用于估计介质的物理参数的系统及方法

摘要

一种用于估计包括至少一种电解质的介质(M)的区域的至少一个物理参数的系统(1)，该系统包含：至少两个电极(2)，即至少一个工作电极和一个对电极；电流发生器(3)，其被配置为将电流的电脉冲列递送到电极(2)，每个电脉冲具有脉冲持续时间；计算机可读存储器(4)，其包含作为时间的函数的工作电极与对电极之间的电位的至少一个预定义分析模型，该至少一个预定义分析模型至少接收电流和脉冲持续时间作为输入并且包含待估计的介质(M)的至少一个物理参数；采集单元(5)，其包含被配置为采集并放大由电极记录的电位的信号放大器；以及处理器(6)，其包含刺激模块(61)，该刺激模块被配置为控制电流发生器(3)以在刺激持续时间期间递送双相电荷平衡电流；采集模块(62)，其被配置为触发在包含在刺激持续时间中的时间窗口期间对作为时间的函数的电位变化的采集；以及计算模块(63)，其被配置为接收所采集的作为时间的函数的介质(M)的区域的电位变化，使用预定义分析模型来拟合所采集的电位变化，并输出从预定义分析模型进行的拟合中获得的物理参数的值。

说明书

技术领域

本发明属于对介质的物理参数的测量的领域，尤其属于对生物介质的物理参数的测量的领域。特别地，本发明涉及一种用于使用局部脉冲电刺激来对生物介质电导率进行生物物理建模的方法。

背景技术

出于诊断目的对生物组织电阻抗的估计已经在医学领域如肿瘤学中引起了兴趣。健康细胞保持高浓度的钾和低浓度的钠，而癌细胞的一个特征就是其较低的细胞膜电位。实际上，在受伤细胞或癌细胞中，钠和水流入细胞，降低了胞内介质中钾和其他离子的浓度，导致阻抗降低。若干研究表明，健康细胞相比肿瘤细胞具有较高的电导率，这是因为癌细胞由于结构上的异常而具有不同的电特性和代谢特性。

除肿瘤学外，在肌肉疾病领域中也已经执行了电导率测量，以试图基于电导率来区分健康组织与患病组织。

许多研究都报道了电导率在肿瘤学和肌肉疾病领域中的潜在临床价值。相比而言，只有很少的尝试对电导率用于表征神经障碍例如癫痫的脑组织的潜在临床/诊断价值进行评估。

癫痫是一种慢性神经障碍，其影响了占总人口约1％的人口，并且其特征在于大脑回路中的兴奋过程与抑制过程之间的平衡发生了改变。其被定义为干扰了诸如语言或运动功能的反复、慢性的发作。约占癫痫患者的30％的药物难治性患者能够考虑对致癫痫区域进行切除手术。在这种背景下，术前计划频繁地涉及侵入性记录例如立体三维脑电图(SEEG)，其包括在大量大脑区域(通常为150-250个触点)中植入记录电生理信号的多个电极，目的是识别致癫痫区。最近的研究测量了生物电阻抗和电导率以作为致癫痫脑组织的可能指标。

迄今为止，测量生物组织中的电导率的主要方法包括借助于与生物组织接触的至少两个电极来施加预定义频率的电流，并且测量所述生物组织中的电位。

现有的对脑组织电导率的侵入性测量的一个主要限制是缺乏对在电极-脑组织界面处发生的生物物理过程以及对电场与脑组织本身之间的相互作用机制的考虑。

当电极被颅内植入到脑组织中，并且在电极与脑组织之间的界面处存在脑脊液或神经胶质增生时，这种界面效应可能会特别重要。因此，必须考虑在界面处发生的物理过程，以提供对电导率的精确估计。

在其他领域，诸如园艺产品、食品材料或水中，还需要对物理参数进行快速且可靠地估计，例如以使得能够检测加工条件或食品质量。

在这种背景下，本申请描述了一种能够提供对介质的区域的物理参数并且尤其是电导率进行快速且可靠地估计的系统和方法。可以实施这种系统和方法以评估生物组织的物理参数，尤其是以识别由于生物组织中、尤其是确定为癫痫(病理性过度兴奋)的脑组织中的病理生理过程而引起的电导率的潜在变化。更一般地，可以应用这种系统和方法以评估介质的物理参数，该介质可以是例如生物组织、园艺产品、食物材料或水。

发明内容

本发明涉及一种用于估计介质的区域的至少一个物理参数的系统，该介质包含至少一种电解质，所述系统包含：

-至少两个电极，其被配置为与介质的区域接触；

-电流发生器，其被配置为将电流的电脉冲列递送到电极，每个电脉冲具有脉冲持续时间；

-计算机可读存储器，其包含作为时间的函数的电位的至少一个预定义分析模型，该至少一个预定义分析模型至少接收电流和脉冲持续时间作为输入并且包含介质的至少一个物理参数；

-采集单元，其包含被配置为采集并放大由电极记录的电位的信号放大器；以及

-处理器，其包含：

·刺激模块，其被配置为控制电流发生器，以在刺激持续时间期间递送至少一个电脉冲；

·采集模块，其被配置为触发在时间窗口期间对作为时间的函数的电位变化的采集，所述时间窗口包含在刺激持续时间中；以及

·计算模块，其被配置为接收所采集的作为时间的函数的电位变化，使用从计算机可读存储器中检索到的预定义分析模型来对所采集的作为时间的函数的电位变化进行拟合，并且输出从预定义分析模型进行的拟合中获得的物理参数的值。

