一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法

摘要

本发明提供一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法，以2‑溴乙苯为原料，通过格氏反应得到1‑(2‑乙基苯基)丙醇，再通过氧化反应得到2‑乙基苯丙酮，最后2‑乙基苯丙酮和多聚甲醛、哌啶盐酸盐一锅法经过曼尼希反应得到盐酸乙哌立松杂质F，盐酸乙哌立松杂质F结构如式（Ⅰ）所示，采用本发明提供的技术方案所得盐酸乙哌立松杂质F纯度可达99%，可作为对照品用于实验研究。

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体地，本发明涉及一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法。

背景技术

盐酸乙哌立松，又名妙纳，艾派瑞松，是一种β-氨基酮类中枢性肌肉松弛药，化学名为4'-乙基-2-甲基-3-(1-哌啶基)苯丙酮盐酸盐，于1983年在日本首次上市，商品名为Myonal。主要作用于中枢神经系统及血管平滑肌，能抑制动物实验性强直，扩张血管，改善血液循环，抗眩晕，镇痛，且能使脑血管意外患者顺利进行随意运动。临床上主要用于改善颈肩臂综合征、肩周炎、腰痛症等疾病引起的肌紧张状态和改善脑血管障碍、痉挛性脊髓麻痹、颈椎病、手术后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿脑性瘫痪、脊髓小脑变性、脊髓血管障碍、亚急性视神经脊髓病及其他脑脊髓疾病等疾病引起的痉挛性麻痹。为了药品的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究尤为重要，目前国际通行的办法是对杂质进行杂质对照品分析验证，因此开展盐酸乙哌立松中杂质的合成研究具有重要意义。

现有技术中，李科，盐酸乙哌立松的合成，中国医药工业杂志.1994.25(9):392-393报道了盐酸乙哌立松的合成，其工艺路线如下：

第一步采用傅克酰基化反应，按照理论推断，在此过程可以生成盐酸乙哌立松杂质F，但是以杂质的形式产生，缺乏实用性。专利CN103232415B公开了一种盐酸乙哌立松的生产方法，具体包括哌啶盐酸盐的制备、曼尼希碱的合成、乙哌立松成盐和精制，该方法并未提及盐酸乙哌立松杂质F相关合成方法。专利CN111393272A公开了一种3’-甲基苯丙酮的合成方法，该方法以间甲基苯甲醛为原料，通过与乙基格式试剂发生反应得到3’-甲基苯丙醇，再以氧气作为氧化剂，使用由氮氧自由基、无机溴化物、亚硝酸盐三种组分组成的复合催化剂，将3’-甲基苯丙醇催化氧化生成3’-甲基苯丙酮，根据该专利所提供的制备方法，本领域的技术人员可以推断出合成2’-甲基苯丙酮的方法，从而合成盐酸乙哌立松杂质F，但是该专利提供的技术方案中氧化过程需要氧气和复合催化剂，并且要在高压反应釜中反应，反应条件复杂，设备要求较高。

综上所述，现有技术中关于盐酸乙哌立松的合成路线很多，但是没有盐酸乙哌立松杂质F的合成方法，并且根据现有技术推断也难以通过简单的反应得到盐酸乙哌立松杂质F。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸乙哌立松杂质F的合成方法，该合成路线短，合成工艺简单，并且产品的纯度高，可以将其作为对照品用于质量研究。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:

一种盐酸乙哌立松杂质F，所述盐酸乙哌立松杂质 F的结构式如式（Ⅰ）所示：

一种盐酸乙哌立松杂质 F的制备方法:以2-溴乙苯为原料，通过格氏反应得到1-(2-乙基苯基)丙醇，再通过氧化反应得到2-乙基苯丙酮，最后2-乙基苯丙酮和多聚甲醛、哌啶盐酸盐一锅法经过曼尼希反应得到盐酸乙哌立松杂质F。

优选的，所述盐酸乙哌立松杂质F的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将2-溴乙苯加入有机溶剂中充分溶解，向反应液中加入金属镁，随后加入碘单质引发反应，反应完成后，得到格式试剂2-乙苯溴化镁；

(2)向步骤（1）所述格氏试剂中滴加正丙醛，在室温下反应，直至反应完全；

(3)将步骤（2）反应液加入到冰水中，加入提取溶剂，得到有机相和水相，所述有机相减压除去溶剂，得到1-(2-乙基苯基)丙醇，将所述1-(2-乙基苯基)丙醇溶于二氯甲烷溶液中备用；

