一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法

摘要

本发明公开了一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法，格列吡嗪固体分散体，由格列吡嗪、一元载体和二元载体制备而成；制备方法为：称取各原料，混合，得到混合物；向混合物中倒入溶剂超声搅拌，旋转蒸发，得到固体物质；将固体物质干燥，粉碎，过筛，得到格列吡嗪固体分散体。格列吡嗪固体分散体片的制备方法为：称取各原料；将格列吡嗪固体分散体、填充剂、崩解剂和助流剂预混，然后加入润滑剂混合搅拌，压片，得到格列吡嗪固体分散体片；本发明中采用的格列吡嗪固体分散体制备的格列吡嗪固体分散体片既能改善药物的溶解度，还能提高稳定性和生物利用度。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的说是涉及一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法。

背景技术

格列吡嗪(Glipizide)，化学名为5-甲基-N-[2-[4[[[(环己基氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺，格列吡嗪的分子式为C

格列吡嗪(glipizide)为第二代磺酰脲类口服降糖药，是非胰岛素依赖型糖尿病的一线治疗药物，其主要机制是与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K

通过制剂工艺提高药物的溶出速率是解决难溶性药物溶解度的主要措施。中国发明专利CN105213335A、CN104997747A、CN108434111A等都是采用将格列吡嗪原料药微粉化作为提高格列吡嗪溶解度的措施，但是微粉化后的格列吡嗪流动性差，静电作用强，药物粉末聚集成球，混合不均匀，导致制剂含量均匀度不一。此外格列吡嗪的粒径对药物释放影响较大，这就对格列吡嗪原料药的粒径有较高要求，造成粉碎过程难以控制。美国发明专利U.S.6464988“一种格列吡嗪～环糊精包合物的制备方法”，该技术加入非离子型表面活性剂将格列吡嗪制备成包合物来提高溶解，但是表面活性剂的用量较高，需要考虑长期口服用药的安全性，此外限定了格列吡嗪原料药及环糊精粒径分布范围。

目前，已上市的格列吡嗪制剂主要是微粉化片剂、胶囊，但是微粉化产品因颗粒聚集，会引起制剂存放的稳定性问题，因此有必要采用有较好制剂稳定性的措施来提高格列吡嗪的表面溶解度、溶出速率及生物利用度。固体分散体技术是改善药物溶解度，提高药物生物利用度的一种有效方法。此技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种载体中，药物活性成分与载体通过氢键、π-π键交互及疏水/亲水相互作用，在提高溶解度的同时增加稳定性。

固体分散体(solid dispersion，SD)的溶出速度与制备方法及载体性质紧密相关。目前，制备固体分散体的方法有熔融法、溶剂法、研磨法等。其中熔融法制备的固体分散体稳定性较差，研磨法效率较低，大规模生产难以实现，而溶剂蒸发法避免高热，制备工艺简单。一般来说，制备方法的选择主要取决于药物的理化特性、载体性质及其预期用途。

因此，如何提供一种能够提高溶解度及生物利用度的同时，维持固体分散体系的稳定性，防止药物的再结晶的以固体分散体为中间体制备格列吡嗪固体分散体片的制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种溶出速度快，载药量高，制剂安全的以固体分散体为中间体制备格列吡嗪固体分散体片的制备方法；本发明中采用的格列吡嗪药物活性成分无需微粉化，制备的格列吡嗪固体分散体片既能改善药物的溶解度，还能提高稳定性和生物利用度。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种格列吡嗪固体分散体，由格列吡嗪、一元载体和二元载体制备而成；

所述格列吡嗪与一元载体的质量比为1:(1-9)，所述一元载体与二元载体的质量比为(6-1)：1。

本发明的有益效果：本发明中通过以格列吡嗪与载体材料形成分子间氢键，以无定形形态分散，增加药物的溶解性和稳定性，且药物的无定形态具有更高的吉布斯自由能，分子运动活跃，从而显著改善药物的溶解度和溶出速度；本发明固体分散体在非漏槽条下的介质中能够提高溶出速度，而且本发明中采用联合载体可以避免单一载体造成的药物重结晶问题。