根据一个实施例，物理参数与介质的、电极拟位于其中的区域的电阻相关联。

根据一个实施例，电极是双极圆柱形电极或板电极。

根据一个实施例，介质是生物组织，尤其是脑组织。

根据一个实施例，电极被配置用于插入所述生物组织的区域中。

根据一个实施例，刺激模块控制电流发生器，以便递送具有使信号放大器不饱和的电流的电脉冲。

根据一个实施例，每个电脉冲都是双相电荷平衡电脉冲。

根据一个实施例，刺激模块控制电流发生器，以递送双相电荷平衡电流。使用双相电荷平衡电流将电荷注入介质的用处在于避免电荷积累，该电荷积累会修改或损坏介质。这个特征对于在生物体内使用用于分析生物组织的系统特别有用，因为使用单相刺激会在几分钟量级的时间段内非常迅速地引起对组织的损坏(即细胞死亡)。

根据一个实施例，双相电荷平衡电脉冲具有方波波形。

根据一个实施例，以高于8kHz的采样频率来测量所采集的电位变化。

根据一个实施例，计算模块被配置为接收电极的几何形状规格，并且使用电极的几何形状规格和介质的区域的电阻来计算介质的区域的电导率。

根据一个实施例，将系统配置为将物理参数的值与至少一个预定义阈值进行比较。

根据一个实施例，一种用于估计包含至少一种电解质的介质的区域的至少一个物理参数的系统，该系统包含：

-至少两个电极，其被配置为与介质的区域接触，所述至少两个电极为至少一个工作电极和至少一个对电极；

-电流发生器，其被配置为将电流的电脉冲列递送到电极，每个电脉冲具有脉冲持续时间；

-计算机可读存储器，其包含作为时间的函数的、工作电极与对电极之间的电位的至少一个预定义分析模型，该至少一个预定义分析模型至少接收电流和脉冲持续时间作为输入并且包含待估计的介质的至少一个物理参数；

-采集单元，其包含被配置为采集并放大由电极记录的电位的信号放大器；以及

-处理器，其包含：

·刺激模块，其被配置为控制电流发生器，以在刺激持续时间期间递送包含电脉冲的双相电荷平衡电流；

·采集模块，其被配置为触发在时间窗口期间对作为时间的函数的电位变化的采集，所述时间窗口包含在刺激持续时间中；以及

·计算模块，其被配置接收所采集的作为时间的函数的、工作电极与对电极之间的、介质的区域的电位变化，使用从计算机可读存储器检索到的预定义分析模型来对所采集的作为时间的函数的电位变化进行拟合，并且输出从预定义分析模型进行的拟合中获得的物理参数的值。

根据一个实施例，预定义分析模型是通过将由电极生成的电场的解析模型与在电极-介质界面处生成的双层模型进行耦合来获得的，所述耦合考虑了来自电极-电解质界面的贡献。

这种方法的优点在于，基于所记录的脑组织对脉冲刺激响应来提供脑组织电导率的显式解析表达式。通过考虑来自电极-电解质界面的贡献，本发明的基于模型的方法提出了对脑组织电导率的快速且可靠的估计。该方法优于标准生物阻抗测量，因为它提供了脑组织电导率的绝对的(而不是相对的)变化。

本发明还涉及一种用于局部估计介质的区域的至少一个物理参数的方法，该方法包含以下步骤：

-在时间窗口中接收作为时间的函数的电位变化的测量结果，在该时间窗口期间，被配置为与介质接触的至少两个电极将至少一个电脉冲递送到介质的区域，其中，所述电脉冲或每个电脉冲都具有脉冲持续时间；

-使用作为时间的函数的电位的预定义分析模型来拟合作为时间的函数的电位变化的测量结果，其中，该预定义分析模型至少接收电流和脉冲持续时间作为输入并且包含介质的区域的至少一个物理参数；以及

-输出从预定义分析模型进行的拟合中获得的物理参数的值。

根据一个实施例，物理参数与介质的、电极拟位于其中的区域的电阻相关联。

根据一个实施例，该方法还包含以下步骤：接收电极的几何形状规格并且使用电极的几何形状规格和介质的区域的电阻来计算介质的区域的电导率。

根据一个实施例，介质是生物介质，尤其是脑组织。

根据一个实施例，将物理参数的值与至少一个预定义阈值进行比较。

根据一个实施例，所述电脉冲或每个电脉冲都是双相电荷平衡电脉冲。

根据一个实施例，以高于8kHz的采样频率来测量所接收的电位变化。

根据一个实施例，用于局部估计包含至少一种电解质的介质的区域的至少一个物理参数的方法包含以下步骤：

-在时间窗口中接收作为时间的函数的电位变化的测量结果，在该时间窗口期间，被配置为与介质的区域接触的至少两个电极将双相电荷平衡电脉冲递送到介质的区域，所述至少两个电极为至少一个工作电极和至少一个对电极，其中，每个电脉冲都具有脉冲持续时间；

-使用作为时间的函数的电位的预定义分析模型来对作为时间的函数的、工作电极与对电极之间的、介质的区域的电位变化的测量结果进行拟合，其中，该预定义分析模型至少接收电流和脉冲持续时间作为输入并且包含介质的区域的至少一个物理参数；以及

