日常防治微血栓的组合物及用途

摘要

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种日常防治微血栓的组合物及用途。所述组合物由以下重量份比的物质制成：地龙蛋白、纳豆激酶、玉米须的重量份比为3～1:3～1:3～1。本发明利用地龙蛋白和纳豆激酶直接溶解微血栓中的纤维蛋白或间接激活其他纤溶酶而发挥防治作用；利用玉米须提高机体抗氧化能力和降低炎症因子，加强地龙蛋白和纳豆激酶的抗血栓效果，能显著溶解微血栓，改善陈旧性血栓，降低血液粘度，改善血液微环境。

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种日常防治微血栓的组合物及用途。

背景技术

微血栓是发生于微循环的小静脉，是微循环和毛细血管内的血栓，只能在显微镜下才被发现。弥散性血管内凝血时，凝血系统被激活，全身微血管内微血栓广泛形成，导致缺血性器官功能障碍。这些微血栓大部分为纤维蛋白性血栓，亦可为血小板性血栓。有些微血栓形成后，因纤溶系统被激活，而使血栓脱离其生成的部位而游走在全身血液中。故在病理检查时可能看不到血栓。

微血栓脱落后，随血液流向全身，一旦堵住血管，就会引起相应疾病，特别在中老年人群。倘若栓子堵在脑部，轻则头昏、头痛、失眠、眩晕，重则半身不遂、语言障碍；堵在眼底血管则视力减退或失明；堵在内耳血管则耳聋、耳鸣；堵在心脏血管的分支，则心慌、胸闷或心绞痛甚至心肌梗塞；堵在口舌、皮肤则发麻、发木等等。因此，微血栓的防治尤为必要。

对于血栓栓塞性疾病，目前临床上主要是溶栓治疗，常用的一些溶栓药物为链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)等，但这些药物均不同程度存在副作用大、毒性强、半衰期短、使用不便、价格昂贵等不足。另外，日常预防血栓的他汀类和抗血小板凝集类(如阿司匹林肠溶片、氯吡格雷等)药物，效果较差，且常常具有肝肾毒性。且目前缺少专门日常溶解或防治微血栓的药物。因此，需要开发一种安全性高且针对微血栓的溶解或预防药物。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种日常防治微血栓的组合物及用途。

本发明的目的是提供一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份比的物质制成：地龙蛋白、纳豆激酶、玉米须的重量份比为3～1:3～1:3～1。

优选的，上述日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10-20份、纳豆激酶10-20份、玉米须10-20份。

优选的，上述日常防治微血栓的组合物，还包括人参、三七、刺五加、银杏叶的任一种或者几种的组合物。

优选的，上述日常防治微血栓的组合物，人参、三七、刺五加、银杏叶的添加份量均为3-5份。

优选的，上述日常防治微血栓的组合物，将所述组合物制成药剂学上允许的药物剂型。

优选的，上述日常防治微血栓的组合物，所述药物剂型为片剂、颗粒或者粉剂。

本发明还提供了一种所述的日常防治微血栓的组合物在制备防治心脑血管疾病药物的用途。

本发明还提供了一种所述的玉米须在制备防治心脑血管疾病药物的用途。

本发明还提供了一种所述的玉米须在制备延长凝血时间药物的用途。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明利用地龙蛋白和纳豆激酶直接溶解微血栓中的纤维蛋白或间接激活其他纤溶酶而发挥防治作用。利用玉米须提高机体抗氧化能力和降低炎症因子，加强地龙蛋白和纳豆激酶的抗血栓效果，减少血栓形成。

本发明采用安全性高的原料制成组合物，可用于日常微血栓的溶解和日常血栓的预防，能显著溶解微血栓，改善陈旧性血栓，降低血液粘度，改善血液微环境，缓解微血栓造成的脑部、眼底、心脏等不适，预防或改善心脑血管疾病的预后，副作用小，效果好。