优选地，所述格列吡嗪固体分散体中格列吡嗪的载药量为10％-50％。

优选地，所述一元载体为聚乙烯吡咯烷酮(PVPK30)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(KollidonVA64)、泊洛沙姆188(F68)、泊洛沙姆407(F127)、聚乙二醇6000(PEG6000)、共聚维酮(PVPS630)和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的任一种或几种的组合。用量为格列吡嗪固体分散体总质量的40％-90％。

优选地，所述二元载体为PVPK30、葡甲胺、L-精氨酸、二氧化硅、羟丙乙基纤维素、胆酸和枸橼酸中的任一种或几种的组合。用量为格列吡嗪固体分散体总质量的10％-45％。

本发明中还提供了一种格列吡嗪固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照所述的格列吡嗪固体分散体的质量比称取各原料，混合，得到混合物，备用；

(2)向混合物中倒入溶剂超声搅拌，旋转蒸发，得到固体物质；

(3)将固体物质干燥，粉碎，过筛，得到所述的格列吡嗪固体分散体。

本发明的有益效果：本发明选择溶剂蒸发法制备格列吡嗪固体分散体，与其他固体分散体制备技术相比，溶剂蒸发法制备工艺简单，不耗时且成本低，且适合的载体种类多，以便选择最适合的载体。

优选地，步骤(2)中，

所述溶剂由二氯甲烷和甲醇按照体积比1：(1-8)混合得到；所述溶剂的体积为混合物质量的5-8倍；

所述超声搅拌的温度为20-40℃，功率为40KHz，时间为1-5min，搅拌速度为110-160r/min；

所述旋转蒸发的温度为50-60℃，时间为20-40min，转速为60-80rpm。

优选地，步骤(3)中，

所述干燥温度为25℃，时间为12-24h；

所述粉碎时间为1-2min，所述过筛为过60目筛。

本发明中还提供了一种包含格列吡嗪固体分散体的格列吡嗪固体分散体片，包括以下重量百分比的原料：

格列吡嗪固体分散体10％-20％、填充剂45％-65％、崩解剂10％-30％、润滑剂0.2％-1％、助流剂0.2-1％。

本发明的有益效果：本发明的格列吡嗪固体分散体片以格列吡嗪固体分散体为主料提高了格列吡嗪的溶出速率，载药量较高，稳定性好。

优选地，所述填充剂为乳糖、淀粉、蔗糖和糊精中的任一种或两种的组合；

所述崩解剂为微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的任一种或两种的组合；

所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸；

所述助流剂为二氧化硅或滑石粉。

本发明中还提供了一种包含格列吡嗪固体分散体的格列吡嗪固体分散体片的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照所述的格列吡嗪固体分散体片的重量百分比称取各原料，备用；

(2)将格列吡嗪固体分散体、填充剂、崩解剂和助流剂预混搅拌2-3min，然后加入润滑剂混合搅拌1-10min，主轴转速0-20r/min，以7-9kg·f/cm

本发明的有益效果：本发明中采用粉末直压制备格列吡嗪固体分散体片，工艺简单，易操作，对于设备要求不高，更加适用于大工业化生产。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种一种格列吡嗪固体分散体及制备方法和包含其的格列吡嗪固体分散体片及制备方法，本发明中通过采用的格列吡嗪药物活性成分无需微粉化，制备的格列吡嗪固体分散体片既能改善药物的溶解度，还能提高稳定性和生物利用度；

本发明中采用溶剂法来制备格列吡嗪固体分散体，亦称共沉淀法，将药物和载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得；此技术简单、高效、安全。

本发明中采用粉末直压来制备格列吡嗪固体分散体片是将药物与适宜的药用辅料过筛混匀直接压片的工艺，与其他片剂制备的工艺相比、该技术简单、高效、生产成本低、对热湿不稳定性药物友好，产品稳定性强的优点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1-A为一元载体药载比在pH6.0磷酸盐缓冲液下的溶出曲线图；