-输出从预定义分析模型进行的拟合中获得的物理参数的值。

根据该方法的一个实施方式，预定义分析模型是通过将由电极生成的电场的解析模型与在电极-介质界面处生成的双层模型进行耦合来获得的，所述耦合考虑了来自电极-电解质界面的贡献。

本发明的另一方面涉及一种使用被配置为与介质相接触的至少两个电极来生成介质的范围区的物理参数的映射的方法，该方法包含以下步骤：

-接收有关电极在介质的第一区域中的第一位置的信息，该介质的第一区域包含在被映射的介质的范围区中；

-根据上述实施例中任一个的方法，获得在介质的第一区域中介质的物理参数的第一值；以及

-将电极的第一位置与物理参数的第一值相关联并登记；

其中，针对电极在介质的第二区域中的至少一个第二位置重复该方法的步骤，该第二区域包含在被映射的介质的范围区中。

本发明还涉及一种包含指令的计算机程序，当计算机执行该程序时，该指令使计算机实施根据如上所述的任一个实施例的方法的步骤。

本发明还涉及一种包含指令的计算机可读介质，该指令在由计算机执行时使计算机实施根据如上所述的任一个实施例的方法的步骤。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义：

·除非上下文另有明确规定，否则如本文所使用的单数形式的“一”、“一种”和“该”包括复数形式。

·“脑电图”或“EEG”是指通过记录由脑电图仪生成的来自头皮的脑部的电活动来追踪脑电波。

·“双层”也称为“双电层”，是指在表面处围绕物体的两个平行电荷层。第一层，表面电荷(正电荷或负电荷)由由于化学相互作用而吸附到物体上的离子组成。第二层由经由库仑力而被吸引到表面电荷的离子组成，从而对第一层进行电屏蔽。该第二层与该对象松散地关联。

·“立体定向脑电图”是指一种借助于立体定向手术来将电极植入患者的脑组织中的脑电图技术，立体定向手术是一种利用三维坐标系的微创形式的外科手术。

·“受试者”是指哺乳动物，优选为人类。在本发明的意义上，受试者可以是患有需要定期或频繁服药的任何精神紊乱或生理紊乱的个体，或者可以是患者，即接受医疗护理、正在经受或经受过药物治疗或监测其疾病发展的人。

附图说明

图1是根据本发明一个实施例的用于估计介质(M)的区域的至少一个物理参数(P)的系统的示意图。

图2是根据本发明一个特定实施例的系统的示意图，其中电极是用于脑组织的圆柱形电极。

图3(a)是双层模型中离子分布的示意图。

图3(b)是根据一个实施例的单电极-电解质界面的等效电路。

图4是根据一个实施例的两电极双层电路模型，其中Rm是对介质电阻的建模。

图5是根据一个实施例的响应于单个刺激脉冲的强度而在介质中感应的作为时间的函数的电位的图示。

图6是本发明的根据一个实施例的方法的框图。

图7是本发明的根据一个实施例的包含了计算介质电导率的步骤的方法的框图。

图8是深度电极的示意图。

图9是颅内电极几何形状的示意图。子图9(a)是临床上使用的双极圆柱形电极的一对触点的图示，其考虑了电极沿z轴线定向，并且考虑了在半径为R的电极的外表面处每个触点的高度均为h。所考虑的一对触点被分开距离l。子图9(b)示出了圆柱形电极中的微分环贡献，使得能够考虑电极的几何形状。

图10涉及患者1的预定义分析模型参数估计。子图10(a)示出了两个不同电极的信号波形，分别表示了识别为癫痫与健康的区域之间的幅度差异。子图10(b)是示出了每个受刺激的大脑区域的所估计的电导率的箱形图。子图10(c)是示出了所估计的双层电容的箱形图。子图10(d)是示出了所估计的法拉第阻抗的箱形图。

图11涉及对患者2的预定义分析模型参数估计。子图11(a)示出了两个不同电极的信号波形，分别表示了识别为癫痫与健康的区域之间的幅度差异。子图11(b)是示出了每个受刺激的大脑区域的所估计的电导率的箱形图。子图11(c)是示出了所估计的双层电容的箱形图。子图11(d)是示出了所估计的法拉第阻抗的箱形图。

图12示出了预定义解析模型与盐溶液中所记录的信号的一致性。这些曲线图表示针对四种不同电导率值的模拟(虚线)电位和实验记录(实线)电位的叠加的时间进程：(a)0.1S/m，(b)0.2S/m，(c)0.4S/m，以及(d)0.6/m。

具体实施方式

当结合附图阅读时，将更好地理解以下详细描述。为了说明的目的，在优选实施例中示出了该系统以及该方法。然而，应当理解，本申请不限于所示出的精确布置、结构、特征、实施例和方面。附图未按比例绘制，并且无意将权利要求的范围限制于所描绘的实施例。因此，应当理解，在所附权利要求中提到的特征后面跟随有附图标记的情况下，包括这些标记仅是为了增强权利要求的可理解性，而不以任何方式限制权利要求的范围。

本发明涉及一种用于估计包含至少一种电解质的介质M的区域的至少一个物理参数P的系统及方法。

根据一个实施例，介质M是生物介质和/或生理介质。在优选实施例中，生物介质包含生物组织。所述生物组织可以是例如包含在哺乳动物或普通动物体内的组织，或者是例如通过活检而从哺乳动物或普通动物中收集的组织样本。根据替代实施例，介质M包含在园艺产品或食物材料中。

