药物剂型的制备方法，诸如三维打印。

说明书

技术领域

本公开内容，在一些方面，涉及设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型经配制和配置为具有目标药代动力学曲线。在其他方面，本公开内容涉及具有目标药代动力学曲线的口服药物剂型，及该口服药物剂型的制备方法，诸如三维打印。

背景技术

对药物和试剂机制的理解日益加深越来越说明了体内药物递送精确性的重要性，以确保在定位、时间和量方面的最佳递送，从而获得所述药物、候选药物和试剂的最佳使用、疗效和安全性的目标药代动力学曲线。为了获得目标药代动力学曲线，某些药物和试剂可能需要例如复杂的释放曲线和/或给药剂量方案。然而，这种需求经常与生产限制背道而驰，并通过简化给药(例如，每天一次，口服剂型或递送系统)来确保正确使用和患者依从性。此外，即使基于如体外释放曲线检测之类的检测，也可能不容易获得能够在个体体内获得目标药代动力学曲线的药物剂型的设计。

本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，通过引用以其全文并入本文。

发明内容

在一些方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：第一调释(MR1)部分，所述MR1部分包括所述药物；和第二调释(MR2)部分，所述MR2部分包括所述药物，所述方法包括：(a)获得MR1前体剂型在个体体内的MR1 PK曲线，所述MR1前体剂型包括所述MR1部分；

(b)获得MR2前体剂型在个体体内的MR2 PK曲线，所述MR2前体剂型包括所述MR2部分；以及(c)根据所述MR1 PK曲线和MR2 PK曲线确定所述药物在所述MR1部分和MR2部分中的相对量，使得所述MR1部分与所述MR2部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在另一方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：第一调释(MR1)部分，所述MR1部分包括所述药物；和第二调释(MR2)部分，所述MR2部分包括所述药物，所述方法包括：根据包括所述MR1部分的MR1前体剂型在个体体内的MR1 PK曲线，和包括所述MR2部分的MR2前体剂型在个体体内的MR2 PK曲线，确定所述药物在所述MR1部分和MR2部分中的相对量，使得所述MR1部分与所述MR2部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括获得所述MR2前体剂型在个体体内的MR2PK曲线，所述MR2前体剂型包括所述MR2部分。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括获得所述MR1前体剂型在个体体内的MR1PK曲线，所述MR1前体剂型包括所述MR1部分。

在一些实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，所述个体选自由犬、啮齿动物、雪貂、猪、豚鼠、家兔和非人灵长类动物组成的组。

在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在一些实施方式中，所述MR1部分是MR1层。在一些实施方式中，所述MR2部分是MR2层。

在一些实施方式中，所述MR1部分是速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线。在一些实施方式中，所述MR2部分是缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线。

在一些实施方式中，所述MR1部分是第一缓释(ER)部分，所述第一ER部分具有缓释曲线，并且所述MR2部分是第二缓释(ER)部分，所述第二ER部分具有缓释曲线。

在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此上下堆叠。在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此并排放置。

在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分被壳部分地包围，并且其中所述壳的溶解速率比所述ER部分慢。在一些实施方式中，所述壳不可溶蚀。

在一些实施方式中，所述MR1部分具有上表面和下表面，其中所述MR2部分具有上表面和下表面，并且其中所述壳与所述MR1部分和所述MR2部分直接接触，并留下所述MR1部分的一个表面和/或所述MR2部分的一个表面暴露。

在一些实施方式中，所述MR1部分堆叠在所述MR2部分之上，并且其中所述壳仅留下所述MR1部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR1部分的下表面与所述MR2部分的上表面直接接触。

在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括第三调释(MR3)部分。在一些实施方式中，所述MR3部分是IR部分，所述IR部分具有速释曲线。在一些实施方式中，所述MR3部分是ER部分，所述ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述MR3部分具有上表面和下表面，其中所述MR2部分堆叠在所述MR3部分之上，并且其中所述壳仅留下所述MR1部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR2部分的下表面与所述MR3部分的上表面直接接触。

在一些实施方式中，所述MR2部分堆叠在所述MR1部分之上，并且其中所述壳仅留下所述MR2部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR2部分的下表面与所述MR1部分的上表面直接接触。

在一些实施方式中，所述MR1部分堆叠在所述MR2部分之上，并且其中所述壳留下所述MR1部分的上表面和所述MR2部分的下表面暴露。在一些实施方式中，所述MR1部分的下表面与所述MR2部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，所述壳在所述MR1部分与所述MR2部分之间。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括中间部分，其中所述中间部分在所述MR1部分与所述MR2部分之间。

在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此并排放置，其中所述壳留下所述MR1部分和所述MR2部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR1部分具有侧表面，其中所述MR2部分具有侧表面，并且其中所述MR1部分的侧表面与所述MR2部分的侧表面直接接触。在一些实施方式中，所述壳将所述MR1部分与所述MR2部分分离。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括中间部分，其中所述中间部分在所述MR1部分与所述MR2部分之间。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括两个剂量单元。在一些实施方式中，所述两个剂量单元相同。在一些实施方式中，所述两个剂量单元不同。在一些实施方式中，所述两个剂量单元背对背堆叠。在一些实施方式中，所述两个剂量单元由所述壳分离。在一些实施方式中，所述两个剂量单元由中间部分分离。

在一些实施方式中，在向所述个体施用所述口服药物剂型后约60分钟内，至少80％的所述MR1部分溶蚀。在一些实施方式中，所述MR1部分包括可溶蚀材料。

在一些实施方式中，所述MR2部分包括可溶蚀材料，并且其中所述MR2部分中包含的药物经至少约5小时的时间从所述口服药物剂型释放。

在一些实施方式中，所述复合的目标PK曲线根据在药物的参比PK曲线的可接受阈值内具有的曲线下面积(AUC)和C

在一些实施方式中，所述方法包括选择用于所述MR2部分的一个或多个参数，以获得药物从所述MR2部分的目标释放曲线。在一些实施方式，所述一个或多个参数选自由以下项组成的组：厚度、表面积、基质溶蚀速率和MR2部分中的药物浓度。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括确定所述MR1 PK曲线和所述MR2 PK曲线，并校正药物在所述MR1部分和所述MR2部分中的相对量。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括确定所述口服药物剂型的复合PK曲线。在一些实施方式中，所述方法进一步包括根据所述复合PK曲线与所述复合的目标PK曲线的比较校正药物在所述MR1部分中的相对量。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括制备所述口服药物剂型。在一些实施方式中，所述口服药物剂型通过三维打印制备。在一些实施方式中，所述三维打印通过熔融沉积成型(FDM)进行。在一些实施方式中，所述三维打印通过熔融挤出沉积(MED)进行。

在另一方面，本发明提供了一种根据本文所述方法中任一项设计的口服药物剂型的三维打印方法。

在另一方面，本发明提供了一种通过本文所述方法制备的口服药物剂型。

在另一方面，本发明提供了一种口服药物剂型，所述口服药物剂型包括固定量的药物，其经配制和配置为具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，所述口服药物剂型具有背对背堆叠的两个剂量单元，其中，剂量单元各自包括：第一调释(MR1)部分，所述MR1部分包括所述药物；第二调释(MR2)部分，所述MR2部分包括所述药物；和壳，其中所述MR1部分具有上表面和下表面，其中所述MR2部分具有上表面和下表面，其中所述壳部分地包围所述MR1部分和所述MR2部分，并且其中所述壳与所述MR1部分和所述MR2部分直接接触，并留下所述MR1部分的一个表面和/或所述MR2部分的一个表面暴露。在一些实施方式中，所述MR1部分是IR部分，所述IR部分具有速释曲线，并且所述MR2部分是缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述MR1部分是第一ER部分，所述第一ER部分具有缓释曲线，并且所述MR2部分是第二缓释(ER)部分，所述第二ER部分包括所述药物，所述第二ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中，所述壳不可溶蚀。在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此上下堆叠。在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此并排放置。在一些实施方式中，至少在所述剂量单元中的一个中，所述MR1部分堆叠在所述MR2部分之上，并且其中所述壳仅留下所述MR1部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR1部分的下表面与所述MR2部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括第三调释(MR3)部分。在一些实施方式中，所述MR3部分是IR部分。在一些实施方式中，所述MR3部分是ER部分。在一些实施方式中，所述MR3部分是IR部分，其中所述MR3部分具有上表面和下表面，其中所述MR2部分堆叠在所述MR3部分之上，并且其中所述壳仅留下所述MR1部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR2部分的下表面与所述MR3部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，至少在所述剂量单元中的一个中，所述MR2部分堆叠在所述MR1部分之上，并且其中所述壳仅留下所述MR2部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述MR2部分的下表面与所述MR1部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，至少在所述剂量单元中的一个中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此并排放置，并且其中所述壳留下所述MR1部分和所述MR2部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述两个剂量单元相同。在一些实施方式中，所述两个剂量单元不同。在一些实施方式中，在向个体施用所述口服药物剂型后至少约20分钟内，基本上所有所述MR1部分均溶蚀。在一些实施方式中，所述MR1部分包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述MR2部分包括可溶蚀材料，并且其中所述MR2部分中包含的药物经至少约6小时的时间从所述口服药物剂型释放。

在另一方面，本发明提供了一种口服药物剂型，所述口服药物剂型包括固定量的药物，其经配制和配置为具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，所述口服药物剂型具有背对背堆叠的两个剂量单元，其中，剂量单元各自包括：包括药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；包括药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线；和壳，其中所述IR部分具有上表面和下表面，其中所述ER部分具有上表面和下表面，其中所述壳部分地包围所述IR部分和所述ER部分，并且其中所述壳与所述IR部分和所述ER部分直接接触，并留下所述IR部分的一个表面和/或所述ER部分的一个表面暴露。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中，所述壳不可溶蚀。在一些实施方式中，所述IR和所述ER部分彼此上下堆叠。在一些实施方式中，所述IR和所述ER部分彼此并排放置。在一些实施方式中，至少在所述剂量单元中的一个中，所述IR部分堆叠在所述ER部分之上，并且其中所述壳仅留下所述IR部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述IR的下表面与所述ER部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，所述剂型单元进一步包括第二IR部分，其中所述第二IR部分具有上表面和下表面，其中所述ER部分堆叠在所述第二IR部分之上，并且其中所述壳仅留下所述IR部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述ER的下表面与所述第二IR部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，至少在所述剂量单元中的一个中，所述ER部分堆叠在所述IR部分之上，并且其中所述壳仅留下所述ER部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述ER的下表面与所述IR部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，至少在所述剂量单元中的一个中，所述IR部分和所述ER部分彼此并排放置，并且其中所述壳留下所述IR部分和所述ER部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述两个剂量单元相同。在一些实施方式中，所述两个剂量单元不同。在一些实施方式中，在向个体施用所述口服药物剂型后至少约20分钟内，基本上所有所述IR部分均溶蚀。在一些实施方式中，所述IR部分包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述ER部分包括可溶蚀材料，并且其中所述ER部分中包含的药物经至少约6小时的时间从所述口服药物剂型释放。

本领域技术人员还将理解，在不背离本发明范围的情况下，可以对本文所述的实施方式的形式和详细信息进行改变。此外，尽管已经参考多种实施方式描述了多个优势、方面和目的，但是本发明的范围不应通过参考这些优势、方面和目的来限制。

附图说明

图1A-1J显示了示例性剂量单元和口服药物剂型。

图2A-2E显示了示例性剂量单元和口服药物剂型的解构截面图。

图3是通过3D打印剂型源于设计

图4A-4E显示了示例性口服药物剂型的示意图，其包括缓释(ER)部分、速释(IR)部分和壳。图4A为口服药物剂型的分解图，以显示其单个组件。图4B描述了组装的口服药物剂型。图4C是显示口服药物剂型空间方面的示意图。图4D显示了口服药物剂型的组件的组合物。图4E是口服药物剂型的截面图。

图5显示了IR前体剂型和IR参比药物剂型的体内药代动力学曲线。

图6显示了ER前体剂型的体内药代动力学曲线。

图7显示了与比药物的PK曲线相比具有不同IR:ER药物比例的口服药物剂型的理论模拟PK曲线。

图8显示了含100mg药物的完整口服药物剂型、含50mg药物的IR参比药物剂型，和含100mg药物的ER参比药物剂型的体内药代动力学曲线。

图9显示了含100mg药物的完整口服药物剂型和含100mg药物的ER参比药物剂型的体外溶出度。

图10显示了优化的口服药物剂型的体内药代动力学曲线。

图11显示了含100mg药物的ER前体剂型和含100mg药物的ER参比药物剂型的体内药代动力学曲线。

图12显示了优化的3D打印的口服药物剂型(100mg药物)、3D打印的口服药物剂型(100mg药物)的理论预测、ER参比药物剂型(100mg药物)和IR参比药物剂型(50mg药物)的体内药代动力学曲线。

图13A显示了口服药物剂型1400的分解图，其包括ER部分(包括药物1405)、IR部分(包括药物1410)和壳1415。图13B显示了口服药物剂型的IR前体剂型和ER前体剂型的PK曲线。图13C显示了具有不同IR:ER药物比例的口服药物剂型的理论模拟PK曲线。图13D显示了IR:ER药物比例为1:1的口服药物剂型的体内PK曲线与IR:ER药物比例为1:1的口服药物剂型的理论模拟PK曲线。

具体实施方式

本发明提供了设计口服药物剂型的新方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：第一调释(MR1)部分(诸如速释(IR)部分)，所述MR1部分包括所述药物；和第二调释(MR2)部分(诸如缓释(ER)部分)，所述MR2部分包括所述药物，基于包括所述MR1部分的MR1前体剂型的MR1 PK曲线和包括所述MR2部分的MR2前体剂型的MR2 PK曲线，设计在个体体内符合复合的目标PK曲线。如本文所证明，发明人发现根据PK数据，诸如前体剂型的MR1 PK曲线和/或MR2 PK曲线，可以通过确定药物在剂型单元的MR1部分(诸如IR部分)和MR2部分(诸如ER部分)中的相对量设计此类口服药物剂型，使得所述MR1部分与所述MR2部分组合在一起时形成所述口服药物剂型，获得复合的目标PK曲线。在一些方面，本文所述的方法可以应用于设计口服药物剂型，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标PK曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括一个以上ER部分和/或一个以上IR部分。在一些方面，使用本文所述的方法，可以将口服药物剂型设计成与参比药物剂型或参比施用方案具有生物等效性。使用本文所述的方法设计的口服药物剂型可以容易地使用三维打印(3D)技术或包括3D打印技术的生产技术来打印。此类药物剂型可以设计为，例如，通过例如设计每日一次给药方案的口服药物剂型来改善疗效、降低毒性并提高患者的依从性，所述每日一次给药方案与涉及药物剂型每天施用两次或多次的方案具有生物等效性。本文进一步提供了新口服药物剂型，诸如通过本文所述的方法生产的口服药物剂型。