图1-B为二元固体分散体药载比在pH6.0磷酸盐缓冲液下的溶出曲线图；

图1-C为二元载体药载比在pH6.0磷酸盐缓冲液下的溶出曲线图；

图1-D为三元固体分散体药载比在pH6.0磷酸盐缓冲液下的溶出曲线图；

图2-A为本发明格列吡嗪固体分散体在pH1.2中的溶出曲线图；

图2-B为本发明格列吡嗪固体分散体在pH4.5中的溶出曲线图；

图2-C为本发明格列吡嗪固体分散体在pH6.0中的溶出曲线图；

图2-D为本发明格列吡嗪固体分散体在水(pH6.15)中的溶出曲线图；

图2-E为本发明格列吡嗪固体分散体在pH6.8中的溶出曲线图；

图2-F为本发明格列吡嗪固体分散体在pH7.4中的溶出曲线图；

图3-A为本发明中格列吡嗪的扫描电镜图(SEM)；

图3-B为本发明中泊洛沙姆407的扫描电镜图(SEM)；

图3-C为本发明中葡甲胺的扫描电镜图(SEM)；

图3-D为本发明中格列吡嗪-泊洛沙姆407-葡甲胺三元物理混合物的扫描电镜图(SEM)；

图3-E为本发明中格列吡嗪-泊洛沙姆407-葡甲胺三元固体分散体的扫描电镜图(SEM)；

图4为本发明格列吡嗪固体分散体的X射线衍射图(XRD)；

图5为本发明格列吡嗪固体分散体的差示扫描量热曲线图(DSC)；

图6为本发明格列吡嗪固体分散体在不同pH介质中的溶解度；

图7为格列吡嗪及格列吡嗪固体分散体的生物利用度图；

图8-(A-F)为格列吡嗪固体分散体片处方筛选；

图9为本发明格列吡嗪固体分散体片与格列吡嗪的原料药片、参比制剂的溶出曲线。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1-6为格列吡嗪固体分散体的配方，具体如下表1所示：

实施例1的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照上述的格列吡嗪固体分散体的配方称取原料，将格列吡嗪、一元载体及二元载体置于烧杯中，得到混合物，备用；

(2)向盛有混合物的烧杯中倒入溶剂在温度为20℃、功率为40KHz、速度为120r/min的条件下超声搅拌3min；在温度为55℃、转速为80rpm的条件下旋转蒸发40min，得到固体物质；其中，溶剂由二氯甲烷和甲醇的体积比为1：1混合得到；溶剂的体积为格列吡嗪、一元载体与二元载体总质量的6倍。

(3)将固体物质置于真空干燥箱在25℃温度下干燥24h，粉碎，过60目筛，得到格列吡嗪固体分散体。

实施例3的制备方法：不同于实施例1之处在于，步骤(2)为：向盛有混合物的烧杯中倒入溶剂在温度为35℃、功率为40KHz、速度为140r/min的条件下超声搅拌2min；在温度为55℃、转速为65rpm的条件下旋转蒸发25min，得到固体物质；其中，溶剂由二氯甲烷和甲醇的体积比为1：1混合得到；溶剂的体积为格列吡嗪、一元载体与二元载体总质量的7倍。

实施例2、4、5、6的制备方法：不同于实施例1之处在于，步骤(2)为：向盛有混合物的烧杯中倒入溶剂在温度为25℃、功率为40KHz、速度为130r/min的条件下超声搅拌4min；在温度为50℃、转速为70rpm的条件下旋转蒸发35min，得到固体物质；其中，溶剂由二氯甲烷和甲醇的体积比为1：1混合得到；溶剂的体积为格列吡嗪、一元载体与二元载体总质量的5倍。

实施例7-17为采用一元载体和格列吡嗪复配的原料，具体如下表2所示：

上述实施例7-17中的制备方法与实施例1-6的不同之处在于，在步骤(2)中不添加二元载体。

1、针对实施例实施例1-17制得的格列吡嗪固体分散体进行溶出度测定

将实施例实施例1-17中不同处方制备的固体分散体(含格列吡嗪5mg)直接投入溶出杯中；按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第二法(桨法))，将500mL的pH6.0磷酸盐缓冲液作为漏槽条件下的溶出介质，转速为50rpm，溶出液温度为(37±0.5)℃，操作；经5，10，15，20，30，45，60min分别取溶液10mL，并补加同温度同体积溶出介质，取出液用0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液作为供试品溶液；取滤液在276mn下测吸光度。