(4)将氧化剂加入到反应瓶中，降温，滴加步骤（3）所述1-(2-乙基苯基)丙醇的二氯甲烷溶液，搅拌直至反应完全；

(5)将三乙胺滴加至步骤(4)反应液中，然后将反应液倒入水中，加入提取溶剂，得到有机相和水相，所述有机相用水洗至中性，然后减压浓缩得到2-乙基苯丙酮；

(6)将步骤（5）所述2-乙基苯丙酮、哌啶盐酸盐、多聚甲醛、异丙醇加入到反应瓶中，于90~100℃反应，直至反应完全；

(7)将步骤（6）反应体系降至常温，加入提取溶剂，加入碱水调节PH为碱性，萃取分液，得到有机相，所述有机相用水洗后，加入当量的盐酸，减压浓缩，得到盐酸乙哌立松杂质F粗品；

(8)将步骤（7）所述盐酸乙哌立松杂质F粗品和异丙醇加入到反应瓶中，升温溶解澄清后，加入丙酮，然后降温养晶，过滤得到盐酸乙哌立松杂质F。

优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、异丙醚中的任意一种，所述金属镁为镁粉、镁条、镁屑中的任意一种；所述步骤（1）中用碘单质作为引发剂。

优选的，所述步骤(1)中引发反应的温度为-5~5℃。

优选的，所述步骤(2)中滴加正丙醛的温度为-5~5℃。

优选的，所述步骤(4)中氧化剂为二甲基亚砜和草酰氯组合物，二甲基亚砜和三氟乙酸酐组合物，吡啶和三氧化铬组合物，硫酸和三氧化铬组合物，戴斯-马丁试剂和溶剂组合物中的任意一种。

优选的，所述步骤(6)中的反应温度为90~100℃。

优选的，所述步骤(8)降温养晶过程中，溶剂质量比为异丙醇：丙酮=1:2-1:5。

优选的，所述提取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的任意一种。

作为对上述方案的进一步优选，所述盐酸乙哌立松杂质F的制备方法，是以2-溴乙苯为原料，通过格氏反应得到1-(2-乙基苯基)丙醇，再通过氧化反应得到2-乙基苯丙酮，最后2-乙基苯丙酮和多聚甲醛、哌啶盐酸盐一锅法经过曼尼希反应得到盐酸乙哌立松杂质F，其合成路线如下：

本发明还提供一种盐酸乙哌立松杂质F作为对照品在质量研究方面的应用。

本发明的技术方案所取得的有益效果在于：提供一种盐酸乙哌立松杂质F的制备方法，该制备方法路线短，原料和实验设备简单易得，中间体的纯化只需要经过萃取分液，最终产品经过结晶即可得到，纯化方法简单，适合工业化生产。本技术方案所得的盐酸乙哌立松杂质F纯度可达99％以上，可作为对照品用于质量研究。

附图说明

图1为本发明所述的盐酸乙哌立松杂质F的

图2为本发明所述的盐酸乙哌立松杂质F的

图3为本发明所述的盐酸乙哌立松杂质F的液相色谱图；

图4为本发明所述的盐酸乙哌立松杂质F的紫外光谱图。

具体实施方式

为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。

实施例1

取250ml三口瓶，加入13g的2-溴乙苯，加入四氢呋喃52g溶解，降温至-5~5℃，加入镁屑，加入0.5g单质碘，在-5~5℃的条件下引发反应2小时。温度控制在-5~5℃，滴加正丙醛5.3g，滴加完毕后升至室温反应，HPLC监控直至反应完全，得到格式试剂2-乙苯溴化镁。将反应液滴加至100g冰水中，加入提取溶剂萃取，有机层用水洗2次，静置分液，有机相减压浓缩得到纯度为98.0％的1-(2-乙基苯基)丙醇，重量为11g，收率为95％。

取250ml三口瓶，加入23g二甲基亚砜，降温至-30℃以下，滴加三氟乙酸酐27g，滴加完毕搅拌15分钟，然后滴加1-(2-乙基苯基)丙醇6g和二氯甲烷30g的混合溶液，-30℃以下搅拌3h，点板，直至反应完全。在反应液中加入三乙胺20g，将反应液倒入200g水中，加入提取溶剂萃取，有机层用水洗至中性，静置分液，有机相减压浓缩得到纯度为95.0％的2-乙基苯丙酮，重量为5g，收率为83％。