本文提供的是通过3D打印剂型源于设计

尽管本申请的大部分讨论了口服药物剂型，但是本领域普通技术人员将容易理解，本发明也适用于并涉及配置和配制为提供任何化合物的目标PK曲线的其他口服剂型，诸如包括试剂的剂型(例如，口服试剂剂型)。

本领域技术人员还将理解，在不背离本发明范围的情况下，可以对本文所述的实施方式的形式和详细信息进行改变。此外，尽管已经参考多种实施方式描述了多个优势、方面和目的，但是本发明的范围不应通过参考这些优势、方面和目的来限制。

定义

为了解释本说明书，将应用以下定义，并且在适当时，单数形式使用的术语还将包括复数形式，反之亦然。如果以下提出的任何定义与通过引用并入本文的任何文件相冲突，则以提出的定义为准。

如本文所用，除非另有说明，否则药物的“释放的速率”或“释放速率”是指每单位时间从剂型释放的药物的量，例如，每小时释放的药物毫克数(mg/小时)或每小时释放的总药物剂量的百分比。剂型的药物释放速率通常以药物的体外释放速率来测量，例如，在合适的条件下并在合适的流体中测量的每单位时间从剂型释放的药物量。

“零级释放曲线”表征每单位时间释放恒定量药物的剂型的释放曲线。假零级释放曲线是接近零级释放曲线的曲线。如果溶出曲线的释放速率在0≤a＜t≤b的时间间隔内保持恒定(或在平均值±10％内相对恒定)，则溶出曲线显示为零级或假零级释放曲线。任何曲线符合方程式：(M(t)/M

“一级释放曲线”表征每单位时间释放一定百分比药物负载的剂型的释放曲线。假一级释放曲线是接近一级释放曲线的曲线。如果溶出曲线的释放速率是时间的连续单递减函数，则溶出曲线在一定时间间隔0≤a＜t≤b内显示一级或假一级释放曲线。具体地，溶出曲线显示一级曲线，只要其释放速率与药物的剩余未溶出量成正比即可，如以下方程式所示：(M(t)/MT)＝1-exp(-kt)。如Fickian或反常Fickian扩散控制释放方程式所示，当药物释放速率随时间降低时，溶出曲线显示为假一级曲线：(MW/M

给药期间最大血浆药物浓度被称为C

本领域技术人员将理解，由于患者间在影响药物吸收、分布、代谢和排泄的许多参数中具有可变性，因此在个体受试者体内获得的血浆药物浓度将变化。因此，除非另有说明，否则当列出药物血浆浓度时，列出的值是基于从一组试验受试者中获得的值计算出的平均值。

术语“生物利用度”是指活性部分(药物或代谢物)进入系统循环，从而可以进入作用部位的程度(有时是速率)。

“AUC”是血浆浓度-时间曲线下面积，被认为是生物利用度的最可靠指标。它与到达系统循环的原形药物总量成正比。

如本文所用，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或目标结果(包括临床结果)的方法。为了本发明的目的，有益的或目标临床结果包括但不限于以下一种或多种：减轻由疾病引起的一种或多种症状、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量和/或提高生活质量。

如本文所用，术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物、大鼠、小鼠、犬或灵长类动物。在一些实施方式中，所述个体是人。

本文所用的术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(containing)”和“包括(including)”以及其他类似形式以及它们的语法等同形式，在含义上应是等同的，并且这些词语中任一词语后面的一项或多项以开放式结尾并不表示该项或多项的详尽列表，也不表示仅限于所列的一项或多项。例如，“包括”组件A、B和C的物品可以由组件A、B和C组成(即仅包含)，或者不仅可以包含组件A、B和C，而且可以包含一个或多个其他组件。同样，旨在并理解，“包括”及其类似形式以及它们的语法等同形式包括“基本上由……组成”或“由……组成”实施方式的公开内容。

在提供值的范围的情况下，应理解为，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限与该范围内的任何其他所述的或介于中间的值之间的每个中间值均应达到下限单位的十分之一，其被涵盖在本发明的范围内，但受所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的一个或两个的范围也包括在本发明中。

本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。

如本文所用，包括在所附权利要求书中，单数形式“一种(a)”、“或(or)”和“所述(the)”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。

设计口服药物剂型的方法

在一些方面，本发明提供了设计本文所述的口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括至少一种药物单元，所述药物单元包括MR1部分(诸如IR部分或ER部分)和MR2部分(诸如IR部分或ER部分，所述MR1部分包括所述药物，所述MR2部分包括所述药物。本文所述的调释部分可以具有任何药物释放曲线，诸如速释曲线或缓释曲线，适用于设计在个体体内具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：速释(IR)部分，所述IR部分包括所述药物，所述IR部分具有速释曲线；和缓释(ER)部分，所述ER部分包括所述药物，所述ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：第一ER部分，所述第一ER部分包括所述药物，所述第一ER部分具有缓释曲线；和第二ER部分，所述第二ER部分包括所述药物，所述第二ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括另一组件，诸如另一调试部分，例如，IR部分(诸如IR层)或ER部分(诸如ER层)、中间部分或壳。

为了简洁起见，在本文公开的许多实施方式中，描述了包括IR部分(作为MR1部分)和ER部分(作为MR2部分)的剂型以对本发明进行举例说明。本公开内容不应被理解为是对本文的描述的限制，并且这类教导也可以应用于其中MR1部分和/或MR2部分是不同的调试部分的其他配置。

图3提供了本文所述的

在一些实施方式中，该方法包括：根据包括所述MR1部分的MR1前体剂型在个体体内的MR1 PK曲线，和包括所述MR2部分的MR2前体剂型在个体体内的MR2 PK曲线，确定所述药物在所述MR1部分和MR2部分中的相对量，使得所述MR1部分与所述MR2部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述方法包括：(a)获得MR1前体剂型在个体体内的MR1 PK曲线，所述MR1前体剂型包括所述MR1部分；(b)获得MR2前体剂型在个体体内的MR2 PK曲线，所述MR2前体剂型包括所述MR2部分；以及(c)根据所述MR1 PK曲线和所述MR2 PK曲线确定所述药物在所述MR1部分和MR2部分中的相对量，使得所述MR1部分与所述MR2部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在一些实施方式中，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR部分和所述ER部分彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的第一缓释(ER)部分，所述第一ER部分具有缓释曲线；和包括所述药物的第二缓释(ER)部分，所述第二ER部分具有缓释曲线，其中所述第一ER部分和所述第二ER部分彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得第一ER前体剂型在个体体内的第一ERPK曲线，所述第一ER前体剂型包括所述第一ER部分；(b)获得第二ER前体剂型在个体体内的第二ER PK曲线，所述第二ER前体剂型包括所述第二ER部分；以及(c)根据所述第一ER PK曲线和第二ER PK曲线确定所述药物在所述第一ER部分和第二ER部分中的相对量，使得所述第一ER部分与所述第二ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在人体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR部分和所述ER部分彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在人体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在人体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在人体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR部分和所述ER部分彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线，其中所述口服药物剂型在0小时至约24小时在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR部分和所述ER部分彼此上下堆叠，并且其中，所述复合的目标PK曲线根据在药物的参比PK曲线的可接受阈值内具有的曲线下面积(AUC)、C

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR部分和所述ER部分并排放置，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的第一缓释(ER)部分，所述第一ER部分具有缓释曲线；和包括所述药物的第二缓释(ER)部分，所述第二ER部分具有缓释曲线，其中所述第一ER部分和所述第二ER部分并排放置，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得第一ER前体剂型在个体体内的第一ER PK曲线，所述第一ER前体剂型包括所述第一ER部分；(b)获得第二ER前体剂型在个体体内的第二ER PK曲线，所述第二ER前体剂型包括所述第二ER部分；以及(c)根据所述第一ER PK曲线和第二ER PK曲线确定所述药物在所述第一ER部分和第二ER部分中的相对量，使得所述第一ER部分与所述第二ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本发明提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在人体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR部分和所述ER部分并排放置，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在人体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在人体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在人体内具有复合的目标PK曲线。

在其他方面，本申请提供了一种确定药物在口服药物剂型的速释(IR)部分和缓释(ER)部分中的相对量的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的IR部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的ER部分，所述ER部分具有缓释曲线，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在其他方面，本申请提供了一种确定药物在口服药物剂型的速释(IR)部分和缓释(ER)部分中的相对量的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的IR部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的ER部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR和所述ER部分彼此上下堆叠，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ERPK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在其他方面，本申请提供了一种确定药物在口服药物剂型的速释(IR)部分和缓释(ER)部分中的相对量的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的IR部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的ER部分，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR和所述ER部分并排放置，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在其他方面，本申请提供了一种制成口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的IR部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的ER部分，所述ER部分具有缓释曲线，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ERPK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。

在一些方面，本文公开的方法进一步包括制成所述口服药物剂型，诸如通过三维打印或包括3D打印技术的生产技术，诸如3D打印与另一种方法组合，例如，注塑成型与3D打印的组合。

在一些实施方式中，在确定药物在MR1部分和MR2部分中的相对量之前，确定包括MR1部分的MR1前体剂型在个体体内的MR1 PK曲线和/或包括MR2部分的MR2前体剂型在个体体内的MR2 PK曲线。

在一些实施方式中，所述MR1 PK曲线和所述MR2 PK曲线从相同物种的个体获得。在一些实施方式中，所述MR1 PK曲线和所述MR2 PK曲线从相同个体获得，MR1前体剂型和MR2前体剂型的施用间隔适当的时间以允许清除药物，例如，至少约5个药物半衰期。

在一些实施方式中，基于MR1 PK曲线和/或MR2 PK曲线与复合的目标PK曲线之间的点对点比较，确定MR1部分和MR2部分中药物的相对量。在一些实施方式中，基于药物体内动态信息确定MR1部分和MR2部分中药物的相对量。

在一些方面，本文提供了口服药物剂型和剂量单元，所述剂量单元具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，在一些实施方式中，所述口服药物剂型根据本文所述的方法设计。在一些实施方式中，所述剂量单元根据本文所述的方法设计。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括药物的MR1部分(诸如具有速释曲线的IR部分或具有缓释曲线的ER部分)和包括药物的MR2部分(诸如具有缓释曲线的ER部分)。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括药物的IR部分(诸如IR层)，所述IR部分具有速释曲线，和包括药物的ER部分(诸如ER层)，所述ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：第一ER部分(诸如ER层)，所述第一ER部分包括所述药物，所述第一ER部分具有缓释曲线，和第二ER部分(诸如ER层)，所述第二ER部分包括所述药物，所述第二ER部分具有缓释曲线。在一些实施方式中，术语“剂量单元”是指包括IR部分和ER部分的口服药物剂型的一部分。在本文描述的一些实施方式中，术语剂量单元可用于描述和/或检测口服药物剂型的一部分，例如，以简化口服药物剂型的设计和/或检测。例如，在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括两个或更多个相同剂量单元，所述口服药物剂型的设计可以基于单一剂量单元的检测。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括其他组件，诸如另一IR部分、另一ER部分、壳或中间部分。在一些实施方式中，当口服药物剂型仅包括一个剂量单元时，术语口服药物剂型和剂量单元可互换使用以描述剂型。

本文所述的口服药物剂型的剂量单元的定向可以相对于彼此的多种定向组装。在一些实施方式中，为了便于描述本发明范围内的口服药物剂型，可以基于在施用后不释放药物的剂量单元的表面(例如，壳表面)或不暴露于例如GI液的剂量单元的表面，描述第一剂量单元相对于另一剂量单元的定向。例如，在一些实施方式中，两个剂量单元在每个剂量单元的不释放药物的表面上彼此定位，诸如堆叠、背对背接触。在一些实施方式中，口服药物剂型的两个剂量单元的定向可以描述为并排放置，其中两个剂量单元在每个剂量单元施用后不释放药物或不暴露于例如GI液的表面上彼此接触，其中每个剂量单元包括药物从其释放或暴露于例如GI液的上表面，并且其中剂量单元的上表面在口服药物剂型的同一表面上。在一些实施方式中，由于，例如，3D打印的性质，口服药物剂型的两个剂量单元之间的界限是任意的。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括单一剂量单元。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括一个以上(诸如2、3、4、5或6个中的任一项)剂量单元。在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括一个以上剂量单元，每个剂量单元相同。在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括一个以上剂量单元，至少一个剂量单元与口服药物剂型的其他剂量单元不同。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括两个剂量单元。在一些实施方式中，所述两个剂量单元相同。在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括两个剂量单元，所述两个剂量单元不同。在一些实施方式中，所述两个剂量单元背对背堆叠。在一些实施方式中，其中所述两个剂量单元背对背堆叠，药物从口服药物剂型第一侧的第一剂型中释放，并且药物从口服药物剂型第二侧的第二剂型中释放。在一些实施方式中，所述两个剂量单元并排放置。本领域普通技术人员将容易理解，本文所述的口服药物剂型可以具有多种配置，包括剂量单元的更复杂的排列和包括多个剂量单元的口服药物剂型。例如，在一些实施方式中，口服药物剂型包括四个剂量单元，其中第一剂量单元和第二剂量单元并排放置，其中第三剂量单元和第四剂量单元并排放置，并且其中第一和第二剂量单元与第三和第四剂量单元背对背堆叠。

