用于具有不足水平防腐剂的药物的多次使用药物递送装置

摘要

本发明提供了用于多次皮下注射的多次使用注射装置(100)，其中注射装置包括装置主要部分(110)和多次使用针单元(150)，该多次使用针单元适于防止在使用注射装置期间向装置主要部分的贮存器(114)中无意中引入活微生物，且由此促进多次注射的使用时段期间多次使用药物制剂(115)的抑菌作用。药物递送装置(100)适于实现多次注射，不会在使用期间意外将活微生物污染物引入到所述贮存器中，所述多次注射是通过以下所述实现的：调适所述多次使用针以：(i)在远侧注射针(156)每次暴露后对引入到所述远侧针中的污染物进行灭菌，(ii)用阀(170)限制从远侧针(156)到贮存器(114)的扩散和流动，(iii)以及通过允许针单元在多次注射的使用时段期间保持安装在使用构造。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于延长使用的多次使用注射装置，其中，多次使用注射装置包括装置主要部分和多次使用针，其中，装置主要部分包括药物贮存器，其中，贮存器包括液体药物制剂的多个剂量，并且其中，在延长使用期间在微生物引入到贮存器时药物制剂允许微生物生长，即药物制剂包括较少的防腐剂，浓度不足以抑制在无意中引入微生物污染物时的微生物生长。本发明还涉及一种在使用时段期间使用多次使用注射装置用于多次注射的方法。本发明还涉及一种在使用时段期间使用多次使用注射装置用于多次暴露的方法。本发明还涉及一种在使用时段期间使用多次使用注射装置用于多次注射的方法，其中多次使用针在使用时段期间与装置主要部分永久地接合。

背景技术

在本发明的公开内容中，主要提到通过递送液体胰岛素制剂来治疗糖尿病，然而，这仅仅是本发明的示例性用途。

药物注射装置形式的药物递送装置已经大大改善了必须自我施用液体药物和生物药剂的患者的生活。药物注射装置可以采用许多形式，包括仅仅是具有注射途径的安瓿瓶的简单的一次性装置，或者它们可以是具有许多功能的高度复杂的电子控制仪器。一些装置旨在单次使用，并且可以与一体式针(例如包括所谓的预填充注射器)一起提供。然而，在药物递送装置旨在用于多次注射的情况下，它将典型地被设计用于与可替换的针或插管单元一起使用，所述可替换的针或插管单元理想地将被替换用于一定剂量药物的每次注射。无论它们的形式是怎样的，都已经证明在协助患者自我施用可注射的药物和生物药剂方面有很大帮助。它们还极大地有助于护理者向不能进行自我注射的那些人员施用可注射药品。

特别地，已经证明笔式注射装置提供了一种精确、便利且通常离散的方式来施用药物和生物药剂(诸如胰岛素)。虽然笔式注射装置典型地为圆柱形状，且安装的针从该装置的一个端部的最远侧部分突伸出，但一些装置具有其他形状，且针不再从该装置的一个端部的最远侧部分突伸出，例如来自Novo NordiskA/S(丹麦

典型地，注射装置使用预填充的药筒，该药筒容纳所关注的液体药物，例如1.5或3.0ml的胰岛素或生长激素制剂。该药筒典型地为大致圆柱形的透明玻璃圆筒的形式，其具有远侧瓶颈部分，该远侧瓶颈部分具有被针可刺穿的隔膜封闭的远侧开口和其中接纳弹性体活塞的相对的近侧开口，该活塞被布置成由注射装置的给药机构移动。注射装置通常有两种类型：“耐用”装置和“一次性”装置。耐用装置被设计成允许使用者将一个药筒替换为另一个药筒，典型地用新药筒代替空药筒。相比之下，一次性装置设置有无法被使用者替换的一体式药筒；在该药筒变空之后，整个装置被丢弃。