为了提高本发明组合物的活血效果，可以在玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶的基础上添加人参、三七、刺五加、银杏叶等活血药物，帮助溶解血栓。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

下述实施例中，如未特殊说明，所用试剂、实验方法均为常规方法；所述地龙蛋白、纳豆激酶、玉米须(粉末)、人参、三七、刺五加、银杏叶粉剂均购自陕西昂煦生物科技有限公司；所述普通饲料来源于空军军医大学实验动物中心；所述高脂饲料由75wt％的普通饲料、8wt％草粉、10wt％鸡蛋黄、5wt％猪油和2wt％胆固醇混匀而成；采用的SOD、GSH-Px、MDA测定试剂盒购自南京建成生物科技有限公司；采用的TNF-α、IL-1β、IL-6测定试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。

下述实施例中，在称取各组分时，一个“重量份”代表1g。

实施例1

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份。

本实施例日常防治微血栓的组合物的制备方法如下：

按照上述重量份称取各原料，然后再称取10份抗性糊精，各原料分别过100目筛，混合均匀后，加入相当于总重量15％的体积浓度为75％的乙醇，制粒，55℃干燥3h，过14目筛整粒，加入质量分数0.5％硬脂酸镁混匀后压成0.6g/片的片剂。

需要说明的是，当购买的玉米须不是粉末状态，则需先将其粉碎然后再过100目筛。

实施例2

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白30份、纳豆激酶30份、玉米须10份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例3

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶10份、玉米须30份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例4

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、人参5份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例5

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、三七5份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例6

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、刺五加5份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例7

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、银杏叶5份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例8

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、刺五加3份、银杏叶4份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例9

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、三七5份、银杏叶4份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例10

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、三七5份、人参4份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例11

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、人参3份、三七5份、刺五加5份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例12

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、银杏叶3份、三七5份、刺五加5份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实施例13

一种日常防治微血栓的组合物，由以下重量份的物质制成：地龙蛋白10份、纳豆激酶20份、玉米须20份、人参4份、三七3份、刺五加5份、银杏叶3份。本实施例药物制备方法与实施例1基本相同，区别在于将药物配方替换为本实施例的配方。

实验例1玉米须降血脂

选用Wista大鼠，6～8周龄，120～200g，雄性大鼠，先用普通饲料喂养7d，适应环境后，大鼠编号，随机分成5组，即空白组、高脂模型组、玉米须低、中、高剂量组，每组10只，各组平均体重相差±10g以内。空白组喂普通饲料，其他组喂高脂饲料。饲养4周后，玉米须低、中、高剂量组分别将玉米须粉按大鼠体重每天灌胃给药100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg，空白和高脂模型组每天灌400mg/kg的蒸馏水。持续30d后，空腹12h，剪尾取血，测定其定血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平。以下数据为多次重复平均值，用±s表示，结果参见表1。

表1玉米须对大鼠血脂的影响

注：a表示与高脂模型组相比有显著性差异(P﹤0.05)。

从上表1可以看出：经口给予大鼠各剂量的玉米须30天，与高脂模型组相比，玉米须低、中、高剂量组大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白随剂量的增加，下降程度越明显。且高剂量组与高脂模型组相比，大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白下降有显著性差异(P﹤0.05)。表明：玉米须具有降低血脂的功能。由于高血脂是血栓形成的重要前提，则本发明发现的玉米降血脂功能可推出其具有抗血栓的效果。

实验例2玉米须能增强地龙蛋白+纳豆激酶的抗氧化能力，降低炎症因子水平

将60只实验用大鼠用普通饲料适应性喂养5d，随机将大鼠分为空白组、高脂模型组、地龙蛋白+纳豆激酶(1:1，w/w)组、玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶(0.5:1:1，w/w/w)组，每组15只，各组平均体重相差±10g以内。空白组喂普通饲料，同期其他组每天喂高脂饲料和各组相应的药物，药物灌胃量为200mg/kg体重，其中空白组每天采用与药物组等量的饮用水灌胃30天，1次/天。