在一些实施方式中，口服药物剂型的剂量单元全部或部分地被组件例如壳或中间部分分离。在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括两个背对背堆叠的剂量单元，所述两个剂量单元全部或部分地被组件例如壳或中间部分分离。在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括两个并排放置的剂量单元，所述两个剂量单元全部或部分地被组件例如壳或中间部分分离。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括一种或多种药物。在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括一个以上剂量单元，所述口服药物剂型的剂量单元可以包括不同的药物或药物组合。在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括第一剂量单元和第二剂量单元，所述第一剂量单元包括与所述第二剂量单元不同的药物或药物组合。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括一种药物。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型适于口服施用。本发明的药物剂型可以是例如适于口服施用于特定个体(诸如儿童和成人)的任何尺寸、形状或重量。在一些实施方式中，口服药物剂型的尺寸、形状或重量的选择基于接受口服药物剂型施用的个体的属性。在一些实施方式中，所述个体的属性是身高、体重或年龄中的一项或多项。在一些实施方式中，口服药物剂型的形状包括圆柱体、椭圆形、子弹形、箭头形状、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或其组合。在一些实施方式中，口服药物剂型的尺寸和形状适合于个体口服施用。

在一些实施方式中，口服药物剂型的尺寸小于约22mm，诸如小于约21mm、小于约20mm、小于约19mm、小于约18mm、小于约17mm、小于约16mm、小于约15mm、小于约14mm、小于约13mm、小于约12mm、小于约11mm、小于约10mm、小于约9mm、小于约8mm、小于约7mm、小于约6mm、小于约5mm、小于约4mm、小于约3mm、小于约2mm或小于约1mm。在一些实施方式中，药物剂型的尺寸为约1mm至约22mm，诸如约21mm、约20mm、约19mm、约18mm、约17mm、约16mm、约15mm、约14mm、约13mm、约12mm、约11mm、约10mm、约9mm、约8mm、约7mm、约6mm、约5mm、约4mm、约3mm或约2mm。

在一些实施方式中，口服药物剂型中药物的固定量为约2000mg至约0.01mg。在一些实施方式中，口服剂型中药物的固定量少于2000mg，诸如少于约1900mg、1800mg、1700mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、1100mg、1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0.75mg、0.5mg、0.25mg或0.1mg中的任一项。在一些实施方式中，口服剂型中药物的固定量约为2000mg，诸如约1900mg、1800mg、1700mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、1100mg、1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、200mg、150mg、100mg、75mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0.75mg、0.5mg、0.25mg或0.1mg中的任一项。

在一些实施方式中，药物剂型的总重量为约50mg至约2500mg，诸如约为约50mg至约150mg、约150mg至约250mg、约250mg至约350mg、约350mg至约450mg、约450mg至约550mg、约550mg至约650mg、约650mg至约750mg、约750mg至约850mg、约850mg至约950mg、约950mg至约1050mg、约1050mg至约1150mg、约1150mg至约1250mg、约1250mg至约1350mg、约1350mg至约1450mg、约1450mg至约1550mg、约1550mg至约1650mg、约1650mg至约1750mg、约1750mg至约1850mg、约1850mg至约1950mg、约1950mg至约2050mg、约2050mg至约2150mg、约2150mg至约2250mg、约2250mg至约2350mg或约2350mg至约2450mg中的任一项。在一些实施方式中，口服药物剂型的总重量为至少约50mg，诸如至少约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg或2500mg中的任一项。在一些实施方式中，口服药物剂型的总重量为小于约2500mg，诸如小于约2400mg、2300mg、2200mg、2100mg、2000mg、1900mg、1800mg、1700mg、1600mg、1500mg、1400mg、1300mg、1200mg、1100mg、1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、450mg、400mg、350mg、300mg、250mg、200mg、150mg、100mg或50mg中的任一项。

本文所述的剂量单元包括：包括药物的第一调释(MR1)部分；和第二调释(MR2)部分。在一些实施方式中，所述剂量单元包括一个或多个另外的调释部分。在一些实施方式中，所述剂量单元包括一种或多种其他组件，诸如壳或中间部分。

例如，在一些实施方式中，本文所述的剂量单元包括：速释(IR)部分(诸如IR层)，所述IR部分包括所述药物并具有速释曲线；和缓释(ER)部分(诸如ER层)，所述ER部分包括所述药物并具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括壳，其中所述IR部分和ER部分被壳部分地包围。在一些实施方式中，本文所述的剂量单元包括：第一ER部分(诸如ER层)，所述第一ER部分包括所述药物并具有缓释曲线；和第二ER部分(诸如ER层)，所述第二ER部分包括所述药物并具有缓释曲线。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括壳，其中所述第一ER部分和所述第二ER部分被壳部分地包围。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括中间部分，诸如中间层。在一些实施方式中，所述剂量单元包括另一药物。

本文所述的剂量单元可以包括其组件的多种组合(例如，一个或多个IR部分、一个或多个ER部分、一个或多个中间部分和壳)，并且可以以多种配置排列。剂量单元的组件(诸如IR部分、ER部分、中间部分、壳)可以按各种配置进行排列组合。在一些实施方式中，为了便于描述本发明范围内的剂量单元的组件，可以基于使用与剂量单元的IR部分、ER部分和中间部分中的一个或多个、或全部的溶蚀表面(例如，暴露于GI液后)垂直的假想轴，描述第一个组件(诸如IR部分)相对于另一组件(诸如ER部分)的多个方向组装。在一些实施方式中，当沿着假想的垂直轴评估时，两个组件的溶蚀表面(无论是否同时发生溶蚀)可能基本或部分重叠，并且这两个组件可称为堆叠。在一些实施方式中，当沿着假想的垂直轴评估时，两个组件的溶蚀表面(无论是否同时发生溶蚀)可能不重叠，因此这两个组件可称为并排放置。

如本文所讨论，为了简洁起见，在本文公开的许多实施方式中，描述了包括IR部分(作为MR1部分)和ER部分(作为MR2部分)的剂型以对本发明进行举例说明。本公开内容不应被理解为是对本文的描述的限制，并且这类教导也可以应用于其中MR1部分和/或MR2部分是不同的调试部分的其他配置。

在一些实施方式中，所述IR和所述ER部分彼此直接接触。在一些实施方式中，所述IR部分和所述ER部分全部或部分地被另一组件(例如，壳和/或中间部分)分离。在一些实施方式中，剂量单元的所述IR和所述ER部分彼此上下堆叠。在一些实施方式中，剂量单元的所述IR和所述ER部分彼此并排放置。

在一些实施方式中，所述IR和所述ER部分被壳部分地包围。在一些实施方式中，所述壳与所述IR部分和所述ER部分直接接触。在一些实施方式中，与所述ER部分相比，所述壳具有更慢的溶出速率。在一些实施方式中，所述壳未与所述IR部分和/或所述ER部分直接接触。在一些实施方式中，所述壳与所述中间部分直接接触。

在一些实施方式中，所述剂量单元包括IR部分、ER部分和壳，其中所述IR部分具有上表面和下表面，其中所述ER部分具有上表面和下表面，并且其中所述壳与所述IR部分和所述ER部分直接接触，并留下所述IR部分的一个表面和/或所述ER部分的一个表面暴露。在一些实施方式中，所述IR部分堆叠在所述ER部分之上，其中所述壳仅留下所述IR部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述IR的下表面与所述ER部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，所述ER的下表面与所述壳直接接触。在一些实施方式中，所述IR部分堆叠在所述ER部分之上，并且其中所述壳留下所述IR部分的上表面暴露和所述ER部分的下表面暴露。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括中间层，其中所述中间部分位于所述IR部分与所述ER之间。

在一些实施方式中，所述剂型单元进一步包括第二IR部分，其中所述第二IR部分具有上表面和下表面，其中所述ER部分堆叠在所述第二IR部分之上，并且其中所述壳仅留下所述IR部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述ER的下表面与所述第二IR部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，所述第二ER的下表面与所述壳直接接触。

在一些实施方式中，所述ER部分堆叠在所述IR部分之上，其中所述壳仅留下所述ER部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述ER的下表面与所述IR部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，所述IR的下表面与所述壳直接接触。

在一些实施方式中，所述IR部分堆叠在所述ER部分之上，并且其中所述壳留下所述IR部分的上表面和所述ER部分的下表面暴露。在一些实施方式中，所述IR的下表面与所述ER部分的上表面直接接触。在一些实施方式中，其中所述壳留下所述IR部分的上表面和所述ER部分的下表面暴露，其中所述剂量单元进一步包括中间部分，其中中间层在所述IR部分与所述ER之间。在一些实施方式中，其中所述壳留下所述IR部分的上表面和所述ER部分的下表面暴露，并且其中所述壳的一部分位于所述IR部分与所述ER之间。

在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括中间部分。在一些实施方式中，所述中间部分在所述IR部分与所述ER部分之间。在一些实施方式中，所述中间部分与所述IR部分和所述ER部分直接接触。在一些实施方式中，所述中间部分与所述IR部分直接接触。在一些实施方式中，所述中间部分仅与所述ER部分直接接触。在一些实施方式中，所述中间部分堆叠在所述ER部分之上。在一些实施方式中，所述中间部分堆叠在所述IR部分之上。

在一些实施方式中，剂量单元的所述IR和所述ER部分彼此并排放置。在一些实施方式中，所述MR1部分和所述MR2部分彼此并排放置并被壳部分地包围(例如，与壳直接接触)，其中所述壳留下所述MR1部分和所述MR2部分的上表面暴露。在一些实施方式中，所述IR部分和所述ER部分的下表面与所述壳直接接触。在一些实施方式中，所述剂量单元进一步包括中间层，其中所述中间层位于所述IR部分与所述ER之间。在一些实施方式中，所述IR部分和所述ER部分彼此并排放置，其中所述壳留下所述IR部分和所述ER部分的上表面暴露，并且其中所述壳留下所述IR部分和所述ER部分的下表面暴露。在一些实施方式中，所述IR部分和所述ER部分彼此并排放置，其中所述壳留下所述IR部分和所述ER部分的上表面暴露，并且其中所述壳下单一部分位于所述IR部分与所述ER部分之间。

在一些实施方式中，所述IR部分全部或部分包围所述ER部分。在一些实施方式中，所述ER部分全部或部分包围所述IR部分。在一些实施方式中，所述IR部分和/或所述ER部分全部或部分包围所述剂量单元的另一组件，诸如中间部分或空腔，诸如充气空腔。在一些实施方式中，所述IR的至少一部分与所述ER部分的一部分直接接触。在一些实施方式中，所述ER的至少一部分与所述IR部分的一部分直接接触。在一些实施方式中，所述IR和所述ER部分未直接接触。

在一些实施方式中，剂量单元的所述IR和所述ER部分被配置为同心型。在一些实施方式中，剂量单元的其他组件也被配置为同心圆状，诸如中间部分、壳或空腔。在一些实施方式中，所述IR的至少一部分与所述ER部分的一部分直接接触。在一些实施方式中，所述ER的至少一部分与所述IR部分的一部分直接接触。在一些实施方式中，所述IR和所述ER部分未直接接触。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括一个以上(诸如2、3、4、5或6个中的任一项)IR部分，例如，层。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括一个以上(诸如2、3、4、5或6个中的任一项)ER部分，例如，层。在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括一个以上(诸如2、3、4、5或6个中的任一项)中间部分，例如，层。在一些实施方式中，当用于IR层、ER层或中间层时，层是指剂量单元的组件的配置，并且每个层可以包括相同材料的多个打印层。在一些实施方式中，所述部分或层具有填充密度，如三维打印的填充密度。在一些实施方式中，本文所述的组件，例如，IR部分、ER部分、中间部分和壳，各自包括多个打印层。在一些实施方式中，多个打印层是约5个打印层至约2500个打印层，诸如在约10个打印层至约2500个打印层、约25个打印层至约100个打印层、约50个打印层至约200个打印层、约100个打印层至约200个打印层、约150个打印层至约250个打印层、约200个打印层至约250个打印层、约500个打印层至约1000个打印层或约2000个打印层至约2400个打印层中任一项之间。在一些实施方式中，打印层的厚度不超过约5mm，诸如不超过约4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一项。在一些实施方式中，打印层的厚度为约5mm、4mm、3mm、2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm、0.1mm、0.09mm、0.08mm、0.07mm、0.06mm、0.05mm、0.04mm、0.03mm、0.02mm或0.01mm中的任一项。

在一些实施方式中，包含在剂量单元中的药物的总量以任何目标比例在IR部分和ER部分之间分配。在一些实施方式中，包含在剂量单元中的药物的总量的一部分以任何目标比例在IR部分和ER部分之间分配。在一些实施方式中，IR:ER药物比例为约1:100至约100:1。在一些实施方式中，IR:ER药物比例为约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10中的任一项。在一些实施方式中，IR部分与ER部分之间的药物比例为约1:100至约100:1。在一些实施方式中，IR部分与ER部分之间的药物比例为约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10中的任一项。

本文所述的剂量单元可以是适合口服施用的任何形状或尺寸。在一些实施方式中，剂量单元的至少一部分，诸如尺寸和/或形状，是基于与一个或多个其他剂量单元的相互作用。例如，在一些实施方式中，剂量单元底部的形状(诸如壳的形状)与另一剂量单元底部的形状匹配，其中两个剂量单元的底部彼此结合，诸如彼此直接接触。在一些实施方式中，剂量单元的形状包括圆柱体、椭圆形、子弹形、箭头形状、三角形、弧形三角形、正方形、弧形正方形、矩形、弧形矩形、菱形、五边形、六边形、八边形、半月形、杏仁形或其组合。

在一些实施方式中，剂量单元的最大尺寸(诸如最大直径)为约1mm至约25mm，诸如约2mm至约10mm、约5mm至约12mm、约8mm至约15mm、约5mm至约10mm或约7mm至约9mm中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的最大尺寸(诸如最大直径)小于25mm，诸如小于约24mm、23mm、22mm、21mm、20mm、19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的最大尺寸(诸如最大直径)大于约1mm，诸如大于约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm或25mm中的任一项。在一些实施方式中，口服药物剂型的最大尺寸(诸如最大直径)为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm或25mm中的任一项。

在一些实施方式中，剂量单元的厚度为约1mm至约25mm，诸如约2mm至约10mm、约5mm至约12mm、约8mm至约15mm、约5mm至约10mm或约7mm至约9mm中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的厚度小于约25mm，诸如小于约24mm、23mm、22mm、21mm、20mm、19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm、10mm、9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm或1mm中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的厚度大于约1mm，诸如大于约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm或25mm中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的厚度为约1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm、16mm、17mm、18mm、19mm、20mm、21mm、22mm、23mm、24mm或25mm中的任一项。