如上所述，旨在用于多次注射的药物递送装置典型地被设计成与可替换的针单元结合使用，所述可替换的针单元包括适于通过针可穿透的隔膜密封件插入到填充药物的药筒中的近侧针部分和适于皮下引入的远侧针部分，这允许给定剂量的液体药物制剂通过中空针皮下注射。由于近侧针部分穿透插管的密封件，并且提供从插管的内部到外部的流动路径，所以引入了污染药筒内容物的风险。

污染的风险主要与使用后移除针单元或输液器有关。只要插管穿透药筒密封件，就提供了从周围环境到药物制剂的通路，因此在注射之后应当立即移除。然而，在注射之后但在移除针之前，当从受试者的皮肤抽出插管时，针本身内部的少量药物制剂可能被体液或被周围环境中的细菌污染。当插管从药筒移除时，插管中的一些剩余流体可能被吸入药筒中，从而污染药筒中的药物制剂。

因此，用于多剂量注射装置的药物制剂必须包含足够水平的防腐剂，以确保在药筒的预期使用时间内抵制这种污染的生物静态条件，即，确保抑制微生物生长的条件。这种要求包括在国际药典的现行版本中关于可注射药物制剂的章节中。

不同的国家和国际药典由官方认可的机构发布，并在整个制药行业提供通用的质量标准。肠胃外药物产品(包括注射剂)的产品质量测试标准是药典的一部分，下面对其中的一些要求进行了描述。通过皮肤或其他外部边界组织注射肠胃外药物产品，以允许将活性药物质直接施用到血管、器官、组织或病变中。注射剂可以以立即释放或长期释放的剂型存在。肠胃外药物产品的给药途径包括静脉内、心室内、动脉内、关节内、肌内、鞘内、脑池内、眼内和皮下。肠胃外剂型包括溶液剂、混悬剂、乳剂、溶液剂和混悬剂的无菌粉剂(包括脂质体)，以及由药物和装置(诸如药物洗脱支架)组成的产品。

药物递送装置的法规要求是，包装系统不得与制剂发生物理或化学相互作用而改变其强度、质量或纯度超出官方或既定要求。包装系统应以防止污染或内容物损失的方式闭合或密封。容器完整性的验证必须证明没有微生物污染物的渗透或任何保护产品所必需的化学或物理参数的获得或损失。

上述药物递送装置不仅是包装系统，因为其还具有易于给药的附加功能。这样的药物递送装置可以被称为双重功能的容器闭合系统。

用于多剂量容器的闭合物容许在不移除或破坏闭合物的情况下取出内容物。该闭合物容许针穿透，并且在取出针后立即闭合，以防止容器受到污染。多剂量容器完整性的验证必须包括验证这种包装在预期的多次进入和使用的条件下防止微生物污染物或产品内含物损失。

例如，对于测试没有附接无菌针的预填充注射器，测试包括将内容物排出并转移到培养基。在培育期及其结束时，应定期检查培养基中微生物生长的宏观证据。如果没有发现微生物生长的迹象，则要检查的产品符合无菌测试。

在多剂量容器中，液体药物与防腐剂一起保存，以防止微生物在长期使用(即，在连续递送中在长期使用的时间内小剂量使用，或者在长期使用的时间内较大剂量使用)中生长。使用防腐剂在一些情况下可能降低药物的功效，并且在一些情况下可能与药物不相容，这意味着这种类型的药物制剂不能与多剂量注射装置一起使用。例如，必要的防腐剂将通过沉淀药筒中的药物物质或与其发生化学反应而破坏该药物物质。