血浆氧化应激酶学测定：将实验大鼠采血后，于3500r/min离心10min，取上清液备用，按照试剂盒说明书的方法测定血浆中SOD、GSH-Px、MDA含量。

炎性因子测定：将实验大鼠采血后，于500r/min离心10min，取上清液备用，按照试剂盒说明书的方法测定血浆中TNF-α、IL-1β、IL-6含量。

表2各组大鼠血浆氧化应激酶的变化

注：a表示与高脂模型组相比有显著性差异(P﹤0.05)；b表示与地龙蛋白+纳豆激酶组相比有显著性差异(P﹤0.05)。

表2结果表明，与高脂模型组相比较，地龙蛋白+纳豆激酶组、玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组SOD、GSH-Px及MDA的数值变化具有统计学差异(P＜0.05)；且玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组比地龙蛋白+纳豆激酶组能明显提高SOD、GSH-Px水平，并降低MDA水平(P＜0.05)，说明玉米须可增强地龙蛋白及纳豆激酶的抗氧化效果。

表3各组大鼠炎症因子的变化

注：a表示与高脂模型组相比有显著性差异(P﹤0.05)；b表示与地龙蛋白+纳豆激酶组有显著性差异(P﹤0.05)。

表3的结果表明，与高脂模型组相比较，地龙蛋白+纳豆激酶组、玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组TNF-α、IL-1β、IL-6的水平明显降低，数值变化具有统计学差异(P＜0.05)；且玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组比地龙蛋白+纳豆激酶组降低得更明显，玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组与地龙蛋白+纳豆激酶组之间也具有显著性差异(P＜0.05)，说明玉米须可以增强地龙蛋白和纳豆激酶的抗炎效果。

实验例3实施例1的组合物对血栓形成的影响

大鼠动、静脉旁路血栓形成(湿重)：大鼠40只，(20±2)℃恒温室内用普通饲料适应性饲养3d。随机分为4组：空白对照组、地龙蛋白+纳豆激酶组(1:1，w/w)、玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组(0.5:1:1，w/w/w)、辛伐他汀组，各组平均体重相差±10g。之后各组均用高脂饲料喂养。

给药：地龙蛋白+纳豆激酶组、玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组、辛伐他汀组的灌胃给药剂量分别为200mg/kg、200mg/kg、20mg/kg，每天给药一次。空白对照组分别给予200mg/kg生理盐水。连续8d，末次用药1h(禁食16h)后，戊巴比妥钠45mg/kg麻醉，分离右颈总动脉、左颈外静脉，取3段提前准备好的聚乙烯管(两端管的内径为1mm、长约6cm，中间段管的内径为1.5mm、长约6.5cm，将两端细管与中段粗管连接，在中段管放入一根长约5cm的4号手术线)充满肝素(50U/mL生理盐水)后，将聚乙烯管的一端插入大鼠左颈外静脉，另一端插入右颈总动脉，完成后打开动脉夹开放血流，15min后中断血流，迅速取出丝线，除掉浮血，称重。

大鼠动、静脉旁路形成血栓(湿重)：称重法测定各组用药后血栓湿重(血栓湿重为总质量减去丝线重)，观察对大鼠动、静脉旁路血栓形成的影响。

表4各组大鼠动、静脉旁路血栓形成(湿重)的影响

注：a表示与空白对照组相比有显著性差异(P﹤0.05)；b表示与地龙蛋白+纳豆激酶组相比有显著性差异(P﹤0.05)。

从表4可以看出，辛伐他汀组及玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组可明显降低大鼠动、静脉旁路血栓形成的血栓湿重，与空白对照组及地龙蛋白+纳豆激酶组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。由于本发明采用的是安全性高的玉米须、纳豆激酶和地龙蛋白代表，因此，副作用小，加之辛伐他汀组与玉米须+地龙蛋白+纳豆激酶组差异不显著，说明本发明实施例1的药物可以替代现有技术辛伐他汀的防治血栓效果，且安全性高。

需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。