在一些实施方式中，剂量单元的总重量为约20mg至约1500mg，诸如约为约50mg至约150mg、约150mg至约250mg、约160mg至约170mg、约250mg至约350mg、约350mg至约450mg、约450mg至约550mg、约550mg至约650mg、约650mg至约750mg、约750mg至约850mg、约850mg至约950mg、约950mg至约1050mg、约1050mg至约1150mg、约1150mg至约1250mg、约1250mg至约1350mg或约1350mg至约1450mg中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的总重量小于约1500mg，诸如小于约1450mg、1400mg、1350mg、1300mg、1250mg、1200mg、1150mg、1100mg、1050mg、1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg、550mg、500mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、95mg、90mg、85mg、80mg、75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg或25mg中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的总重量大于约20mg，诸如大于约30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg或1450mg中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的总重量为约20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、160mg、165mg、170mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg或1450mg中的任一项。

在一些实施方式中，本文所述的一个或多个剂量单元，诸如2、3或4个剂量单元，可以配置为形成口服药物剂型，其中每个剂量单元包括IR部分(诸如IR层)，和ER部分(诸如ER层)和可选的中间部分(诸如中间层)和/或壳。在一些实施方式中，口服药物剂型的剂量单元相同。

在一些实施方式中，所述口服药物剂型包括固定量的药物，其经配制和配置为具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，所述口服药物剂型具有背对背堆叠的两个剂量单元。在一些实施方式中，剂量单元各自包括：包括药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；包括药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线；和壳，其中所述IR层具有上表面和下表面，其中所述ER层具有上表面和下表面，其中所述壳部分地包围所述IR层和所述ER层，并且其中所述壳与所述IR层和所述ER层直接接触，并留下所述IR层的一个表面和/或所述ER层的一个表面暴露。在一些实施方式中，剂量单元各自包括：包括药物的第一ER层，所述第一ER层具有缓释曲线；包括药物的第二ER层，所述第二ER层具有缓释曲线；和壳，其中所述第一ER层具有上表面和下表面，其中所述第二ER层具有上表面和下表面，其中所述壳部分地包围所述第一ER层和所述第二ER层，并且其中所述壳与所述第一ER层和所述第二ER层直接接触，并留下所述第一ER层的一个表面(例如，上表面或下表面)和/或所述第二ER层的一个表面(例如，上表面或下表面)暴露。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中，所述壳不可溶蚀。

在一些实施方式中，在口服药物剂型的至少一个剂量单元中，IR层和ER层彼此堆叠。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述IR层堆叠在所述ER层之上，所述壳仅留下所述IR层的上表面暴露。在一些实施方式中，所述IR层的下表面与所述ER层的上表面直接接触。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述剂型单元进一步包括第二IR层，其中所述第二IR层具有上表面和下表面，其中所述ER层堆叠在所述第二IR层之上，并且其中所述壳仅留下所述IR层的上表面暴露。在一些实施方式中，所述ER层的下表面与所述第二IR层的上表面直接接触。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述ER层堆叠在所述IR层之上，并且其中所述壳仅留下所述ER层的上表面暴露。在一些实施方式中，所述ER层的下表面与所述IR层的上表面直接接触。

在一些实施方式中，在口服药物剂型的至少一个剂量单元中，IR层和ER层彼此并排放置。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述IR层和所述ER层彼此并排放置，其中所述壳留下所述IR层和所述ER层的上表面暴露。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述剂型单元进一步包括第二IR层，其中所述第二IR层具有上表面和下表面，其中所述IR层和所述ER层堆叠在所述第二IR层之上，并且其中所述壳留下所述IR层和所述ER层的上表面暴露。在一些实施方式中，所述IR层和所述ER层的下表面与所述第二IR层的上表面直接接触。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述剂量单元进一步包括中间层，其中所述中间层位于所述IR层和所述ER层之间。

在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，第一ER部分(诸如第一ER层)和第二ER部分(诸如第二ER层)彼此并排放置。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，第一ER部分和第二ER部分彼此并排放置，其中所述壳留下所述第一ER部分和所述第二ER部分的上表面暴露。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述剂量单元进一步包括IR部分。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述壳将所述第一ER部分与所述第二ER部分分离。在一些实施方式中，在口服药物剂型的剂量单元中的至少一个中，所述剂量单元进一步包括中间层，其中所述中间层位于所述第一ER部分和所述第二ER部分之间。

在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括背对背堆叠的两个剂量单元，所述两个剂量单元相同。在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括背对背堆叠的两个剂量单元，所述两个剂量单元不同。在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括并排放置的两个剂量单元，所述两个剂量单元相同。在一些实施方式中，其中所述口服药物剂型包括并排放置的两个剂量单元，所述两个剂量单元不同。在一些实施方式中，在向个体施用所述口服药物剂型后至少约20分钟内，基本上所有所述IR部分(诸如IR层)均溶蚀。在一些实施方式中，所述IR部分(诸如IR层)包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述ER部分(诸如ER部分)包括可溶蚀材料，并且其中所述ER部分中包含的药物经至少约6小时的时间从所述口服药物剂型释放。

在一些实施方式中，本文所述的剂量单元和/或口服药物剂型的组件，诸如IR部分、ER部分、中间部分和壳，是整合的(例如，不形成可能容易分离的组件)。

在一些实施方式中，剂量单元和/或口服药物剂型包括包衣，诸如外包衣。在一些实施方式中，所述外包衣是糖包衣。在一些实施方式中，所述外包衣是装饰性包衣。在一些实施方式中，所述外包衣是膜包衣。在一些实施方式中，所述外包衣是聚合物包衣。

本文举例说明剂量单元的组件的某些配置和方面。本领域普通技术人员将理解，鉴于本文提供的公开内容，示例性配置不限制具有固定量的药物和在本文提供的个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线的口服药物剂型的范围。本文以模块化方式描述了口服药物剂型的一些方面，并且可以将这些方面组合以获得在本申请的范围内设想的获得的口服药物剂型。

为了对本文公开内容进行示例和解释，在图1中示出了示例性口服药物剂型。如图1A和1B所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元100，其包括：IR部分，诸如IR层101；和ER部分，诸如ER层102，其中IR部分101和ER部分102彼此堆叠。图1A显示了IR部分101和ER部分102的分解图。图1B显示了IR部分101和ER部分102的结构图。

如图1C所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元105，其包括：IR部分106；和ER部分107，其中IR部分106和ER部分107彼此并排放置。

如图1D所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元110，其包括：IR部分，诸如IR层112；和ER部分，诸如ER层，其中IR部分112和ER部分彼此上下堆叠，并且其中IR部分112和ER部分被壳111部分地包围。如图1E所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元115，其包括：IR部分117；和ER部分118，其中IR部分117和ER部分118彼此并排放置，并且其中IR部分117和ER层118被壳116部分地包围。如图1F所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元120，其包括：IR部分121；和ER部分123，其中IR部分121和ER部分123彼此并排放置，其中IR部分121和ER部分123被组件分离，诸如壳或中间部分122，并且其中IR部分121和ER层123被壳124部分地包围。

如图1G所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元125，其包括包围另一组件的组件，例如，(i)被ER部分127包围的IR部分126，或(ii)被IR部分127包围的ER部分126。

如图1H所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元130，其包括以同心式配置的组件，例如，(i)IR部分131被ER部分132部分地包围，后者被壳133部分地包围，(ii)ER部分131被IR部分132部分地包围，后者被壳133部分地包围，(iii)IR部分132被ER部分133部分地包围，其中IR部分部分地包围核心，诸如中间部分131，(iv)IR部分132被ER部分133部分地包围，其中剂量单元包括空腔131，(v)ER部分132被IR部分133部分地包围，其中ER部分部分地包围核心，诸如中间部分131，(vi)ER部分132被IR部分133部分地包围，其中剂量单元包括空腔131，或(vii)IR部分131被中间部分132部分地包围，后者被ER部分133部分地包围。

如图1I所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元135，其包括包围一个或多个其他组件的组件，例如，(i)IR部分136被ER部分137部分地包围，ER部分137被IR部分或中间部分138包围，(ii)ER部分136被IR部分或中间部分137部分地包围，IR部分或中间部分137被IR部分或中间部分138包围，(iii)IR部分137被ER部分138包围，其中IR部分部分地包围核心，诸如中间部分136，(iv)IR部分137被ER部分138包围，其中剂量单元包括空腔136，(v)ER部分137被IR部分138包围，其中ER部分部分地包围核心，诸如中间部分136，(vi)ER部分137被IR部分138包围，其中剂量单元包括空腔136，或(vii)IR部分136被中间部分137部分地包围，中间部分137被ER部分138包围。

如图1J所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括剂量单元140，其包括：(i)ER部分142被IR部分141包围，IR部分141被壳143部分地包围，或(ii)ER部分142被中间部分141包围，中间部分141被ER部分、中间部分或壳143部分地包围。

本文考虑了另外的多部分口服药物剂型和剂量单元。例如，如图2A-2E所示，在一些实施方式中，口服药物剂型包括一个以上ER部分，诸如ER层，和/或一个以上IR部分，诸如IR层。

如图2D所示，口服药物剂型包括剂量单元，该剂量单元包括MR1部分和MR2部分，其中壳或中间部分将两个调试部分分离。在一些实施方式中，口服药物剂型或剂量单元包括ER部分，诸如ER层，和IR部分，诸如IR层，或第二ER部分，诸如ER层，其中两个调试部分由壳的一部分或中间部分分离。参见，例如，图2D和图2E。

IR部分

本文所述的IR部分，诸如IR层，包括药物并具有速释曲线。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，IR部分中至少约60％(诸如至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一项)的药物在约60分钟(诸如约50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟中任一项)内从剂量单元释放。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，IR部分中至少约80％(诸如至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％中任一项)的药物在60分钟(诸如至少约50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟中任一项)内从剂量单元释放。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，至少约60％(诸如至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％中的任一项)的IR部分在60分钟(诸如至少约50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟中任一项)内溶蚀。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，至少约80％(诸如至少约85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％中任一项)的IR层在60分钟(诸如至少约50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟或5分钟中任一项)溶蚀。

在一些实施方式中，IR部分(诸如IR层)的药物质量分数(质量

在一些实施方式中，IR部分(诸如IR层)包括至少约0.001％药物，诸如至少约0.005％药物、0.01％药物、0.05％药物、0.1％药物、0.5％药物、1％药物、2％药物、3％药物、4％药物或5％药物中任一项。在一些实施方式中，IR部分(诸如IR层)包括约0.001％至100％药物。

本文所述的口服药物剂型的IR部分可以包括任何量的药物。如本文所述，IR层中药物的量可取决于例如口服药物剂型中药物的总量、目标释放曲线和目标PK曲线。在一些实施方式中，IR层中药物的量为约0.001mg至约2000mg。在一些实施方式中，IR层中药物的量为至少约0.001mg，诸如至少约0.01mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1250mg或1500mg中任一项。

在一些实施方式中，IR层进一步包括至少一个其他组件，诸如2、3、4、5或6个其他组件。在一些实施方式中，IR层包括与药物混合的至少一个其他组件。在一些实施方式中，IR层进一步包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，IR层进一步包括材料，诸如填料、粘合剂、控释聚合物、润滑剂、助流剂、崩解剂、热塑性材料或增塑剂。

在一些实施方式中，IR部分进一步包括辅料。在一些实施方式中，所述辅料选自由以下项组成的组：阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、乙酸铝、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸、碳酸钙、小烛树蜡、交联羧甲基纤维素钠、糖果糖、胶态二氧化硅、纤维素、纯或无水磷酸钙、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、硬脂酸钙、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙、聚维酮、氢化蓖麻油、磷酸氢钙二水合物、十六烷基吡啶氯化物、半胱氨酸HCl、交联维酮、磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、聚二甲基硅氧烷、赤藓糖酸钠、乙基纤维素、乙二胺四乙酸(EDTA)、明胶、甘油单油酸酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)邻苯二甲酸酯、氧化铁、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁红、乳糖(含水、无水、一水合物或喷雾干剂)、硬脂酸镁、微晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、碳酸镁、矿物油、甲基丙烯酸共聚物、氧化镁、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯80、丙二醇、聚环氧乙烷、对羟基苯甲酸丙酯、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、磷酸、聚氧基140硬脂酸酯、羟乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联纤维素钠、十二烷基硫酸钠、淀粉、二氧化硅、苯甲酸钠、硬脂酸、蔗糖、山梨酸、碳酸钠、糖精钠、海藻酸钠、硅胶、失水山梨醇油酸酯、硬脂富马酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、二水合柠檬酸钠、淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琥珀酸、丙酸钠、二氧化钛、滑石粉、甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯。

在一些实施方式中，IR部分进一步包括可溶蚀材料，诸如速释材料。在一些实施方式中，所述速释材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA或PV-OH)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、纤维素或纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波姆、羟丙基纤维素(HPC)、泊洛沙姆、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆、聚乙醇酸(PGA)、糖类、葡萄糖、水凝胶、明胶、海藻酸钠、阿拉伯树胶、黄原胶中的一种或组合。

在一些实施方式中，IR部分进一步包括释放剂。在一些实施方式中，释放剂是释放速率促进剂，诸如乳糖、甘露醇或其组合。在一些实施方式中，释放剂是辅料。在一些实施方式中，释放剂是可溶蚀材料。

在一些实施方式中，IR部分进一步包括热塑性材料。在一些实施方式中，所述热塑性材料与增塑剂混合。在一些实施方式中，IR部分进一步包括增塑剂。在一些实施方式中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)。在一些实施方式中，所述增塑剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟基硬脂酸酯、聚乙二醇(例如PEG400)、聚乙二醇十六十八烷基醚12、聚乙二醇20十六十八醇醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、醋精、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、4-羟基苯甲酸甲酯、甘油、蓖麻油、油酸、甘油三乙酸酯、和聚亚烷基二醇中的一种或组合。