WO 2015/177082公开了一种用于多剂量的医疗药物的医用药筒，这允许医疗药物的浪费最小化，而不需要在医疗药物中使用防腐剂。药筒设有单向阀，该单向阀布置在药筒的内部中靠近出口端的位置。单向阀布置成允许流体从医用药筒的内部流向出口端，并防止流体从出口端流向医用药筒的内部。注射针可通过针适配器安装在药筒的出口端，并延伸穿过药筒的出口端处的隔膜。将单向阀布置在药筒的内部是有利的，因为由此可以以减小药筒内部的死体积的方式设计单向阀。通过将单向阀布置在药筒的内部，在筒的出口端与单向阀之间不需要附加或外部的接口，并且由此消除或至少显著地减少了在这种接口处的泄漏风险。对不同实施方案的描述表明，单向阀可以代替医用药筒的被动隔膜。根据这样的实施方案，单向阀布置在药筒内部紧邻出口端，并且与连接到药筒出口端的注射针直接接触。此设计甚至可进一步减少药筒内部的死体积，从而甚至进一步减少医疗药物的浪费。

对于此类系统，重要的是在使用期间不存在微生物的引入，这包括在延长使用期间将针单元连接到药物递送装置多次和从药物递送装置移除多次的处理步骤。因此，需要用于防腐剂水平不足的药物的改进的注射装置和多次注射的方法。因此，本申请的目的之一是提供适于防止在使用注射装置期间向装置的药物贮存器中无意中引入活微生物的装置和方法。另一目的是提供适合与包括隔膜密封贮存器的常规注射装置一起使用的装置和方法。

发明内容

在本发明的公开内容中，将描述多个实施例和方面，它们将解决上述目标中的一个或多个，或者将解决从下面的公开内容以及从示例性实施例的描述将显而易见的目标。

因此，在本发明的一般方面，提供了一种用于多次皮下注射的多次使用注射装置，其中所述注射装置包括装置主要部分和多次使用针单元，所述多次使用针单元适于防止在使用所述注射装置期间向所述装置主要部分的贮存器中无意中引入活微生物，并且由此促进多次注射的使用时段期间多次使用药物制剂的抑菌作用(bacteriostasis)：

所述装置主要部分包括：

-筒，所述筒包括具有用于皮下注射的多次使用药物制剂的贮存器，其中所述多次使用药物制剂包括物质的混合物，如果在使用所述药物递送装置期间将污染物意外引入到所述贮存器中，所述物质的混合物不阻止微生物生长，其中所述筒还包括：刚性圆柱形主体，所述刚性圆柱形主体的远端由针可刺穿膜闭合并密封；以及可滑动地插入所述圆柱形主体中的活塞，

-针座，所述针座使得能够安装所述多次使用针单元并且通过刺穿所述针可刺穿膜而建立与所述贮存器的流体连通，

-适于设置在每次注射之后要排出的可变剂量的剂量设定构件或设置在每次注射之后要排出的固定剂量的固定剂量机构，排出机构包括活塞驱动构件，所述活塞驱动构件适于驱动所述活塞并由此对所述贮存器加压并通过安装的多次使用针单元排出设定剂量；

其中所述多次使用针单元包括：

-连接构件，所述连接构件用于将所述多次使用针单元安装在所述针座上，

-近侧中空针，所述近侧中空针适于穿透所述针可刺穿膜，其中所述近侧针适于在所述针单元安装在所述针座上时与所述贮存器建立流体连通，

-具有尖锐远端的远侧中空排出针，其中，所述远侧针与所述近侧针流体连通，并且适于插入到受试者的皮下组织中，并提供用于从所述贮存器排出药物的出口，

-可移动护罩，所述可移动护罩朝远侧传送清洁构件，其中所述护罩适于相对于所述远侧针的远端在第一轴向位置与第二轴向位置之间可滑动地操作，其中(i)所述第一轴向位置包括朝远侧延伸到所述远侧针的远端的护罩，由此所述护罩覆盖所述远侧针并且所述远端布置在所述清洁构件中，其中，(ii)所述第二轴向位置包括向远侧延伸到所述护罩的远端，其中，所述远端露出并准备插入到受试者的皮下层中，

