一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用

摘要

本发明属于精准医学技术领域，公开了一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用，所述治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物为阿帕替尼和奥拉帕利。本发明利用抗血管生成药物联合PARP抑制剂用于治疗TP53突变的晚期实体瘤，取得了神奇的疗效。抗血管生成药物联合PARP抑制剂已经在临床前研究里显示出一定的抗癌疗效。抗血管生成药物能够下调如BRCA、RAD51等同源重组修复相关基因，同时能够使细胞处于乏氧状态，能增强PARP抑制剂的治疗效果。

说明书

技术领域

本发明属于精准医学技术领域，尤其涉及一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用。

背景技术

目前，最接近的现有技术：在人类肿瘤中，TP53突变是最为常见的抑癌基因突变，突变频率在10％到96％之间。TP53有害突变导致细胞周期阻滞和DNA损阿伤修复功能受损，导致靶基因的过表达及基因组不稳定，从而促进肿瘤的发生发展。然而，目前还没有有效的方法来治疗TP53突变的肿瘤。因此，迫切需要一种能够靶向TP53突变肿瘤的有效治疗策略，以改善该类患者的病情并延长生存期。血管生成促进癌细胞的生长和扩散，其在肿瘤形成和发展中发挥着重要的作用。而血管内皮生长因子(VEGF)激活血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管形成信号通路里的关键一步。通过阻断该通路来治疗肿瘤已经取得了一定的疗效，如帕唑帕尼治疗肾细胞癌、阿帕替尼治疗胃癌等都已经被批准上市。目前常用的抗血管生成药物包括帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐单抗等。因为缺少特异性的靶点，抗血管生成药物也只能短暂的延长患者的生存期。已有一些研究表明，TP53突变的患者应用抗VEGF/VEGFR抑制剂能获得更佳的治疗反应，TP53突变可能是其有效的治疗靶点。

PARP抑制剂如奥拉帕利已经批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌和乳腺癌。PARPs是一类蛋白家族，它们能结合到损伤的DNA单链上，招募DNA修复蛋白来促进DNA单链的损伤修复，人类中常见的PARP家族蛋白为PARP1和PARP2。PARP抑制剂的作用机理主要是合成致死原理，通过抑制PARP的活性，使DNA单链的修复难以完成进而导致双链损伤，DNA双链损伤在人体主要通过同源重组机制来修复。在那些伴有BRCA1、BRCA2等突变的肿瘤中，这种同源重组修复机制是有缺陷的，所以当全部两条修复通路都无效时，细胞便会死亡。因为人体正常的细胞不会像肿瘤细胞那样频繁分裂，所以PARP抑制剂能对肿瘤细胞发挥更大的杀伤作用。目前常用的PARP抑制剂包括奥拉帕利(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、iniparib、talazoparib、rucaparib、veliparib等。抗血管生成治疗联合PARP抑制剂已经在临床前研究里显示出一定的抗癌疗效。抗血管生成药物能够下调如BRCA、RAD51等同源重组修复相关基因，同时能够使细胞处于乏氧状态，这都能增强PARP抑制剂的治疗效果，单独使用PARP抑制剂疗效不佳，而抗血管生成药物能够增强PARP抑制剂的治疗效果。Joyce F Liu和它的同事研究发现抗血管生成药物西地尼布联合PARP抑制剂奥拉帕利在复发性卵巢癌中的抗癌效果远优于奥拉帕利单药治疗。在于患者都需要进行基因检测以检出TP53突变，目前基因检测技术还需要进一步规范化且该检测价格比较高；另外，靶向药物价格也比较高，随着靶向药逐渐纳入医保报销，这个问题应该能得到一定解决。

综上所述，现有技术存在的问题是：目前常用的抗血管生成药物包括帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐单抗等，缺少特异性的靶点。

解决上述技术问题的难度：解决抗血管生成药物缺少特异性靶点的问题还需要更多细胞生物学实验和动物实验探索，这个可能还需要很长的时间，而且探索之后也不一定顺利，本发明可能要另辟蹊径。

解决上述技术问题的意义：本发明通过在使用抗血管生成药物的基础上联用PARP抑制剂使得TP53突变的实体瘤患者肿瘤显著缩小，这是一种新的思路。结果无疑对肿瘤患者的治疗很有意义，延长了肿瘤患者的生命。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用。

本发明是这样实现的，一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物，其特征在于，所述药物为抗血管生成药物联合PARP抑制剂组合。

所述抗血管生成药物的分子式为C

所述PARP抑制剂的分子式为C

进一步，所述PARP抑制剂包括奥拉帕利(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、iniparib、talazoparib、rucaparib、veliparib。

进一步，所述治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物，所述治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物为阿帕替尼和奥拉帕利。

本发明的另一目的在于提供一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物的使用方法，阿帕替尼250mg，每日1次，奥拉帕利150mg，每日2次。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性前列腺癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性子宫内膜癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性胰腺癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性肺癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性卵巢癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性肾癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性膀胱癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性结直肠癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性胃癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性乳腺癌的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性肉瘤的药物。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述药物得到的治疗晚期难治性原发灶未明的转移瘤的药物。

综上所述，本发明的优点及积极效果为：

正如背景技术里提到的，TP53突变的晚期实体瘤恶性程度高，现有技术无法有效治疗，这更突显本发明新方法的实用性和创造性。我们认为目前一些治疗肿瘤的药物没有做到精准定位病人，可能阿帕替尼联合奥拉帕利在非TP53突变的肿瘤患者中疗效并不好，正是因为找准了TP53突变这一治疗靶点，才体现出了疗效，这也是精准医学的魅力所在。