在一些实施方式中，IR层通过分配IR材料进行打印，诸如IR材料是包括本文所述的组件的IR材料。

ER部分

本文所述的ER部分，诸如ER层，包括药物并具有缓释曲线。

在一些实施方式中，包括在ER部分(诸如层)中的药物在从ER部分暴露于GI液开始的一段时间内从剂量单元释放。

在一些实施方式中，包含在ER部分(诸如ER层)中的药物经过至少约3小时的时间从剂量单元释放，诸如至少约3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、216小时、240小时、264小时、288小时、312小时、336小时、360小时、384小时、408小时、432小时、456小时、480小时、504小时、528小时、552小时、576小时、600小时、624小时、648小时、672小时、696小时或720小时中的任一项。在一些实施方式中，剂量单元的ER部分(诸如ER层)经过至少约3小时的时间溶蚀，诸如至少约3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时、8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、216小时、240小时、264小时、288小时、312小时、336小时、360小时、384小时、408小时、432小时、456小时、480小时、504小时、528小时、552小时、576小时、600小时、624小时、648小时、672小时、696小时或720小时中的任一项。

在一些实施方式中，ER层的溶出速率(或溶蚀速率)为约0.05mm/小时至约0.5mm/小时。在一些实施方式中，ER层的溶出速率(或溶蚀速率)为至少约0.05mm/小时，诸如至少约0.1mm/小时、0.2mm/小时、0.3mm/小时、0.4mm/小时或0.5mm/小时中任一项。

在一些实施方式中，缓释曲线包括零级释放曲线、一级释放曲线、缓释曲线、脉冲释放曲线、迭代脉冲释放曲线或其组合。

在一些实施方式中，ER层的药物质量分数(质量

在一些实施方式中，ER部分(诸如ER层)包括至少约0.001％药物，诸如至少约0.005％药物、0.01％药物、0.05％药物、0.1％药物、0.5％药物、1％药物、2％药物、3％药物、4％药物或5％药物中任一项。在一些实施方式中，ER部分(诸如ER层)包括约0.001％至100％药物。

本文所述的口服药物剂型的ER层可以包括任何量的药物。如本文所述，ER层中药物的量可取决于例如口服药物剂型中药物的总量、目标释放曲线和目标PK曲线。在一些实施方式中，ER层中药物的量为约0.001mg至约2000mg。在一些实施方式中，ER层中药物的量为至少约0.001mg，诸如至少约0.01mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1250mg或1500mg中任一项。

在一些实施方式中，包括在ER部分(诸如ER层)中的药物以约0.00001mg/小时至500mg/小时的释放速率从剂量单元释放。在一些实施方式中，包括在ER部分(诸如ER层)中的药物以小于约500mg/小时(诸如约400mg/小时、300mg/小时、200mg/小时、100mg/小时、50mg/小时、25mg/小时、10mg/小时、5mg/小时或1mg/小时中任一项)的释放速率从剂量单元释放。

在一些实施方式中，ER部分(诸如ER层)包括至少一个其他组件。在一些实施方式中，ER层包括与药物混合的至少一个其他组件。在一些实施方式中，ER层进一步包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，ER层进一步包括材料，诸如填料、粘合剂、控释聚合物、润滑剂、助流剂、崩解剂、热塑性材料或增塑剂。

在一些实施方式中，ER层进一步包括辅料。在一些实施方式中，所述辅料选自由以下项组成的组：阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、乙酸铝、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸、碳酸钙、小烛树蜡、交联羧甲基纤维素钠、糖果糖、胶态二氧化硅、纤维素、纯或无水磷酸钙、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、硬脂酸钙、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙、聚维酮、氢化蓖麻油、磷酸氢钙二水合物、十六烷基吡啶氯化物、半胱氨酸HCl、交联维酮、磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、聚二甲基硅氧烷、赤藓糖酸钠、乙基纤维素、乙二胺四乙酸(EDTA)、明胶、甘油单油酸酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)邻苯二甲酸酯、氧化铁、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁红、乳糖(含水、无水、一水合物或喷雾干剂)、硬脂酸镁、微晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、碳酸镁、矿物油、甲基丙烯酸共聚物、氧化镁、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯80、丙二醇、聚环氧乙烷、对羟基苯甲酸丙酯、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、磷酸、聚氧基140硬脂酸酯、羟乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联纤维素钠、十二烷基硫酸钠、淀粉、二氧化硅、苯甲酸钠、硬脂酸、蔗糖、山梨酸、碳酸钠、糖精钠、海藻酸钠、硅胶、失水山梨醇油酸酯、硬脂富马酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、二水合柠檬酸钠、淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琥珀酸、丙酸钠、二氧化钛、滑石粉、甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯。

在一些实施方式中，ER层进一步包括可溶蚀材料，诸如缓释材料。在一些实施方式中，所述缓释材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA或PV-OH)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚(任选烷基-、甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2:1、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物7:3:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物1:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、超支化聚酰胺酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、卡波姆、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)、纤维素或纤维素衍生物、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、泊洛沙姆、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆、氢化蓖麻油和大豆油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、胶体二氧化硅、糖类、葡萄糖、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、蜡、蜂蜡、水凝胶、明胶、氢化植物油、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、石蜡、虫胶、海藻酸钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、脂肪油、阿拉伯树胶、黄原胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种或组合。

在一些实施方式中，ER层进一步包括热塑性材料。在一些实施方式中，所述热塑性材料与增塑剂混合。在一些实施方式中，其他组件是增塑剂。在一些实施方式中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)。在一些实施方式中，所述增塑剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟基硬脂酸酯、聚乙二醇(例如PEG400)、聚乙二醇十六十八烷基醚12、聚乙二醇20十六十八醇醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、醋精、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、4-羟基苯甲酸甲酯、甘油、蓖麻油、油酸、甘油三乙酸酯、和聚亚烷基二醇中的一种或组合。

中间部分

在一些实施方式中，本文所述的剂量单元进一步包括一个或多个中间部分，诸如中间层。在一些实施方式中，所述中间层与所述IR层直接接触。在一些实施方式中，所述中间层与所述ER层直接接触。在一些实施方式中，所述中间层与所述壳直接接触。在一些实施方式中，所述中间层与所述IR层和所述ER层直接接触。在一些实施方式中，所述中间层与所述IR层、所述ER层和所述壳直接接触。在一些实施方式中，所述中间层位于所述IR层与所述ER层之间。在一些实施方式中，所述中间层位于所述IR层与所述壳之间。在一些实施方式中，所述中间层位于所述ER层与所述壳之间。

在一些实施方式中，中间层药物从剂量单元缓释。在一些实施方式中，中间层药物从剂量单元缓释约5分钟至约12小时，诸如约5分钟至约1小时、约1小时至约3小时、约3小时至约6小时、约6小时至约9小时、或约9小时至约12小时中任一项。在一些实施方式中，中间层减少接触中间层的两个或更多个组件之间的干扰。

在一些实施方式中，中间部分的溶出速率(或溶蚀速率)为约0.1mm/小时至约50mm/小时。在一些实施方式中，中间部分的溶出速率(或溶蚀速率)为至少约0.1mm/小时，诸如至少约1mm/小时、5mm/小时、10mm/小时、20mm/小时、30mm/小时或40mm/小时中任一项。在一些实施方式中，中间部分的溶出速率(或溶蚀速率)为小于约50mm/小时，诸如小于约40mm/小时、30mm/小时、20mm/小时、10mm/小时、5mm/小时或1mm/小时中任一项。

在一些实施方式中，中间层堆叠在IR层之上，其中中间层具有上表面和下表面，其中IR层具有上表面和下表面，并且其中壳与中间层和IR层均直接接触。在一些实施方式中，ER层堆叠在中间层之上。在一些实施方式中，壳使中间层的上表面暴露。

在一些实施方式中，中间层堆叠在ER层之上，其中中间层具有上表面和下表面，其中ER层具有上表面和下表面，并且其中壳与中间层和ER层均直接接触，并且使中间层的上表面暴露。

在一些实施方式中，所述中间层可溶蚀。在一些实施方式中，所述中间层包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述中间层未与药物混合。在一些实施方式中，所述中间层与不同的药物混合。在一些实施方式中，所述中间层阻断IR层和ER层中药物的相互作用。在一些实施方式中，中间层阻断IR层和ER层中一种或多种其他组件(诸如辅料)的相互作用。在一些实施方式中，中间层阻断药物和/或一种或多种其他组件(诸如辅料)在IR层和ER层中的迁移。

在一些实施方式中，与所述IR层相比，所述中间层具有更慢的溶出速率。在一些实施方式中，与所述IR层相比，所述中间层具有更快的溶出速率。在一些实施方式中，与所述ER层相比，所述中间层具有更慢的溶出速率。在一些实施方式中，与所述ER层相比，所述中间层具有更快的溶出速率。在一些实施方式中，与所述IR层相比，所述中间层具有更慢的溶出速率，并且与所述ER层相比，所述中间层具有更快的溶出速率。在一些实施方式中，基于目标溶出速率选择中间层的溶出速率。在一些实施方式中，基于从口服药物剂型的目标药物释放速率选择中间层的溶出速率。

在一些实施方式中，所述中间层不包括药物。在一些实施方式中，所述中间层包括第二药物。

在一些实施方式中，中间部分(诸如中间层)进一步包括一个或多个组件，诸如2、3、4、5或6个组件。在一些实施方式中，所述中间层包括结构材料。在一些实施方式中，中间部分包括任何一种或多种材料，诸如填料、粘合剂、控释聚合物、润滑剂、助流剂、崩解剂、热塑性材料或增塑剂。

在一些实施方式中，中间部分包括辅料。在一些实施方式中，所述辅料选自由以下项组成的组：阿拉伯树胶、海藻酸盐、海藻酸、乙酸铝、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸、碳酸钙、小烛树蜡、交联羧甲基纤维素钠、糖果糖、胶态二氧化硅、纤维素、纯或无水磷酸钙、巴西棕榈蜡、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、硬脂酸钙、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠钙、聚维酮、氢化蓖麻油、磷酸氢钙二水合物、十六烷基吡啶氯化物、半胱氨酸HCl、交联维酮、磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、聚二甲基硅氧烷、赤藓糖酸钠、乙基纤维素、乙二胺四乙酸(EDTA)、明胶、甘油单油酸酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)邻苯二甲酸酯、氧化铁、三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁红、乳糖(含水、无水、一水合物或喷雾干剂)、硬脂酸镁、微晶纤维素、甘露醇、甲基纤维素、碳酸镁、矿物油、甲基丙烯酸共聚物、氧化镁、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚山梨酯80、丙二醇、聚环氧乙烷、对羟基苯甲酸丙酯、泊洛沙姆、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、磷酸、聚氧基140硬脂酸酯、羟乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联纤维素钠、十二烷基硫酸钠、淀粉、二氧化硅、苯甲酸钠、硬脂酸、蔗糖、山梨酸、碳酸钠、糖精钠、海藻酸钠、硅胶、失水山梨醇油酸酯、硬脂富马酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、二水合柠檬酸钠、淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琥珀酸、丙酸钠、二氧化钛、滑石粉、甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯。

在一些实施方式中，中间部分包括可溶蚀材料。在一些实施方式中，所述可溶蚀材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA或PV-OH)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、纤维素或纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波姆、羟丙基纤维素(HPC)、泊洛沙姆、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆、聚乙醇酸(PGA)、糖类、葡萄糖、水凝胶、明胶、海藻酸钠、阿拉伯树胶、黄原胶中的一种或组合。在一些实施方式中，所述可溶蚀材料选自聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物57/30/13、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)60/40、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)80/20、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(VA64)、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物25/75、kollicoat IR-聚乙烯醇60/40、聚乙烯醇(PVA或PV-OH)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚(任选烷基-、甲基-或乙基-)丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2:1、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物7:3:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2、甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物1:1、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、超支化聚酰胺酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(HMPC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、卡波姆、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯(PE)和聚己内酯(PCL)、纤维素或纤维素衍生物、羟丙基纤维素(HPC)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、泊洛沙姆、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆、氢化蓖麻油和大豆油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、胶体二氧化硅、糖类、葡萄糖、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、蜡、蜂蜡、水凝胶、明胶、氢化植物油、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、石蜡、虫胶、海藻酸钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、脂肪油、阿拉伯树胶、黄原胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种或组合。

在一些实施方式中，中间部分包括释放剂。在一些实施方式中，释放剂是释放速率促进剂，诸如乳糖、甘露醇或其组合。在一些实施方式中，释放剂是辅料。在一些实施方式中，释放剂是可溶蚀材料。

在一些实施方式中，所述中间层包括热塑性材料。在一些实施方式中，所述热塑性材料与增塑剂混合。在一些实施方式中，所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)。在一些实施方式中，所述增塑剂选自聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟基硬脂酸酯、聚乙二醇(例如PEG400)、聚乙二醇十六十八烷基醚12、聚乙二醇20十六十八醇醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、醋精、乙酰化柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、4-羟基苯甲酸甲酯、甘油、蓖麻油、油酸、甘油三乙酸酯、和聚亚烷基二醇中的一种或组合。

在一些实施方式中，中间层通过分配中间材料进行打印，诸如中间材料是包括本文所述的组件的中间材料。

壳

在一些实施方式中，口服药物剂型的剂量单元包括壳。在一些实施方式中，壳部分地包围剂量单元的IR层和ER层。在一些实施方式中，壳部分地包围IR层、ER层和中间层。

在一些实施方式中，壳未与药物混合。在一些实施方式中，壳与不同的药物混合。

在一些实施方式中，所述壳不可溶蚀。在一些实施方式中，与所述ER层相比，所述壳具有更慢的溶蚀速率。在一些实施方式中，直到基本上已经从其中释放了ER层中的所有药物之后，所述壳才基本上被溶蚀。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，壳在至少约6小时(诸如至少约7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、22小时、24小时、30小时、36小时、48小时或72小时中任一项)的时间内基本上不溶蚀。在一些实施方式中，壳包括pH敏感材料，诸如在特定pH范围内溶蚀的材料。

在一些实施方式中，壳是不可渗透的，诸如对水或胃肠液不可渗透。在一些实施方式中，所述壳基本上不渗透。

在一些实施方式中，壳包括选自由以下项组成的组的材料：

在一些实施方式中，壳溶出具有pH依赖性。在一些实施方式中，壳溶出在约5.5至约7的pH以上发生。在一些实施方式中，在高于约5.5、约6、约6.5或约7的pH时发生壳溶出。在一些实施方式中，所述壳包括肠溶材料。