如图1所示，根据一个实施例的系统1包含被配置为与被检查的介质区域相接触的至少两个电极2。

根据一个实施例，每个电极2包含主要结构和至少一个活动区域，其在本说明书中也称为“电极触点”。

根据一个实施例，电极的活动区域的至少一部分被配置为与介质相接触。

根据优选实施例，电极2被配置为被插入介质中，以便使电极在电极的至少第一部分中被介质完全包围，所述电极的第一部分包含至少两个电极触点。

在两个电极插入介质中的示例性情况下，两个电极中的一个电极通常被称为“工作电极”而另一个被称为“对电极”。

根据一个实施例，被配置为与介质相接触的电极触点的数量大于2。在一个示例中，介质中电极触点的数量可以为2至200。电极可以在介质中独立地移位或者布置成在电极之间存在预定义间距的阵列形式。

取决于被研究的介质，电极2可以具有不同的几何形状和尺寸。例如，当所分析的介质是液体溶液时，电极可以具有平板形状或可以使用环形形状，或者是任何其他合适的形状。

在图2表示的替代示例中，待分析的介质是大脑的区域，电极具有小横截面的圆柱形状，以便容易且安全地插入大脑组织。根据该示例，电极是双极圆柱形电极。

根据一个实施例，系统1还包含电流发生器3，该电流发生器被配置为通过整个电极2递送电流I的电脉冲列，其中每个电脉冲具有脉冲持续时间T。电流发生器3可以附接在工作电极与对电极之间。

根据一个实施例，电流发生器3被配置为递送电荷平衡双相脉冲，其中，恒定电流在脉冲持续时间T期间沿一个方向通过，然后在相同时间T期间被反向，使得在每个脉冲相位期间所递送的电荷严格相同(相同的强度与持续时间之积，即电荷)。

使用电流控制脉冲来将电荷注入介质的用处在于避免能够损坏介质的电荷积累。对于使用系统在对生物组织例如脑组织进行体内分析的情况，此特征特别有用。

根据一个实施例，系统1还包含计算机可读存储器4，该计算机可读存储器包含工作电极与对电极之间的作为时间的函数的电位的至少一个预定义分析模型M(t)。在该实施例中，该预定义分析模型M(t)被定义为至少接收电流I和脉冲持续时间T作为输入并包含必须测量的介质M的至少一个物理参数P。

根据一个实施例，系统1还包含采集单元5，该采集单元包含信号放大器，该信号放大器被配置为采集并放大由电极2所记录的电位的值，尤其是采集并放大所记录的在工作电极与对电极之间的电位的值。根据一个实施例，采集单元5的采样频率高于8kHz，优选地，采样频率为[25-100kHz]。根据一个实施例，选择通过电脉冲递送的电流I以便使放大器不饱和。

根据一个实施例，系统1包含处理器6，该处理器包含被配置为与电流发生器3、计算机可读存储器4和采集单元5进行通信并对其进行控制的多个模块。

根据一个实施例，处理器6包含刺激模块61、采集模块62和计算模块63。

根据一个实施例，刺激模块61被配置为控制电流发生器3，以在刺激持续时间Ts期间递送至少一个电脉冲。

根据一个实施例，采集模块62被配置为触发在包括在刺激持续时间Ts中的时间窗口Tm期间对作为时间的函数的电位变化ΔV(t)的采集。

根据一个实施例，计算模块63被配置为接收作为时间的函数的所采集的电位变化ΔV(t)、使用从计算机可读存储器检索到的预定义分析模型M(t)来对作为时间的函数的所采集的电位变化ΔV(t)进行拟合，并输出从预定义分析模型M(t)进行的拟合中获得的物理参数P的值。计算模块63还可以将物理参数P的值登记在计算机可读存储器4中。

根据一个实施例，多个预定义分析模型M(t)存储在计算机可读存储器4中，每个预定义分析模型都描述电极的不同几何形状和/或待分析介质的不同特性和几何形状。根据本实施例，系统1还至少接收与预定义分析模型M(t)有关的用户选择作为输入，所述模型必须由计算模块63来检索。

根据一个实施例，系统1还包含用户接口7，该用户接口被配置为显示作为时间的函数的所采集的电位变化ΔV(t)和/或显示计算模块63的输出。

本发明的另一方面涉及一种用于局部估计介质M的区域的至少一个物理参数P的方法。

在图6和图7的框图中表示该方法的步骤。根据一个实施例，该方法包含预备步骤，即在时间窗口Tm期间接收REC作为时间的函数的电位变化ΔV(t)的测量结果。在所述时间窗口Tm期间，由被配置为与介质M相接触的至少两个电极将至少一个电脉冲递送到介质M的区域。

根据一个实施例，所述电脉冲或每个电脉冲是脉冲持续时间T大于或等于0.06ms的双相电荷平衡电脉冲。

根据一个实施例，在该预备步骤REC之前是测量步骤，该测量步骤包括在时间窗口Tm期间对作为时间的函数的由通过电极递送到介质M的区域的电脉冲所感应的电位变化ΔV(t)进行测量。根据一个实施例，以高于8kHz的采样频率来实施该测量步骤，优选地，采样频率为[25-100kHz]。为了能够在电脉冲之后的几十或几百微秒的时间间隔期间记录优质的信号，对该高采样频率进行优化，以便在刺激脉冲期间获得足够的样本。