计算格列吡嗪原料药及格列吡嗪固体分散体在不同时间点的累积溶出度，并绘制溶出度曲线。

测定结果：如图1-(A-D)显示，在pH6.0缓冲盐介质中泊洛沙姆407与格列吡嗪制备的样品溶出最高，因此，泊洛沙姆407为最优一元载体(见图1-A)；

在药载比方面格列吡嗪与泊洛沙姆407为1：7和1：9制备的样品溶出无明显差异，但是，为保证有一个较高的药物含量，因此选择1：7为最优药载比(见图1-B)；

三元固体分散体在pH6.0下的溶出高于二元固体分散体，同一药载比下，葡甲胺和L-精氨酸制备的固体分散体的溶出无明显差异，但是L-精氨酸需要更多的溶剂，和更长的干燥时间，所以，选择葡甲胺为二元载体(见图1-C)；

格列吡嗪：泊洛沙姆407：葡甲胺的质量比为1：4：3与1：3.5：3.5的溶出效果相近，考虑到载体本身的性质，因此，格列吡嗪：泊洛沙姆407：葡甲胺的质量比＝1：4：3为最优处方(见图1-D)。

2、针对实施例1-17制得的格列吡嗪固体分散体在不同溶出介质中的溶出度考察

考察实施例1-17中确定的最优处方制备的格列吡嗪固体分散体在不同介质(pH1.2盐酸、pH4.5、6.0、6.8、7.4的磷酸盐缓冲液、水)中的溶出，相对应的为图2-A、2-B、2-C、2-D、2-E、2-F。

附图中，二元物理混合物：格列吡嗪与一元载体直接混合；

二元固体分散体：采用本发明实施例7-17中的制备方法制得；

三元固体混合物：格列吡嗪、一元载体和二元载体直接混合；

三元固体分散体：采用本发明实施例1-6中的制备方法制得；

考察结果：显示在不同的pH介质中固体分散体均可提高格列吡嗪原料药的溶解速度及溶出程度，相比于二元固体分散体，本发明中的三元固体分散体的增溶效果更显著，主要原因是格列吡嗪以无定形存在的基础上，与载体形成了氢键等其他分子间作用力，而物理混合物由于葡甲胺和泊洛沙姆407本身的增溶作用，对提高格列吡嗪的溶解度具有一定效果(见图2-(A-F))。

3、格列吡嗪固体分散体的表征

对格列吡嗪、泊洛沙姆407和葡甲胺混合得到的物理混合物(physical mixture，PM)及采用本发明中实施例5的制备方法得到的固体分散体分别进行扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)、差示扫描量热(DSC)表征。

SEM结果显示格列吡嗪呈针状晶体，泊洛沙姆407为形状不规则的块状结构，葡甲胺为棒状，物理混合物中每一种成分都保持原来的形状，是三者的混合结构，固体分散体的外观形态明显不同于三者，未见晶体的存在，格列吡嗪以无定形均匀分散在载体中(见图3-(A-E))。

XRD结果显示格列吡嗪有明显的晶体衍射峰，以晶体形式存在，这是其难溶于水的主要原因；泊洛沙姆407在19.5°和23.8°出现衍射峰，为结晶性聚合物；葡甲胺主要的特征衍射峰为9.5°、12.6°、18.7°、22.9°及23.8°；物理混合物中有格列吡嗪、泊洛沙姆407及葡甲胺共有的结晶峰；固体分散体中格列吡嗪晶型发生转变，以无定形存在(见图4)。

DSC结果显示格列吡嗪在209℃开始出现吸热峰，F127吸热峰出现在57.9℃，葡甲胺吸热峰出现在129℃均与其熔点相对应，物理混合物中格列吡嗪的熔点峰消失，只显现载体的熔点峰，是因为格列吡嗪溶于泊洛沙姆407和葡甲胺所形成的熔融液，当温度超过葡甲胺熔点时，格列吡嗪全部以液态形式存在，在其熔点之前发生熔化；固体分散体中无格列吡嗪的吸热峰，说明格列吡嗪以无定形态均匀分散在载体中(见图5)。