在一些实施方式中，壳通过分配壳材料进行打印，诸如壳材料是包括本文所述的组件的IR材料。

药物

本文公开的剂量单元包括：包括药物的IR层和包括药物的ER层。

在一些实施方式中，药物具有线性药代动力学或剂量依赖性药代动力学(药物表现出与给药剂量成正比的药物血浆浓度)。在一些实施方式中，剂量单元，诸如IR层和ER层，包括在药物的线性药代动力学区域内的一定量的药物。在一些实施方式中，剂量单元随时间释放在药物的线性药代动力学区域内的一定量的药物。确定药物是否具有线性药代动力学或非剂量依赖性药代动力学的方法是本领域已知的，因此，本领域的普通技术人员可以容易地评估针对线性药物代谢动力学或剂量依赖性药物代谢动力学药物的本申请公开内容所涵盖的药物。参见，例如，Jeong et al.,Biopharm Drug Dispos,28,2007。

在一些实施方式中，所述剂量单元包括一种或多种另外的药物。在一些实施方式中，IR层包括一种或多种另外的药物。在一些实施方式中，ER层包括一种或多种另外的药物。在一些实施方式中，IR层包括另外的药物，并且ER层包括另外的药物，其中IR层中的另外的药物与ER层中的另外的药物不同。在一些实施方式中，IR层包括另外的药物，并且ER层包括另外的药物，其中IR层中的另外的药物与ER层中的另外的药物相同。在一些实施方式中，其中IR层和ER层包括另外的药物，另外的药物的量可以不依赖于IR层和ER层中的药物的量在在IR层和ER层之间分配。

在一些方面，本发明提供了设计具有复合的目标药代动力学(PK)曲线的本文所述的口服药物剂型的方法。通常，药代动力学是指药物在施用后在个体中的运动，其特征可以在于，例如，药物吸收的时程，生物利用度，血液、血清和/或血浆药物浓度随时间变化，药物分布，药物代谢和药物排泄。

在一些实施方式中，本文所述的口服药物剂型的复合的目标PK曲线包括一个或多个药代动力学参数。在一些实施方式中，药代动力学参数是基于血液、血浆或血清的参数。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线包括选自C

在一些实施方式中，本文所述的口服药物剂型的复合的目标PK曲线包括一个或多个药代动力学参数中的每一个的一系列值，诸如C

在一些实施方式中，复合的目标PK曲线基于在药物的参比的可接受阈值(诸如参比PK曲线或目标PK曲线)内具有的C

在一些实施方式中，复合的目标PK曲线与参比口服药物剂型或其给药方案具有生物等效性，例如，按一天两次的时间表施用参比口服药物剂型。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线与参比口服药物剂型具有生物等效性，其中以相同摩尔剂量的药物在相同条件下施用口服药物剂型和参比口服药物剂型。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线与参比口服药物剂型方案具有生物等效性，其中口服药物剂型和参比口服药物剂型方案在相同条件下以相同摩尔剂量的药物施用。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线是参比口服药物剂型或其给药方案的药物替代，例如，每天两次施用参比口服药物剂型。在一些实施方式中，当与参比(诸如参比口服药物剂型或其给药方案)相比时，例如，在适当设计的研究中，每天两次口服参比药物剂型，在相似条件下以相同摩尔剂量施用，复合的目标PK曲线在口服药物剂型中的有效成分或活性部分在药物作用部位可用的速率和程度方面无明显差异。

在一些实施方式中，本文描述的具有目标PK曲线的口服药物剂型与参比口服药物剂型或其给药方案具有生物等效性，其中口服药物剂型和参比口服药物剂型的比例或其给药方案的AUC和C

在一些实施方式中，与参比(诸如参比口服药物剂型或其给药方案)相比，本文描述的口服药物剂型的目标PK曲线包括改善的PK参数。在一些实施方式中，改善的PK参数是较早的T

在一些实施方式中，复合的目标PK曲线是一段时间内的复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线至少约4小时，诸如至少约6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时中任一项。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，复合的目标PK曲线至少约4小时，诸如至少约6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时中任一项。

在一些实施方式中，参比(诸如药物的参比PK曲线)是理论参比PK曲线。在一些实施方式中，药物的参比PK曲线是测量的参比PK曲线。在一些实施方式中，药物的参比PK曲线是复合PK曲线，例如，基于两个或更多个PK曲线。在一些实施方式中，参比PK曲线基于药物的给药方案，例如，每天至少两次或更多次施用。在一些实施方式中，参比口服药物剂型或其给药方案是经政府监管机构，例如，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的口服药物剂型或其给药方案。用于测量药物的PK曲线的技术是本领域已知的，诸如来自本文所述的口服药物剂型或参比口服药物剂型。参见，例如，Heller et al.,Annu Rev Anal Chem,11,2018；and Ghandforoush-Sattari et al.,J Amino Acids,Article ID 346237,Volume2010。

在一些实施方式中，复合的目标PK曲线是预定义的。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线基于理论PK曲线或PK曲线。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线基于参比口服药物剂型或其给药方案，例如，每天两次施用参比口服药物剂型。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线基于参比口服药物剂型或其给药方案的PK曲线，例如，每天两次施用参比口服药物剂型。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线基于参比口服药物剂型给药方案的复合PK曲线，例如，每天两次施用参比口服药物剂型。

在一些实施方式中，复合的目标PK曲线具有个体特异性。在一些实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，所述个体选自由犬、啮齿动物、小鼠、大鼠、雪貂、猪、豚鼠、家兔和非人灵长类动物组成的组。在一些实施方式中，复合的目标PK曲线是针对人设计的。

在一些实施方式中，剂量单元具复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，多个剂量单元的每一剂量单元的PK曲线制成具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。在一些实施方式中，多个剂量单元中的每个剂量单元的PK曲线(其中每个剂量单元相同)制成具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。

在一些方面，本文提供设计和/或生产具有释放曲线的初始口服药物剂型或剂量单元，所述释放曲线可以基于本文所述的方法调节，以在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，初始剂量单元通过基于MR1 PK曲线和MR2 PK曲线确定MR1和MR2部分中药物的相对量进行调整，以使MR1部分和MR2部分组合在一起时制成复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，初始剂量单元通过基于IR PK曲线和ER PK曲线确定IR层和ER层中药物的相对量进行调整，以使IR层和ER层组合在一起时制成复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，初始剂量单元具有目标药物释放曲线，诸如体外药物释放曲线。设计和生产具有目标释放曲线的剂量单元的方法是本领域已知的。参见，例如，Gooleet al.,Int J Pharm,499,2016；和美国专利号10,350,822，它们通过引用以其全文并入本文。体外溶出度检测的方法包括对数曲线法、概率单位法、指数模型法、Weibull法和Gompertz法。用于确定两个溶出曲线的溶出相似性的统计分析方法，例如，实验确定的溶出曲线和目标药物释放曲线，包括回归分析、ANOVA、相似因子方法、可变因子方法、Splitpolt方法和Chow方法。在一些实施方式中，使用相似因子评估溶出相似性。在一些实施方式中，使用Chow方法评估溶出度相似性。

在一些实施方式中，用于设计初始剂量单元的方法包括基于溶出度检测(诸如体外溶出度检测)的步骤。在一些实施方式中，该方法包括针对ER层选择一个或多个参数，以从ER层获得目标释放曲线，诸如药物的体外释放曲线。在一些实施方式中，该方法包括针对IR层选择一个或多个参数以获得药物从IR层的目标释放曲线，诸如体外释放曲线。在一些实施方式中，一个或多个参数选自由以下项组成的组：厚度、表面积、底物溶蚀速率、药物质量分数或药物浓度以及层配置。

在一些实施方式中，设计本文所述的初始口服药物剂型的方法可以全部或部分在计算机系统上进行。在一些实施方式中，计算机系统包括用户界面。在一些实施方式中，所述方法包括将口服药物剂型的一个或多个参数输入计算机系统。在一些实施方式中，计算机系统用于计算口服药物剂型的参数以提供目标药物释放曲线。在一些实施方式中，计算机系统包括3D绘图软件。在一些实施方式中，计算机系统用于基于初始口服药物剂型的预定参数来创建初始口服药物剂型的3D绘图。在一些实施方式中，计算机系统包括分层软件。在一些实施方式中，计算机系统用于将初始口服药物剂型的三维图转换成3D打印代码，例如，G代码。在一些实施方式中，计算机系统执行三维打印代码，从而打印初始口服药物剂型。

在一些方面，本文描述的方法包括获得个体体内前体剂型的PK曲线。在一些实施方式中，本文所述的方法包括设计和/或生产前体剂型，诸如包括IR层的IR前体剂型和包括ER层的ER前体剂型。

如本文所用，“前体剂型”是指模拟口服药物剂型或剂量单元的一部分的剂型。在一些实施方式中，其中口服药物剂型或剂量单元包括IR部分和ER部分，IR前体剂型包括IR部分，ER前体剂型包括ER部分。在一些实施方式中，其中口服药物剂型或剂量单元包含IR部分、ER部分和壳，IR前体剂型包括IR部分和壳，并且ER前体剂型包括ER部分和壳。在一些实施方式中，前体剂型的各组件，诸如IR部分、ER部分、中间部分和壳，与口服药物剂型或剂量单元中的相同。在一些实施方式中，前体剂型的各组件以与口服药物剂型或剂量单元中的定位相同的方式放置。

在一些实施方式中，所述方法包括获得(诸如生产和/或3D打印)前体剂型，其中该前体剂型基于本文所述的剂量单元或口服药物剂型。在一些实施方式中，前体剂型设计为模拟和检测剂型或口服药物剂型的组件(例如，ER层、IR层或中间层)对所述剂型或口服药物剂型的药代动力学的贡献。在一些实施方式中，前体剂型包括剂量单元或口服药物剂型的组件，诸如单层，例如，ER层、IR层或中间层。在一些实施方式中，前体剂型进一步包括壳。在一些实施方式中，前体剂型的组件被定位在前体剂型中，因为其将被定位在剂量单元或口服药物剂型中。在一些实施方式中，所述组件是剂量单元或口服药物剂型的单一组件。在一些实施方式中，所述组件是剂量单元或口服药物剂型的一种以上组件。在一些实施方式中，前体剂型的组件不存在于剂型或口服药物剂型中，例如，使用组件模拟剂型或口服药物剂型的设计。在一些实施方式中，存在前体剂型的组件以控制另一组件的暴露表面(诸如在向个体施用后暴露于胃肠液)，例如，其中所述组件为中间层。在一些实施方式中，可以从单一剂量单元或单一口服药物剂型获得多种不同的前体剂型。

在一些实施方式中，前体剂型包括IR层。在一些实施方式中，前体剂型包括IR层和壳。在一些实施方式中，前体剂型包括IR层和中间层。在一些实施方式中，前体剂型包括IR层、中间层和壳。在一些实施方式中，前体剂型进一步包括剂型或口服药物剂型的另一组件，诸如第二IR层、ER层、中间层或壳。

在一些实施方式中，前体剂型包括ER层。在一些实施方式中，前体剂型包括ER层和壳。在一些实施方式中，前体剂型包括ER层和中间层。在一些实施方式中，前体剂型包括ER层、中间层和壳。在一些实施方式中，前体剂型进一步包括剂型或口服药物剂型的另一组件，诸如第二IR层、ER层、中间层或壳。

在一些实施方式中，其中剂量单元包括堆叠在ER层之上的IR层，第一前体剂型包括任选地堆叠在第一中间层之上的IR层，第二前体剂型包括任选地堆叠在第二中间层之上的ER层。在一些实施方式中，第一中间层基于ER层的性质，例如，溶出速率。在一些实施方式中，第二中间层基于IR层的性质，例如，溶出速率。

在一些实施方式中，其中剂量单元包括堆叠在IR层之上的ER层，第一前体剂型包括任选地堆叠在第一中间层之上的ER层，第二前体剂型包括任选地堆叠在第二中间层之上的IR层。在一些实施方式中，第一中间层基于IR层的性质，例如，溶出速率。在一些实施方式中，第二中间层基于ER层的性质，例如，溶出速率。

在一些实施方式中，其中剂量单元包括堆叠在ER层之上的IR层，其中IR层和ER层被壳部分地包围，并且其中壳与IR层和ER层均直接接触并仅使IR层的上表面暴露，第一前体剂型包括被第一壳部分地包围的IR层，其中第一壳与IR层直接接触并使IR层的上表面暴露，并且第二前体剂型包括被第二壳部分地包围的ER层。在一些实施方式中，第二壳使ER层的上表面暴露。在一些实施方式中，第二前体剂型进一步包括堆叠在ER层之上的中间层，其中壳使中间层的上表面暴露。

在一些实施方式中，其中剂量单元包括彼此并排设置的IR层和ER层，其中壳使IR层和ER层的上表面暴露，第一前体剂型包括IR层，和任选地，第一中间层与IR层并排，以及第一壳使IR层的上表面暴露，第二前体剂型包括ER层，和任选地，第二中间层与ER层并排，以及第二壳使IR层的上表面暴露。

在一些实施方式中，其中IR层堆叠在ER层之上，其中壳使IR层的上表面和ER层的下表面暴露，第一前体剂型包括IR层，和任选地，堆叠在IR层的底部上的中间层，其中第一壳使IR层的上表面和中间层的下表面暴露，并且第二种前体剂型包括ER层，以及任选地，堆叠在ER层之上的中间层，其中第二壳使ER层的下表面和中间层的上表面暴露。

在一些实施方式中，所述方法包括获得个体体内剂量单元的前体剂型的PK曲线。在一些实施方式中，该方法包括获得在个体体内包括ER层的ER前体剂型的ER PK曲线。在一些实施方式中，所述方法包括：获得个体体内包括IR层的IR前体剂型的IR PK曲线；和获得个体体内包括ER层的ER前体剂型的ER PK曲线。

在本文描述的方法的一些实施方式中，获得多种ER前体剂型的PK曲线，并且选择一种或多种ER前体剂型用于口服药物剂型或剂量单元。

在一些方面，本文描述的方法包括获得例如确定或测量个体体内药物的PK曲线。在一些实施方式中，该方法包括获得在个体体内包括IR层的IR前体剂型的IR PK曲线。在一些实施方式中，该方法包括获得在个体体内包括ER层的ER前体剂型的ER PK曲线。在一些实施方式中，所述方法包括：获得个体体内包括IR层的IR前体剂型的IR PK曲线；和获得个体体内包括ER层的ER前体剂型的ER PK曲线。在一些实施方式中，所述方法包括获得本文所述的剂量单元或口服药物剂型的PK曲线。在一些实施方式中，所述方法包括获得参比口服药物剂型或其给药方案的PK曲线。