本发明的方法还可以包含从例如计算机可读介质接收预定义的分析模型M(t)的步骤。

所述预定义分析模型M(t)主要取决于介质的区域的几何形状并且取决于电极的几何形状和设置。根据一个实施例，从针对预定义电极的几何形状和介质M的几何形状的麦克斯韦方程得到对从介质内部的电极生成的电场进行描述的电场模型。

根据麦克斯韦方程，安培定律的微分形式是：

其中E和B分别是电场和磁场；J是电流密度；μ

根据脉冲频率低于10kHz的实施例，使用准静态近似，即

当金属被放入生理介质M(也称为电解质)中时，就会发生还原-氧化反应。根据一个实施例，在预定义分析模型M(t)中引入了在电刺激期间介质发生的复杂过程的模型，以便描述并理解所递送的电刺激的波形是如何被介质M的物理特性改变的。该模型使得能够根据所记录的介质M响应来估计电导率，同时考虑了电极-电解质界面对该响应的贡献。在预定义分析模型M(t)中引入在介质的电刺激期间发生的过程的模型的优点在于，获得了能够去除电极-电解质界面对所记录的来自介质M的响应的贡献的生理模型，并且因此可以忠实地估计实际介质(例如脑组织)对所施加的电场的响应。

可以假设电荷也通过还原/氧化的法拉第过程而从电极注入到电解质中，其中电子在两相之间转移。根据图3(b)示出的一个实施例，通过使用双层模型的包含阻抗Z

根据将至少一个工作电极和至少一个对电极插入到介质M中的实施例，使用双层模型以形成图4所示的两电极双层电路模型。该两电极双层电路模型包含两个电路，每个电路都包含并联的电容和法拉第阻抗，并通过电阻Rm来串联连接，以模拟介质电阻。电流源附接在由两个阻抗电容电路表示的工作电极和对电极之间。

根据一个实施例，通过使用拉普拉斯变换求解等效的两电极双层电路模型，得到工作电极与对电极之间的电位表达式V

其中I(s)＝L{I(t)}。根据将电荷平衡双相电脉冲递送到介质的实施例，i(t)表示刺激双相脉冲，使得i(t)＝I[u(t)-2u(t-T)+u(t-2T)]，u(t)是赫维赛德函数。

电流的拉普拉斯变换为

根据一个实施例，使用拉普拉斯逆变换来获得所得电位在时域中的预定义分析模型M(t)表达式：

这为双极电荷平衡电流控制的刺激期间两个电极触点之间所测得的电位提供了分析模型。根据该实施例，预定义分析模型M(t)的输入是电流I和脉冲持续时间T，假设其对于每个相位(正/负)而言是相等的，并且未知物理参数P是C

对于任意几何形状的电极，介质电阻R

根据此表达式，溶液的介质电阻Rm仅取决于介质几何形状和介质电导率σ。使用取决于电极的几何形状的电场模型，可以得出介质电阻Rm的表达式。通过将Rm的估计值与已知的电极几何形状规格相结合，从而能够建立由介质中的电极生成的合适的电场模型，并可以估计电导率。

在本模型中，明确表达了介质电阻Rm。实际上，介质电阻Rm的表达式是从考虑了电场、电极-组织界面以及双相脉冲的三个数学方程式的系统中获得的。

根据一个实施例，该方法还包含步骤FIT，其包括通过将测量结果拟合到作为时间的函数的电位的预定义分析模型M(t)来对物理参数P进行外推。根据该实施例，将未知物理参数P(C

根据一个实施例，最小均方误差估计器(MMSE)被用作估计器。MMSE基于对所估计参数与实际参数值之间的误差的估计，以此作为优化的基础。与最佳贝叶斯估计器相比，MMSE估计器具有更易实施的优点。观测值，即随时间变化的电位变化ΔV(t)的测量结果，可以被建模为模型未知物理参数P＝[R

通常，对于式(6)没有闭合形式的解。使用非线性回归从模型参数P的初始值开始。

根据一个实施例，一旦估计了模型参数

根据一个实施例，该方法包含步骤OUT，在该步骤中输出从预定义分析模型M(t)进行的拟合中获得的物理参数P的值。

根据一个实施例，将物理参数P的值与预定义阈值进行比较，所述预定义阈值取决于被检查的介质M。

这种基于模型的方法的主要优点是其准确性和低的计算成本。

根据一个示例，该系统被配置为用于估计体内脑组织区域的至少一个生物物理参数P。体内脑组织区域的生物物理参数P的测量结果例如电导率σ能够用于对药物难治性癫痫患者的致癫痫区域的术前评估以及识别。

本文提出的用于生物组织的方法的优点在于其考虑了组织的生物物理性，实际上，在本方法中，根据电极和电极-电解质界面所感应的电场的生物物理模型来半解析地计算了介质电阻Rm(与电导率有关)。