4、本发明中的格列吡嗪固体分散体溶解度测定

对格列吡嗪、格列吡嗪固体分散体在不同介质中进行溶解度测定。

取过量的格列吡嗪、实施例5的格列吡嗪固体分散体，分别溶于pH1.2盐酸溶液、水、pH4.5、pH6.0、pH6.8、pH7.4的磷酸盐缓冲液中，每瓶溶液保证其一直呈饱和状态。将溶液置于恒温摇床中以37±0.5℃、100rpm保持72h，将样品过滤后测饱和溶解度，对比格列吡嗪固体分散体与格列吡嗪的原料药在同一介质下的溶解度。

结果表明：格列吡嗪的溶解度呈pH依赖性；物理混合物对格列吡嗪的溶解有一定的促进作用，原因是泊洛沙姆407和葡甲胺本身具有降低表面张力和增溶作用，本发明中的三元固体分散体显著提高了格列吡嗪原料药的溶解度，在pH6.80介质中三元固体分散体的溶出是格列吡嗪原料药的40倍多，其他介质中是glipizide的10倍多，主要原因是格列吡嗪发生晶型的转变，以无定形态存在于固体分散体中，也有格列吡嗪与泊洛沙姆407、葡甲胺形成氢键或其他分子间作用力的原因(见图6)。

5、格列吡嗪固体分散体初步药动学试验

考察格列吡嗪及格列吡嗪固体分散体在大鼠体内的生物利用度。

将格列吡嗪及实施例5的格列吡嗪固体分散体分别加入0.5％CMC-Na水溶液制成混悬液，灌胃，剂量为5.0mg/kg，给药后，分别于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24h眼眶静脉取血，并转移到含有肝素的离心管中，离心，取上清液置于-20℃条件下冻存，备用。采用沉淀蛋白法对血浆样品进行处理，以格列齐特为内标，高效液相对样品进行检测。对比大鼠对格列吡嗪及格列吡嗪固体分散体的吸收。

结果表明格列吡嗪固体分散体的Cmax比格列吡嗪原料药提高了近4倍，AUC提高了4.08倍，血药浓度达峰时间提高了0.5h。总体而言，固体分散体技术提高了格列吡嗪原料药的生物利用度(见图7及表3)。

表3格列吡嗪及实施例5的格列吡嗪固体分散体的生物利用度

实施例18-实施例31为格列吡嗪固体分散体片的配方，具体如下表4所示：

上述原料的制备方法：将格列吡嗪固体分散体、填充剂、崩解剂过30目筛，置于自封袋中，加入助流剂和润滑剂，手动摇晃混合5min，压片，控制片重为200mg，硬度为7-9kg，得到格列吡嗪固体分散体片。

采用单因素法筛选格列吡嗪固体分散体片的处方组成，对实施例18-34中不同处方制备的格列吡嗪固体分散体片进行溶出度测定，并与原研制剂进行比较，以溶出相似因子(f2)为标准，确定最优处方；其中，附图8-F为8-(A-E)中的原料及用量复配进行的实验。

结果表明：崩解剂为玉米淀粉且处方量的2.5％(见图8-A、B)，乳糖：微晶纤维素＝2:1(见图8-C)，硬脂酸镁的量为1％(见图8-D)，二氧化硅量为0.5％(见图8-E)，混料时间为5min(见图8-F)时格列吡嗪固体分散体片的溶出度和曼迪宝最接近，f2为66.4，以实施例34中的配方最优处方。

格列吡嗪固体分散体片与格列吡嗪溶出度比较

考察实施例34格列吡嗪固体分散体片、格列吡嗪(原料药片)及参比制剂曼迪宝在pH6.0下的溶出。结果显示格列吡嗪固体分散体片提高了原料药片的溶出度；和参比制剂曼迪宝相比f2因子>50，溶出具有相似性(见图9)。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。