用于获得药物PK曲线的技术是本领域已知的，诸如来自本文所述的剂量单元或口服药物剂型，或参比口服药物剂型或其给药方案。参见，例如，Heller et al.,Annu RevAnal Chem,11,2018；and Ghandforoush-Sattari et al.,J Amino Acids,Article ID346237,Volume 2010。在一些实施方式中，在个体的血液、血浆或血清样品中测量个体体内药物的PK曲线。在一些实施方式中，使用质谱技术，诸如LC-MS/MS，测量个体体内药物的PK曲线。

在一些实施方式中，在向个体施用药物之后，获得药物的至少约3个半衰期(诸如至少约药物的4个半衰期、药物的5个半衰期、药物的6个半衰期、药物的7个半衰期、药物的8个半衰期、药物的9个半衰期或药物的10个半衰期中任一项)的药物的PK曲线。在一些实施方式中，在向个体施用剂量单元后，获得至少约6小时(诸如至少约8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、36小时或48小时中任一项)的药物PK曲线。在一些实施方式中，可从PK曲线获得C

在一些实施方式中，在与针对其设计复合的目标PK曲线的个体不同的个体中测量药物的PK曲线，例如，在犬中测量PK曲线并且设计针对人的复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，获得多于一个的PK曲线。例如，在一些实施方式中，获得IR前体剂型和/或ER前体剂型的至少2个，诸如3、4、5、10或15中的至少任一个。

在一些实施方式中，获得多种ER前体剂型的PK曲线，其中多种ER前体剂型中的至少两种具有不同的配置，诸如不同的参数选自层表面积、厚度和溶蚀速率。

在一些实施方式中，将两个或更多个PK曲线组合以获得复合PK曲线。在一些实施方式中，两个或更多个PK曲线包括至少两种不同剂型的PK曲线，例如，IR前体剂型的PK曲线和ER前体剂型的PK曲线。在一些实施方式中，两条或更多条PK曲线获自相同个体。在一些实施方式中，两条或更多条PK曲线获自至少两个不同的个体。

本文所述的方法包括基于PK曲线确定MR1部分和MR2部分中药物的相对量。在一些实施方式中，所述方法包括：根据包括所述IR层的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER层的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时形成制成复合的目标PK曲线的剂量单元或口服药物剂型。在一些实施方式中，所述方法包括基于个体体内包括ER层的ER前体剂型的ER PK曲线确定IR层和ER层中药物的相对量。

在一些实施方式中，确定剂量单元的IR层和ER层中药物的相对量是基于具有不同IR:ER药物比例率的示例性口服药物剂型的理论PK模拟，其中理论模拟基于PK曲线或IR前体剂型和ER前体剂型的PK曲线。

在一些实施方式中，基于药物体内动态信息，诸如体内/体外相关性(IVIVC)，确定IR层和ER层中药物的量。在一些实施方式中，IVIVC基于使用基于PK数据(诸如从一个或多个PK曲线获得的PK数据)的解卷积获得的表征药物的体外释放和体内性能。在一些实施方式中，IR层和ER层中药物的量是基于药物的体外溶出速率和体内溶出速率(输入速率)的点对点关系来确定。在一些实施方式中，点对点关系的每个点基于给药时间点之后的时间。在一些实施方式中，计算点对点关系以确定对应于体内释放端的剂量单元或口服药物剂型(诸如ER层)的缓释部分的体外释放终点，因此，可以加入剂量单元或口服药物剂型的速释部分(诸如IR层)以评估复合PK信息。

在一些实施方式中，解卷积方法适合于IVIVC计算动物(诸如犬和啮齿动物以及人)中的PK曲线。在一些实施方式中，从人获得的药物的PK曲线比从动物(诸如犬或啮齿动物)获得的药物的PK曲线更复杂。在一些实施方式中，可以基于生理的药代动力学(PBPK)模型获得体外和体内溶出的IVIVC曲线。

在一些实施方式中，本文所述的方法包括调节剂量单元或口服药物剂型的层的参数，诸如IR层或ER层。在一些实施方式中，参数选自层表面积、厚度、溶蚀速率。在一些实施方式中，进行层的参数的调节以调节所述层的药物释放曲线。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)部分，所述ER部分具有缓释曲线，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。在一些实施方式中，所述方法进一步包括获得所述ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分。在一些实施方式中，所述方法进一步包括获得所述IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，其中IR层和ER层彼此堆叠，其中IR层和ER层被壳部分地包围，其中壳具有比所述ER层慢的溶解速率，其中所述IR层具有上表面和下表面，其中ER层具有上表面和下表面，并且其中壳与IR层和ER层均直接接触并仅留下IR层的上表面暴露，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR层；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER层；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成复合的目标PK曲线，从而设计在个体体内具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中对于向个体施用的药物浓度，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中，所述剂型单元进一步包括第二IR层，其中所述第二IR层具有上表面和下表面，其中所述ER层堆叠在所述第二IR层之上，并且其中所述壳仅留下所述IR层的上表面暴露。在一些实施方式中，剂量单元进一步包括位于IR层和ER层和/或第二IR层和ER层之间的中间层。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，其中IR层和ER层彼此堆叠，其中IR层和ER层被壳部分地包围，其中壳具有比所述ER层慢的溶解速率，其中所述IR层具有上表面和下表面，其中ER层具有上表面和下表面，并且其中壳与IR层和ER层均直接接触并仅留下ER层的上表面暴露，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR层；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER层；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成复合的目标PK曲线，从而设计在个体体内具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中对于向个体施用的药物浓度，所述药物具有线性药代动力学。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，其中IR层和ER层彼此堆叠，其中IR层和ER层被壳部分地包围，其中壳具有比所述ER层慢的溶解速率，其中所述IR层具有上表面和下表面，其中ER层具有上表面和下表面，并且其中壳与IR层和ER层均直接接触并留下IR层的上表面和ER层的下表面暴露，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IRPK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR层；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER层；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成复合的目标PK曲线，从而设计在个体体内具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中对于向个体施用的药物浓度，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中，剂量单元进一步包括位于IR层和ER层之间的中间层。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，IR层和ER层彼此并排放置，其中IR层和ER层被壳部分地包围，其中壳具有比所述ER层慢的溶解速率，其中所述IR层具有上表面和下表面，其中ER层具有上表面和下表面，并且其中壳与IR层和ER层均直接接触并留下IR层和ER层的上表面暴露，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR层；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER层；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成复合的目标PK曲线，从而设计在个体体内具有复合的目标PK曲线的口服药物剂型。在一些实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中对于向个体施用的药物浓度，所述药物具有线性药代动力学。在一些实施方式中，剂量单元进一步包括位于IR层和ER层之间的中间层。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，其中所述IR层和所述ER层彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在人体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)层，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)层，所述ER部分具有缓释曲线，其中所述IR层和所述ER层彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在人体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在人体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在人体内具有复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，其中所述IR层和所述ER层彼此上下堆叠，并且其中，在固定量的所述药物下，所述药物具有线性药代动力学，所述方法包括：(a)获得IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，所述IR前体剂型包括所述IR部分；(b)获得ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，所述ER前体剂型包括所述ER部分；以及(c)根据所述IR PK曲线和ER PK曲线确定所述药物在所述IR层和ER层中的相对量，使得所述IR层与所述ER层组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线，其中复合的目标PK曲线、IR PK曲线和ER PK曲线的时间范围各自在0小时至24小时之间。

在一些实施方式中，本文提供了一种设计口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中，所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的速释(IR)层，所述IR层具有速释曲线；和包括所述药物的缓释(ER)层，所述ER层具有缓释曲线，其中所述IR层和所述ER层彼此上下堆叠，并且其中，所述复合的目标PK曲线根据在药物的参比PK曲线的可接受阈值内具有的曲线下面积(AUC)、C

在一些实施方式中，本文提供了一种确定药物在口服药物剂型的速释(IR)部分和缓释(ER)部分中的相对量的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的IR部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的ER部分，所述ER部分具有缓释曲线，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，本文提供了一种制成口服药物剂型的方法，所述口服药物剂型具有固定量的药物并在个体体内具有复合的目标药代动力学(PK)曲线，其中所述口服药物剂型包括剂量单元，所述剂量单元包括：包括所述药物的IR部分，所述IR部分具有速释曲线；和包括所述药物的ER部分，所述ER部分具有缓释曲线，所述方法包括：根据包括所述IR部分的IR前体剂型在个体体内的IR PK曲线，和包括所述ER部分的ER前体剂型在个体体内的ER PK曲线，确定所述药物在所述IR部分和ER部分中的相对量，使得所述IR部分与所述ER部分组合在一起时制成所述口服药物剂型，所述口服药物剂型在个体体内具有复合的目标PK曲线。

在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括确定所述IR PK曲线和所述ER PK曲线，并校正药物在所述IR和ER部分中的相对量。在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括确定所述口服药物剂型的复合PK曲线。在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括根据所述复合PK曲线与所述复合的目标PK曲线的比较校正药物在所述IR层和ER层中的相对量。

在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括制成所述口服药物剂型。在一些实施方式中，所述口服药物剂型通过三维打印制成。在一些实施方式中，所述三维打印通过熔融沉积成型(FDM)进行。

三维打印方法

在一些方面，本发明提供了打印(诸如三维(3D)打印)具有复合的目标药代动力学(PK)曲线的口服药物剂型或组件(诸如剂量单元或其前体)的方法。

在一些实施方式中，所述方法包括3D打印本文所述的剂量单元。在一些实施方式中，所述方法包括3D打印本文所述的口服药物剂型的组件，诸如剂量单元或其组件，例如，IR层、ER层、中间层或壳。在一些实施方式中，所述方法包括3D打印前体剂型，诸如IR前体剂型或ER前体剂型。

如本文所用，“打印”、“三维打印”、“3D打印”、“增材制造”或其等同物是指使用数字设计逐层制成三维物体的过程，诸如药物剂型。三维打印的基本过程如美国专利号5,204,055；5,260,009；5,340,656；5,387,380；5,503,785；和5,633,021所述。与三维打印有关的其他美国专利和专利申请包括：美国专利号5,490,962；5,518,690；5,869,170；6,530,958；6,280,771；6,514,518；6,471,992；8,828,411；美国公开号2002/0015728；2002/0106412；2003/0143268；2003/0198677；2004/0005360。上述美国专利和专利申请的内容通过引用以其全文并入本文。

在一些实施方式中，增材生产技术用于制成本文所述的药物剂型。在一些实施方式中，使用逐层技术来制成本文所述的药物剂型。

在原料、设备和固化方面，已经开发出用于药物剂型生产的不同3D打印方法。这些3D打印方法包括粘合剂沉积(参见Gibson et al.,Additive ManufacturingTechnologies:3D Printing,Rapid Prototyping,and Direct Digital Manufacturing.,2ed.Springer,New York,2015；Katstra et al.,Oral dosage forms fabricated bythree dimensional printing,J Control Release,66,2000；Katstra et al.,Fabrication of complex oral delivery forms by three dimensional printing,Dissertation in Materials Science and Engineering,Massachusetts Institute ofTechnology,2001；Lipson et al.,Fabricated:The New World of 3D printing,JohnWiley&Sons,Inc.,2013；Jonathan,Karim 3D printing in pharmaceutics:a new toolfor designing customized drug delivery systems,Int J Pharm,499,2016)，材料喷射(参见Jonathan,Karim,3D printing in pharmaceutics:a new tool for designingcustomized drug delivery systems,Int J Pharm,499,2016)，挤出(参见Gibson etal.,Additive Manufacturing Technologies:3D Printing,Rapid Prototyping,andDirect Digital Manufacturing.2ed.Springer,New York,2015)，和光聚合(参见Melchels et al.,A review on stereolithography and its application inbiomedical engineering.Biomaterials,31,2010)。

在一些实施方式中，本文所述的口服药物剂型使用挤出方法进行3D打印。在一些实施方式中，3D打印的方法包括使用双螺杆挤出法。在挤出过程中，材料通过机械打印头的打印喷嘴中挤出。与需要粉末床的粘合剂沉积不同，挤出方法可以在任何基材上打印。可以挤出多种材料以进行三维打印，包括本文公开的热塑性材料、糊剂和胶体悬浮液、硅树脂和其他半固体。挤出打印的一种常见类型是熔融沉积建模，其使用固体聚合物长丝进行打印。在熔融沉积建模中，齿轮系统将细丝驱动到加热的喷嘴组件中以进行挤出(参见Gibson etal.,Additive Manufacturing Technologies:3D Printing,Rapid Prototyping,andDirect Digital Manufacturing,2ed.Springer,New York,2015)。

在一些实施方式中，本文描述的3D打印方法包括连续进料方法。

在一些实施方式中，本文描述的3D打印方法包括分批进料方法。

在一些实施方式中，3D打印通过熔融沉积建模(FDM)进行。在一些实施方式中，3D打印通过非线材FDM进行。在一些实施方式中，3D打印通过熔融挤出沉积(MED)进行。在一些实施方式中，3D打印通过喷墨打印进行。在一些实施方式中，3D打印通过选择性激光烧结(SLS)进行。在一些实施方式中，3D打印通过立体光刻法(SLA或SL)进行。在一些实施方式中，3D打印由PolyJet，Multi-Jet Printing System(MJP)，Perfactory，Solid ObjectUltraviolet-Laser Printer，Bioplotter，3D Bioprinting，Rapid Freeze Prototyping，Benchtop System，Selective Deposition Lamination(SDL)，Laminated ObjetManufacutring(LOM)，Ultrasonic Consolidation，ColorJet Printing(CJP)，EOSINTSystems，Laser Engineered Net Shaping(LENS)and Aerosol Jet System，ElectronBeam Melting(EBM)，Laser