本发明超越了现有技术，提出对组织的整体生物阻抗的简单测量，其中存在有电极-电解质界面效应并且防止了对组织(仅相对)的电导率的任何绝对测量。

在该示例中，双极电极是深度电极，其被配置用于基于框架的立体植入。因为所报道的立体脑电图相比于使用大颅骨切开术进行栅格和条形电极植入的侵入式监测具有低的并发症发生率，因此深度电极获得普及。如图8所示，一个深度电极2包括沿纵向方向的10到15个圆柱形触点21的阵列，它们以0.5mm至5mm的间距分开并且被绝缘材料22隔开。在本说明书中，认为深度电极沿z轴线定向，并且认为在半径为R的电极的外表面处每个电极触点21的高度为h。所考虑的一对电极触点中电极触点之间的距离为l。这些圆柱形触点21的长度可以为1mm至1cm，直径可以为0.5mm至2mm，并且可以由铂铱来制成。在立体条件下植入时，它们提供了探测皮质或皮质下的多个大脑区域的优点。在图9(a)中报告了这种双极圆柱形电极的示例。

使用圆柱形电场模型以便对介质中由具有圆柱形状的电极2生成的电场进行建模。

如图9(b)所示，圆柱形电极上的微分环由点源进行近似。微分电流dI感应出电位dV(ρ)＝dI/4πσρ，其中ρ是距微分环的距离。通过沿电极触点21的高度来对微分电流dI进行积分，并将微分电流表达为dI＝J 2πRdζ，来自单电极触点21的电位为：

考虑到第二触点的相同表达式并使用叠加原理，由两个电极触点21感应出的总电位为：

对电位施加梯度算子得到圆柱坐标系中的电场模型分量：

如上所述，还原-氧化反应的模型用于根据所记录的脑组织响应来估计电导率σ，同时考虑了电极-电解质界面对该响应的贡献。在临床情况下，至少两个电极触点21被定位在脑组织(电解质)中。电流控制的脉冲通常用于将电荷注入到组织中，以避免能够损坏脑组织的电荷积累。电流源附接在工作电极触点与对电极触点之间。电荷平衡双相脉冲通过电极触点递送到脑组织。例如，第一相用于引发所期望的生理效应，例如启动动作电位，并且第二相用于逆转在刺激期间发生的电化学过程。在该示例中，在等式4中表达了在双极、电荷平衡的电流控制刺激期间在两个电极触点21之间测得的电位的分析模型M(t)。该模型的基本假设是，组织水平处的刺激伪影的幅度明显高于背景神经活动的水平。该假设通过这两个信号的幅度的差异(通常，背景活动为70μV，而刺激伪影大约为1V)来验证是合理的。使用这个合理的假设，可以忽略拉普拉斯方程式中来自神经元活动的源的贡献。

从方程式(9,10)的圆柱形电场模型中得到介质电阻Rm的表达式。假设所测得的电位差近似等于第一电极的边界处(r＝R处)的电位与第二电极的边界中的电位之差，则圆柱形模型得出：

其中电阻Rm能够表达为：

使用电极触点的中点

这种基于模型的方法的主要优点是其准确性、低的计算成本以及与诊所中常规使用的刺激硬件和参数具有兼容性，使其立即可用。

在典型的临床环境中，因为功能性刺激会话旨在基于对由刺激诱发的后放电例如皮质-皮质诱发电位进行分析来识别致癫痫区，因此在立体脑电图(SEEG)记录期间无法测量电导率。本发明中的方法的优点是使用与在术前评估之前实施的标准临床刺激一致的甚至是使用更低的刺激强度的刺激参数(I，T)。因此，不仅能够从电生理记录中估计出电导率，而且甚至要比标准的功能刺激方案更安全(强度低5至25倍)。另外，尽管传统的生物阻抗技术提供了健康区域与致癫痫区域之间的一些对比，但本发明的方法的优点是提供绝对的而不是相对的电导率估计。

本发明方法的另一优点在于，由于被认为是不可用的而通常被完全丢弃的刺激伪像的特性能够用于获得对脑组织的生物物理特征的进一步了解，以可能提供具有诊断相关的信息。

电导率估计可能会导致对“异常脑组织”的新型标志物的开发，该新型标志物能够对在手术之前常规实施的SEEG颅内记录的分析进行补充。

在此示例中，生物物理参数P的值与预定义阈值的比较，使得能够将受试者大脑的病理区域与健康区域区分开。在此情况下，基于对多个受试者的大脑中病理区域和健康区域进行的连续测量，来建立该预定义阈值。

根据一个实施例，本发明的方法用于估计体内或离体的生物组织的物理参数。

根据一个实施例，该方法用于检测器官的物理参数的变化，以便评估转移性和/或癌性区域的存在。

根据一个实施例，该方法用于检测脑组织的物理参数的变化，以便识别病理性脑区域的存在。

根据本发明的一个实施例，该病理性脑区域源自癫痫病。

ILAE(国际抗癫痫联盟)在2010年发布了修订的癫痫病分类(Berg等，Epilepsia，51(4)：676-685，其通过引用并入本文)。根据所述分类，可以根据发作类型(全身性发作、局灶性发作或痉挛)、病因(遗传[包括特发性]、结构/代谢性[或症状性]或未知原因[或隐性])、发病年龄、认知和发育前因及后果、运动和感觉检查、脑电图特征、激发或触发因素和/或与睡眠有关的发作模式来对癫痫病进行分类。