本发明利用抗血管生成药物联合PARP抑制剂用于治疗TP53突变的晚期实体瘤，取得了神奇的疗效。抗血管生成药物联合PARP抑制剂已经在临床前研究里显示出一定的抗癌疗效。抗血管生成药物能够下调如BRCA、RAD51等同源重组修复相关基因，同时能够使细胞处于乏氧状态，能增强PARP抑制剂的治疗效果。

本发明以抗血管生成药物阿帕替尼联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗TP53突变的晚期实体瘤，目前国内外尚未有该技术方案以论文或专利的形式公开发表，且该技术方案疗效得到了临床验证。TP53不同突变状态可以预测抗血管生成药物、PARP抑制剂或两者组合治疗的疗效，TP53错义突变的患者疗效显著优于TP53功能缺失突变的患者。

附图说明

图1-图5是本发明实施例提供的奥拉帕利联合阿帕替尼组对肿瘤细胞抑制作用效果示意图。

图6是本发明实施例提供的干预和评价指标示意图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。

本发明实施例提供的治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物为阿帕替尼和奥拉帕利。

服用阿帕替尼和奥拉帕利时，均为口服用药；由于不同患者耐受性不同，一般其实服用最低有效剂量，如阿帕替尼250mg，每日1次，奥拉帕利150mg，每日2次。

抗血管生成药物的分子式为C

PARP抑制剂的分子式为C

下面结合具体临床实施例对本发明的应用效果作详细的描述。

1、目前，入组了39例TP53突变的晚期难治性实体瘤(8例患者处于肿瘤终末阶段，ECOG评分3-4分)，涉及11种不同的癌肿。应用奥拉帕利150mg bid联合阿帕替尼250mg qd口服治疗，连续服用直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果显示总体客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和中位无进展时间(PFS)分别是33.3％、82.0％和5个月。其中TP53错义突变的患者疗效显著优于TP53功能缺失突变的患者，ORR和PFS分别是42.3％vs 15.4％和6个月vs3个月。中位总生存期(OS)尚未达到，该联合治疗方案不良反应轻微，最常见的不良反应为疲乏，高血压和手足皮肤反应，没有治疗相关的死亡病例。总体而言，PARP抑制剂(奥拉帕利等)联合抗血管生成药物(如阿帕替尼)在TP53突变的晚期实体瘤患者的治疗中展示了显著的疗效和良好的安全性，尤其在TP53错义突变的亚组人群中效果更好！

表1为TP53突变的晚期实体瘤患者接受PARP抑制剂联合抗血管生成药物与接受Weel抑制剂AZD1775联合卡铂治疗的疗效对比。可见本发明的方案显著优于现有技术。

表1 PARP抑制剂联合抗血管生成药物与AZD1775联合卡铂治疗TP53突变的晚期实体瘤疗效对比

2、进行miniPDX模型验证结果病例说明；

miniPDX模型是一种动物实验，是采用特殊方法将原代人源肿瘤细胞移植在免疫缺陷小鼠身上后建立的一种药敏测试模型，通过该模型能够快速地对多种药物及药物组合方案进行药物敏感性测试研究，筛选出最优的个体化用药方案，为患者的临床用药选择提供科学依据。

具体实验步骤如下：

①采集患者组织样本，体外消化成单细胞悬液，过滤去除组织块及细胞团块，去除细胞碎片。

②重悬肿瘤细胞，调整细胞浓度，灌装至Mini PDX评价系统装置。

③接种至实验小鼠(BALB/c-nude mice)，按预设好实验方案分组给药。

④实验进行7天，实验结束后取出评价装置，体外ATP方法检测肿瘤细胞活性。

图1至图5为部分实验结果展示，显示出该联合方案优秀的抗肿瘤细胞增殖能力。

如图1所示，患者A，晚期难治性前列腺癌，TP53突变阳性，取肝脏转移灶活检组织行miniPDX模型构建，奥拉帕利联合阿帕替尼组对肿瘤细胞抑制作用最强。

如图2所示，患者B，晚期难治性前列腺癌，TP53突变阳性，取肺转移灶活检组织行miniPDX模型构建，奥拉帕利联合阿帕替尼组对肿瘤细胞抑制作用最强。

如图3所示，患者C，晚期难治性前列腺癌，TP53突变阳性，取前列腺活检组织行miniPDX模型构建，奥拉帕利联合阿帕替尼组对肿瘤细胞抑制作用最强。

如图4所示，患者D，晚期难治性子宫内膜癌，TP53突变阳性，取肿物活检组织行miniPDX模型构建，奥拉帕利联合阿帕替尼组对肿瘤细胞抑制作用最强。

如图5所示，患者E，晚期难治性胰腺癌，TP53突变阳性，取肿物活检组织行miniPDX模型构建，奥拉帕利联合阿帕替尼组对肿瘤细胞抑制作用最强。

上述患者在miniPDX建模药敏试验的指导下，均发现抗血管生成药物(阿帕替尼)联合PARP抑制剂(奥拉帕利)对肿瘤细胞增殖抑制作用最强，临床使用这两种药物结合均达到良好的疗效，充分证明了这两种药物联合治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的可行性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。