在一些实施方式中，三维打印通过热熔挤出结合诸如FDM的3D打印技术执行。在一些实施方式中，所述三维打印通过熔融挤出沉积(MED)进行。

在一些实施方式中，用于制成本文所述的口服药物剂型的方法包括3D打印技术，诸如3D打印与另一种方法的组合，例如，注塑成型和3D打印的组合。在一些实施方式中，使用注塑成型制成壳，并使用3D打印技术制成一个或多个调释部分。

本文公开的用于3D打印药物剂型的方法说明可以通过多种方式生成，包括直接编码、从固态CAD模型中衍生、或3D打印机的计算机界面和应用软件特定的其他方式。这些说明可能包括有关液滴的数量和空间位置以及一般3D打印参数的信息，诸如每个线性尺寸(X，Y，Z)中的液滴间距以及每个液滴的流体体积或质量。对于给定的一组材料，可以调整这些参数，以改善所创建结构的质量。创建的结构的整体分辨率是粉末粒径、液滴尺寸、打印参数和材料属性的函数。

因为3D打印可以选择多种药物材料并控制组成和结构，所以3D打印非常适合根据本发明制造具有复杂几何形状和组成的口服药物剂型。

在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括一个以上的剂量单元，每个剂量单元被单独打印并随后组装以形成口服药物剂型。在一些实施方式中，其中口服药物剂型包括一个以上的剂量单元，该多于一个的剂量单元被打印为形成的口服药物剂型。

本申请中描述的口服药物剂型及其组件可以以商业规模打印。例如，在一些实施方式中，本文公开的方法可用于每小时3D打印10,000至100,000单位的口服药物剂型。在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于每小时3D打印10,000至100,000口服药物剂型。在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于每小时3D打印10,000至100,000单位的剂量单元。在一些实施方式中，本文公开的方法可以用于每小时3D打印10,000至100,000剂量单元。

使用3D打印方法生产药物剂型还有助于个性化医学。个性化医学是指根据生物标记物对患者人群进行分层，以辅助治疗决策和个性化剂型设计。修改数字设计比修改物理设备更容易。而且，自动化的小尺寸三维打印的操作成本可以忽略不计。因此，3D打印可以使多个小批量的个体化生产在经济上可行，并使个性化的剂型能够改善患者依从性。

个性化的药物剂型可以根据患者的体重和代谢来调整所递送的药物量。3D打印剂型可以确保正在成长的儿童中准确给药，并允许个性化高效药物的给药。个性化的剂型还可以将所有患者的药物合并为单日剂量，从而提高患者对药物的依从性和治疗依从性。

在一些实施方式中，该方法包括：分配IR材料以制成包括药物的IR层。在一些实施方式中，IR材料的多层被分配以制成IR层。在一些实施方式中，IR层具有预定的表面积、厚度和药物质量分数。在一些实施方式中，该方法包括：分配ER材料以制成包括药物的ER层。在一些实施方式中，ER材料的多层被分配以制成ER层。在一些实施方式中，ER层具有预定的表面积、厚度和药物质量分数。在一些实施方式中，该方法包括：分配中间材料以制成包括药物的中间层。在一些实施方式中，中间材料的多层被分配以制成中间层。在一些实施方式中，中间层具有预定的表面积和厚度。在一些实施方式中，该方法包括：分配壳材料以制成包括药物的壳。在一些实施方式中，壳材料的多层被分配以制成壳。在一些实施方式中，壳具有预定的表面积和厚度。

在一些实施方式中，该方法包括：分配壳材料以制成壳或其一部分；在壳或其一部分之上分配包括药物的ER材料以制成ER层；在ER层之上分配包括药物的IR材料以制成IR层，从而打印口服药物剂型或剂量单元。在一些实施方式中，所述方法进一步包括分配中间材料以制成中间层，其中该中间层如本文所述地定位。

在一些实施方式中，所述方法包括：打印壳材料以制成壳或其一部分；在壳或其一部分之上打印包括药物的IR材料以制成IR层；在IR层之上打印包括药物的ER材料以制成ER层，从而打印口服药物剂型或剂量单元。在一些实施方式中，所述方法进一步包括在ER层之上打印包括药物的IR材料以制成第二IR层。在一些实施方式中，所述方法进一步包括打印中间材料以制成中间层，其中该中间层如本文所述地定位。

在一些实施方式中，该方法包括：打印壳材料以制成壳或其一部分；在壳或其一部分之上打印包括药物的IR材料以制成IR层；在壳或其一部分之上打印包括药物的ER材料以制成ER层，从而打印口服药物剂型或剂量单元，其中IR层和ER层并排放置。在一些实施方式中，所述方法进一步包括打印中间材料以制成中间层，其中该中间层如本文所述地定位。

在一些实施方式中，用于打印口服药物剂型和剂型的材料或其组件，例如，前体剂型，各自由不同的打印头打印。例如，在一些实施方式中，IR材料和ER材料以及任选地如存在，中间材料和壳材料分别由不同的打印头打印。

本文所述的3D打印方法包括以允许生产本文公开的口服药物剂型和剂量单元或其组件(例如，前体剂型)的任何顺序打印材料。

在一些实施方式中，用于3D打印的方法包括在计算机系统上全部或部分地设计口服药物剂型或剂量单元或其组件，例如，前体剂型。在一些实施方式中，所述方法包括将目标药物释放曲线和/或口服药物剂型和/或剂量单元和/或前体剂型的参数输入计算机系统。在一些实施方式中，所述方法包括提供待打印的一个或多个参数，例如，层表面积、厚度、药物质量分数、溶蚀速率。在一些实施方式中，所述方法包括提供目标药物释放曲线。在一些实施方式中，所述方法包括创建待打印的物品的虚拟图像。在一些实施方式中，所述方法包括创建包含预定参数的计算机模型。在一些实施方式中，所述方法包括将预定参数馈送到3D打印机并根据这些预定参数打印物品。在一些实施方式中，所述方法包括基于预定参数创建待打印的物品的3D图，其中3D图在计算机系统上创建。在一些实施方式中，所述方法包括将例如分层3D绘图转换成3D打印代码，例如，G代码。在一些实施方式中，所述方法包括使用计算机系统执行3D打印代码，从而根据本文描述的方法进行打印。

本领域技术人员将认识到，在本申请的公开内容的范围和精神内，几个实施方式是可能的。通过下面的实施方式进一步说明本发明，这些实施方式不应解释为将本公开的范围或精神限于其中描述的具体过程。

实例

以下实例展示了3D打印剂型源于设计

实例1

设计包括固定量的药物、速释(IR)部分和缓释(ER)部分的初始口服药物剂型。参见，例如，图4A和4D(显示口服药物剂型的分解图)，以及图4B(显示口服药物剂型的组装图；ER部分和IR部分堆叠并置于在壳形成的空间中)。

为了获得速释(IR)药代动力学(PK)曲线以测量可归因于口服药物剂型的IR部分的药物血浆浓度，通过3D打印将包括设计的IR部分和壳(不包括口服药物剂型的ER部分)的相应IR前体剂型打印出来。表1和表2提供了IR前体剂型的材料和尺寸。提供的尺寸是外部边界。将IR前体剂型的IR部分制成含50mg药物。根据本文所述的方法获得IR前体剂型的PK曲线和与IR前体剂型具有相同药物量的速释参比药物剂型(IR参比药物剂型)的PK曲线。

表1.IR前体剂型的组件的组成。

表2.IR前体剂型的组件的尺寸。

为了获得缓释(ER)药代动力学(PK)曲线以测量可归因于口服药物剂型的IR部分的药物血浆浓度，通过3D打印将包括设计的ER部分和壳(不包括口服药物剂型的IR部分)的相应ER前体剂型打印出来。表3和表4提供了ER前体剂型的材料和尺寸。将ER前体剂型的ER部分制成含87.5mg药物。根据本文所述的方法获得ER前体剂型的PK曲线和与IR前体剂型具有相同药物量的缓释参比药物剂型(ER参比)的PK曲线。

表3.ER前体剂型的组件的组成。

表4.ER前体剂型的组件的尺寸。

在禁食的雄性比格犬中进行体内药代动力学研究。在口服施用各前体剂型或参比药物剂型后，在预定时间从颈静脉收集血液样品，并通过LC-MS/MS分析确定药物的血浆浓度。

3D打印的IR前体剂型具有与IR参比药物剂型相似的体内PK曲线，从而证明了生物等效性(图5)。

3D打印的ER前体剂型在达到C

实例2

使用实例1中获得的前体剂型的PK曲线信息，按照本文所述的

实例3

基于实施方式2中描述的口服药物剂型的模拟理论药代动力学，根据所示的组成和尺寸，通过3D打印来打印IR部分和ER部分中药物比例为1:7的口服药物剂型如表5和表6所示。

表5.口服药物剂型的组件的组成。

表6.口服药物剂型的组件的尺寸。

在禁食的雄性比格犬中进行体内药代动力学研究。在口服施用口服药物剂型或参比药物剂型后，在预定时间从颈静脉收集血液样品，并通过LC-MS/MS分析确定药物的血浆浓度。

如图8所示，与具有相同剂量的药物(100mg)的ER参比药物剂型相比，3D打印的口服药物剂型具有更小的AUC和提前约2小时的T

实例4

进行了3D打印口服药物剂型的药代动力学优化。体外3D打印的口服药物剂型和ER参比药物剂型的溶出度。如图9所示，3D打印的口服药物剂型的体外溶出速率约为16小时，而ER参比药物剂型的体外溶出速率要快得多(约8小时)。为了获得具有ER部分的3D打印的口服药物剂型，其体外溶出速率接近于ER参比药物的溶出速率，在保持相同药物剂量的同时调节ER部分的表面积和厚度。根据表3和表7中所示的组成和尺寸打印第二ER前体剂型。为了提高溶出度，与实例1中的3D打印的ER前体剂型相比，将3D打印的ER前体剂型设计为具有更大表面积和较小厚度(比较表4和表7)，但是具有相同量的药物(87.5mg药物)。

表7.ER前体剂型的组件的尺寸。

具有较大表面积和较小厚度的3D打印ER前体剂型具有12小时的体外溶出速率(数据未显示)，比实例1的3D打印的ER前体剂型的体外溶出速度更快(～16小时)。

使用优化的ER前体剂型配置，在禁食的雄性比格犬中进行了体内药代动力学研究。口服施用3D打印的ER前体剂型和参比药物剂型后，在预定时间从颈静脉收集血液样品，并通过LC-MS/MS分析确定药物的血浆浓度。从图6和图10的比较可以看出，优化的ER前体剂型(图10)的AUC大于实例1的ER前体剂型(图6)的AUC，这表明具有12小时体外溶出速率的优化的ER前体剂型更适合用于口服药物剂型。

使用ER材料中相同的药物百分比和相同的表面积，使用100mg药物对3D打印的另一ER前体剂型进行3D打印，以便直接比较3D打印的ER前体剂型和ER参比剂量(100mg药物)。根据表8和表9中所示的组成和尺寸打印100mg ER前体剂型。使用100mg ER前体剂型和100mg ER参比药物剂型，在禁食雄性比格犬中进行了体内药代动力学研究。口服3D打印的ER前体剂型和ER参比剂型后，在预定的时间从颈静脉收集血液样品，并通过LC-MS/MS分析确定药物的血浆浓度。

表8. 100mg ER前体剂型的组件的组成。

表9.ER前体剂型的组件的尺寸。

如图11所示，3D打印的100mg ER前体剂型和100mg ER参比药物剂型的体内药代动力学曲线的重复非常相似，表明具有总体相似性。3D打印的100mg ER前体剂型的体外溶出度约为12小时(数据未显示)。

实例5

根据实例2，根据实例1的3D打印的IR前体剂型和实例4的87.5mg药物优化的3D打印的ER前体剂型的PK曲线，模拟包括优化的ER部分的口服药物剂型的理论药代动力学。IR:ER药物比例为1:7的口服药物剂型的药代动力学与预测的药代动力学曲线具有高度相似性。与具有相同药物剂量的ER参比剂型相比，优化的3D打印口服药物剂型具有更大的AUC、更高的C

使用优化的ER前体剂型的尺寸(在ER部分中使用87.5mg的药物)，根据表10和表11中所示的组成和尺寸，打印出IR:ER药物比例为1:7的口服药物剂型。

在禁食的雄性比格犬中进行体内药代动力学研究。口服施用3D打印的口服药物剂型以及ER和IR参比药物剂型后，在预定时间从颈静脉收集血液样品，并通过LC-MS/MS分析确定药物的血浆浓度。

表10.口服药物剂型的组件的组成(IR:ER＝1:7，共100mg药物)。

表11.优化的口服药物剂型的组件的尺寸(IR:ER＝1:7)。

如图12所示，优化的3D打印口服药物剂型的药代动力学与口服药物剂型的模拟理论药代动力学相似。还绘制了IR参比药物剂型(50mg)和ER参比药物剂型(100mg)的PK曲线作为参比。与相同剂量(100mg)的ER参比药物剂型相比，优化的3D打印口服药物剂型显示出更大的AUC、更高的C

因此，本文描述的

实例6

将BCS I类药物(模型药物)掺入口服药物剂型的含药物部分，该药物部分包括并排放置并由壳分离的IR部分和ER部分，该壳留下IR部分和ER部分的上表面暴露在流体中以同时释放。图13A显示了口服药物剂型1400的分解图，其包括：包括模型药物1405的ER部分、包括模型药物1410的IR部分和壳1415。

使用设计的口服药物剂型，使用专有的FDM药物3D打印机生产IR前体剂型和ER前体剂型。在低脂饮食的雄性比格犬中进行了体内药代动力学研究，以测量前体剂型的PK曲线。口服3D打印的IR前体剂型，3D打印的ER前体剂型或参比药物剂型后，在预定时间从颈静脉收集血液样品，并通过以下方法测定模型药物的血浆浓度LC-MS/MS分析。图13B显示了施用3D打印的IR前体剂型和3D打印的ER前体剂型后的血浆浓度。

使用本文所述的

在禁食的雄性比格犬中进行了体内药代动力学研究，以测量3D打印的口服药物剂型的PK曲线。口服施用3D打印的口服药物剂型后，在预定的时间从颈静脉收集血液样品，并通过LC-MS/MS分析确定药物的血浆浓度。如图13D所示，以3D打印的口服药物剂型的PK曲线描绘了改进的释放曲线，具有快速的初始峰，随后血浆浓度平滑下降，这与模拟的理论药代动力学曲线类似。