癫痫病的示例包括但不限于：癫痫性脑病、早期婴儿癫痫性脑病(EIEEs)、Dravet综合征、良性家族性新生儿癫痫病(BFNE)、早期肌阵挛性脑病(EME)、Ohtahara综合症、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、West综合征、婴儿肌阵挛性癫痫(MEI)、良性婴儿癫痫、良性家族性婴儿癫痫、非进行性障碍的肌阵挛性脑病、热性惊厥附加(FS+)、Panayiotopoulos综合征、伴肌阵挛性发作的癫痫、伴中央颞叶棘波的良性癫痫(BECTS)、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫(ADNFLE)、迟发型儿童枕叶5癫痫、肌阵挛失神癫痫、Lennox-Gastaut综合征、癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波(CSWS)、Landau-Kleffner综合征(LKS)、儿童失神癫痫(CAE)、青少年失神癫痫(JAE)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、仅有全面强直阵挛发作性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫(PME)、伴听觉特征的常染色体显性遗传癫痫(ADEAF)、局灶性癫痫、家族性和偶发性癫痫病、病变和非病变性癫痫病、其他家族性颞叶癫痫病(FTLE)(例如，内侧形式的FTLE、家族性内侧颞叶癫痫(FMTLE)或家族性外侧颞叶癫痫(FLTLE))、可变病灶性家族性局灶性癫痫(FFEVF，儿童至成人)、可变病灶性家族性部分性癫痫(FPEVF)、儿童良性家族性部分性癫痫、反射性癫痫、伴海马硬化的中颞叶癫痫(MTLE-HS)、颞叶癫痫、特发性全身性癫痫(IGE)、Rasmussen综合征、丘脑下部错构瘤致痫性发作、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫、20种神经性皮肤综合症(结节性硬化症、Sturge-Weber等)、由皮质发育、肿瘤、感染或创伤畸形引起的癫痫病、新生儿良性发作(BNS)、热性惊厥(FS)、伴热性惊厥的全身性癫痫(GEFS+)以及包括特定综合征的癫痫病例如ADNFLE、FTLE、FFEVF、Rolandic癫痫和婴儿期恶性迁移区域性癫痫。

在本发明的一个实施例中，癫痫病是局灶性癫痫。

在本发明的替代性实施例中，癫痫病是全身性癫痫。在本发明的一个实施例中，癫痫病是颞叶癫痫。

在本发明的替代性实施例中，癫痫病是额叶癫痫。在本发明的一个实施例中，癫痫病是伴有海马硬化的中颞叶癫痫。在本发明的一个实施例中，癫痫病是由于皮质发育畸形引起的局灶性癫痫。

在一个优选实施例中，癫痫病是耐药性癫痫。

根据一个实施例，本发明的方法用于估计园艺产品、食物材料或水中的物理参数。对这些产品的物理参数的估计使得能够对加工条件或食品质量进行检测。实际上，农业材料通过各种特性来评估，包括：水分含量、成熟度、新鲜度、潜在的昆虫控制、耐冻性、霜冻敏感性。例如，可以通过电导率测量即测量对电流的阻力来确定这些特性。

本发明还涉及一种用于使用被配置为与介质M相接触的至少两个电极来生成介质M的范围区的物理参数P的映射的方法。

根据一个实施例，所述映射方法包含第一步，即接收关于电极在第一介质区域中的第一位置[(x

根据一个实施例，该映射方法包含准备步骤，即将N个不同位置处的N个电极放置到介质中，其中N∈[2,200]。在该实施例中，每两个电极成对，并且对每对电极实施顺序测量。

根据一个实施例，映射的方法包含以下步骤，即使用根据上述实施例中任一个的用于估计物理参数P的方法来获得在第一介质区域中介质M的物理参数P的第一值。

根据一个实施例，映射方法包含以下步骤，即将电极的第一位置[(x

本发明还涉及一种包含指令的计算机程序，当由计算机执行该程序时，该指令使计算机执行根据如上所述的实施例中的任何一个的方法的步骤。

本发明还涉及一种包含指令的计算机可读程序，该指令在由计算机执行时使计算机实施根据如上所述的实施例中的任何一个的方法的步骤。根据一个实施例，计算机可读介质是非暂时性计算机可读存储介质。

实现本发明的方法的计算机程序通常能够在分发计算机可读存储介质上分发给用户，该分发计算机可读存储介质例如但不限于SD卡、外部存储设备、微芯片、闪存设备、便携式硬盘和软件网站。计算机程序能够从分发介质被复制到硬盘或类似的中间存储介质。计算机程序能够通过以下方式起作用：将计算机指令从它们的分发介质或者从它们的中间存储介质加载到计算机的执行存储器中，以将计算机配置为根据本发明的方法来动作。所有这些操作对于计算机系统领域的技术人员而言是公知的。

尽管已经描述和示出了各种实施例，但是详细描述不应解释为限于此。在不脱离如权利要求所限定的本公开内容的真实精神和范围的情况下，本领域技术人员能够对实施例进行各种修改。

示例

通过以下示例来进一步说明本发明。

第一示例包括对死后的大鼠大脑的电导率的估计。

材料及方法

根据1986年11月24日欧洲共同体理事会指令(86/609/EEC)，对使用CO2梯度安乐死的3个月大的成年Sprague-Dawley大鼠的大脑执行测量。

死后立即去除颅骨表面，并将人颅内SEEG电极(参考号D08-15AM)垂直地植入大鼠脑内，以递送局部、脉冲双相刺激。死后几分钟内实施刺激，以避免缺氧后组织变性。

刺激参数的电流强度为I＝0.2mA，并且脉冲长度为每相T＝1ms。相继刺激两个半球。如我们的校准盐溶液的情况，我们使用电生理采集系统(Biopac MP35，Biopac，CA，USA)来记录脑组织中的感应电位。