取50ml单口瓶，加入2-乙基苯丙酮4.5g，哌啶盐酸盐3g，多聚甲醛1.1g和异丙醇3g，升温至90~100℃反应5h，点板，直至反应完全。降至常温，往反应中加入50g提取溶剂，再加入碱水50g，调节PH为碱性，萃取分液，有机层用水洗3次，静置分液，有机相中加入当量盐酸，然后减压浓缩得到盐酸乙哌立松杂质F粗品。将盐酸乙哌立松杂质F粗品溶于2g异丙醇中，然后升温至80℃溶解澄清，然后加入6g丙酮，降至40℃析晶，当大量晶体析出后降温至0-10℃养晶1h。过滤，滤饼用鼓风干燥箱65℃烘干，得到盐酸乙哌立松杂质F，重量为5.5g，纯度为99%以上，收率为67％，MS：260.0（M+H）。

实施例2

取250ml三口瓶，加入13g的2-溴乙苯，加入四氢呋喃52g溶解，降温至-5~5℃，加入镁屑，加入0.5g单质碘，在-5~5℃的条件下引发反应2小时。温度控制在-5~5℃，滴加正丙醛5.3g，滴加完毕后升至室温反应，HPLC监控直至反应完全，得到格式试剂2-乙苯溴化镁。将反应液滴加至100g冰水中，加入提取溶剂萃取，有机层用水洗2次，静置分液，有机相减压浓缩得到纯度为98.0％的1-(2-乙基苯基)丙醇，重量为11g，收率为95％。

取250ml三口瓶，加入23g二甲基亚砜，降温至-70℃以下，滴加草酰氯16g，滴加完毕搅拌15分钟，然后滴加1-(2-乙基苯基)丙醇6g和二氯甲烷30g的混合溶液，-70℃以下搅拌3h，点板，直至反应完全。在反应液中加入三乙胺20g，将反应液倒入200g水中，加入提取溶剂萃取，有机层用水洗至中性，静置分液，有机相减压浓缩得到纯度为90.0％的2-乙基苯丙酮，重量为4.5g，收率为75％。

取50ml单口瓶，加入2-乙基苯丙酮4.5g，哌啶盐酸盐3g，多聚甲醛1.1g和异丙醇3g，升温至90~100℃反应5h，点板，直至反应完全。降至常温，往反应中加入50g提取溶剂，再加入碱水50g，调节PH为碱性，萃取分液，有机层用水洗3次，静置分液，有机相中加入当量盐酸然后减压浓缩得到盐酸乙哌立松杂质F粗品。将盐酸乙哌立松杂质F粗品溶于2g异丙醇中，然后升温至80℃溶解澄清，然后加入6g丙酮，降至40℃析晶，当大量晶体析出后降温至0-10℃养晶1h。过滤，滤饼用鼓风干燥箱65℃烘干，得到盐酸乙哌立松杂质F，重量为5.5g，纯度为99%以上，收率为67％，MS：260.0（M+H）。

实施例3

取250ml三口瓶，加入13g的2-溴乙苯，加入四氢呋喃52g溶解，降温至-5~5℃，加入镁屑，加入0.5g单质碘，在-5~5℃的条件下引发反应2小时。温度控制在-5~5℃，滴加正丙醛5.3g，滴加完毕后升至室温反应，HPLC监控直至反应完全，得到格式试剂2-乙苯溴化镁。将反应液滴加至100g冰水中，加入提取溶剂萃取，有机层用水洗2次，静置分液，有机相减压浓缩得到纯度为98.0％的1-(2-乙基苯基)丙醇，重量为11g，收率为95％。

取250ml三口瓶，加入1-(2-乙基苯基)丙醇6g，二氯甲烷30g和9g硅藻土，降温至-5~5℃，滴加PCC氧化剂9g和50g二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕搅拌15分钟，然后室温搅拌3h，点板，直至反应完全。过滤，滤液倒入200g水中，加入提取溶剂萃取，有机层用水洗至中性，静置分液，有机相减压浓缩得到纯度为95.0％的2-乙基苯丙酮，重量为5g，收率为83％。

取50ml单口瓶，加入2-乙基苯丙酮4.5g，哌啶盐酸盐3g，多聚甲醛1.1g和异丙醇3g，升温至90~100℃反应5h，点板，直至反应完全。降至常温，往反应中加入50g提取溶剂，再加入碱水50g，调节PH为碱性，萃取分液，有机层用水洗3次，静置分液，有机相中加入当量盐酸，然后减压浓缩得到盐酸乙哌立松杂质F粗品。将盐酸乙哌立松杂质F粗品溶于2g异丙醇中，然后升温至80℃溶解澄清，然后加入6g丙酮，降至40℃析晶，当大量晶体析出后降温至0-10℃养晶1h。过滤，滤饼用鼓风干燥箱65℃烘干，得到盐酸乙哌立松杂质F，重量为5.5g，纯度为99%以上，收率为67％，MS：260.0（M+H）。

需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。