表I

盐溶液与大鼠脑参数估计

结果

表I中给出的估计电导率值低于文献中关于灰质的报道的值，这可能是因为死后电导率降低。在不知道触点的确切解剖位置的情况下植入电极，则电极也可能定位在白质中，这可能说明了较低的电导率的原因。可能是由于半球被相继记录的事实，观测到左半球的电导率低于右半球，这可能涉及两次记录之间组织生物物理性质的死后变化。

第二示例包括对癫痫患者的临床电导率的估计。

材料及方法

在术前评估的背景下，记录来自经受SEEG的N＝2例癫痫患者的电生理数据。利用电流I＝0.2mA的电脉冲来刺激大脑组织。这种电刺激显著低于SEEG刺激会话期间通常使用的电刺激(即1-5mA)。使用CE标记的临床级电生理采集系统(Biopac MP35，Biopac，CA，USA)。

电生理记录示出了在幅度、节律和癫痫标记方面的典型特征，并且被神经科医生用来确定电极触点在灰质还是在白质中(幅度和节律)，并确定该区域是癫痫区域还是健康区域(癫痫标记)。除了神经影像数据(植入前MRI和植入后CT)之外，还基于对EEG数据的视觉检查来选择受刺激区域。选择了第一患者的七个区域以及第二患者的五个区域。

使用完全相同的参数来将刺激递送到每个区域：每个区域3个5秒的脉冲列，以5Hz的频率在0.2mA的电流下递送，每相都使用500μs的双相电荷平衡脉冲。临床中使用的脉冲长度短于离体实验中的脉冲长度，以避免记录信号的饱和(本申请的示例1)。所使用的采样频率为100kHz，以准确记录大脑组织对每个刺激脉冲的短持续时间响应(每相50个样本)。脉冲总数为25脉冲/列(3列为75个脉冲)。从一个脉冲到另一个脉冲的响应在统计上是可重现的。

第一患者在植入SEEG电极的第二天被记录，并且被记录了七个区域。根据电生理记录，电极A4-A5和A9-10在灰质中，而CR4-CR5在白质中。B’3-B’4、TP1-TP2、B1-B2和TP3-TP4在产生显著癫痫样活性的区域中。第二患者在植入后八天被记录，并被记录五个区域。根据SEEG信号，评估出电极OF11-OF12和B1-B2在灰质中，H1-H2在白质中，而TB’3-TB’4和TP’1-TP’2在致癫痫区中。

结果

在图10中示出了患者1的结果。在图10(a)中，可以观测到两个不同的电导率值簇：来自TP3-TP4(致癫痫区域)和来自A9-10(健康区域)。所记录的响应于脉冲刺激的幅度差异与它们不同的电导率有关(大约因子2)。图10(b)示出了七个电极的电导率值。分别估计定位在灰质中的区域A4-A5和A9-A10的电导率为0.31S/m，而CR4-CR5的电导率为0.17S/m。这些值不取决于所记录的大脑区域的致癫痫性。

在图11中示出了患者2的结果。图11(a)示出了对脉冲刺激的两种不同响应：来自癫痫区域(TB’3-TB’4)和来自健康区域OF11-OF12。该波形与患者1的波形略有不同。图11(b)示出了五对电极触点的估计电导率值。与患者1相似，根据电极触点在灰质还是在白质中，出现了两个电导率值簇，其中识别为癫痫的区域具有最低的电导率值。双层电容和法拉第阻抗的估计值为0.2μF和1.3-1.8kΩ。尽管法拉第阻抗估计与从患者1获得的值高度一致，但患者2的双层电容显著较低，这可能是由于电极植入与记录之间的延迟而导致的术后CSF浸润。由于电极-电解质界面取决于诸如局部胶质增生或脑脊液浸润的因素，因此没有理由先验地认为致癫痫区域在Z

第三示例包括对盐溶液的电导率的估计。

材料及方法

将临床电极(DIXI显微技术，

结果

所记录的电位的时程在很大程度上取决于电导率。波形不连续性传达了有关电导率的信息，并且电导率随着介质电阻的减小而增大。重要的是，预定义分析模型参数取决于其中离子重新分布的多个物理现象。假设模型参数对于电导率的小的变化保持不变。我们在图12中比较了模型M(t)与盐溶液中的实验记录之间的一致性。

预定义分析模型准确地再现所记录的针对正相位和负相位的电位的时程。平均而言，电导率的预定义分析模型估计值在基准真值的2％以内。

附图标记说明

1-系统；

2-电极；

3-电流发生器；

4-计算机可读存储器；

5-采集单元；

6-处理器；

61-刺激模块；

62-采集模块；

63-计算模块；

7-用户接口；

FIT-拟合作为时间的函数的电位变化的测量结果的步骤；

GE-电极的几何形状规格；

I-电流；

M-介质；

M(t)-预定义分析模型；

OUT-输出从拟合中获得的物理参数的值的步骤；

P-物理参数；

REC-接收作为时间的函数的电位变化的测量结果的步骤；

Rm-电阻；

T-脉冲持续时间；

Tm-时间窗口；

Ts-刺激持续时间；

ΔV(t)-作为时间的函数的电位变化；

σ-电导率。