其中所述清洁构件适于将所述远侧针保持在无菌状态，

其中所述护罩被布置成在所述远侧针露出之后自动返回到其第一位置，其中所述清洁构件适于在所述远侧针露出期间对任何引入的污染进行灭菌，

-压力控制阀，其中所述阀适于：

响应于对所述贮存器的加压以及在从所述贮存器朝向所述远侧针的方向上通过所述阀建立的压降，允许药物从所述贮存器流到所述远侧针，其中所述压降超过第一阈值，

响应于在从所述远侧针朝向所述贮存器的方向上通过所述阀建立的压降，限制药物从所述远侧针流到所述贮存器，其中所述压降超过第二阈值，

当通过所述阀的压降低于所述第二阈值时，限制从所述远侧针到所述贮存器的扩散，

其中所述药物递送装置包括：

在所述远侧针第一次露出之前的初始组装构造，其中所述针单元安装在所述装置主要部分的针座上，其中所述近侧针延伸到所述贮存器中，

使用构造，其中所述针单元安装在所述装置主要部分的针座上，其中所述近侧针延伸到所述贮存器中，其中所述近侧针和所述远侧针填充有来自所述贮存器的药物，并且其中所述药物递送装置适于在所述贮存器中建立真空，以及在从所述远侧针朝向所述贮存器的方向上通过所述阀建立压降，响应于拆卸所述针单元且由此从所述贮存器撤出所述灌注的近侧针，

其中所述药物递送装置适于实现多次注射，不会在使用期间意外将活微生物污染物引入到所述贮存器中，所述多次注射是通过以下所述实现的：调适所述多次使用针以：(i)在每次暴露后对引入到所述远侧针中的污染物进行灭菌，(ii)限制从所述远侧针到所述贮存器的扩散和流动，(iii)并通过允许所述针单元在多次注射的使用时段期间保持安装在所述使用构造，不会有污染包括物质的混合物的所述多次使用药物制剂(115)的风险，如果污染物在使用所述药物递送装置期间意外引入到贮存器中，所述物质的混合物不会阻止微生物生长。

因此提供一种具有多次使用的针单元的注射装置，其中针单元适于多次使用目的，且由此消除更换针的需求。如果意外建立真空，压力控制阀和清洁构件会降低影响。

在另一方面，所述针单元和所述装置主要部分适于在所述针单元安装在所述针座上时不可移除地接合。

在另一方面，所述清洁构件包括清洁剂，所述清洁剂适于与引入所述远侧针的微生物污染物反应。

在另一方面，所述清洁构件为固体。

在另一方面，所述清洁构件包括具有液体清洁剂的清洁室。

在另一方面，所述清洁构件包含间甲酚或苯酚。

在另一方面，所述注射装置还包括帽，其中所述装置主要部分还包括帽座以在安装状态接收所述帽，其中所述帽适于在所述安装状态封闭所述针座。

在另一方面，所述帽还适于接收和封闭安装在所述针座上的多次使用针单元。

在另一方面，所述针单元还包括弹簧，所述弹簧被布置和适于响应于向所述第二轴向位置释放推动所述护罩的力而自动地将所述护罩返回到其第一轴向位置。

在另一方面，所述注射装置还包括拆卸构造，其中所述装置主要部分和所述针单元分开。

在另一方面，提供了一种使用根据前述方面中任一项所述的多次注射装置的方法，其中所述注射装置包括所述装置主要部分和所述多次使用针单元，所述多次使用针单元适于防止在使用所述注射装置期间向所述装置主要部分的贮存器中无意中引入活微生物，并且由此促进在多次注射的使用时段期间多次使用药物制剂的抑菌作用，其中所述方法包括：

-在每次暴露后，对引入到所述远侧针中的微生物污染物进行灭菌，

-限制从所述远侧针到所述贮存器的扩散和流动，以及

-执行多次注射，其中在多次注射的使用时段期间，所述针单元保持安装在使用构造。

在另一方面，所述针单元和所述装置主要部分适于在所述针单元安装在所述针座上时不可移除地接合，其中所述方法还包括将所述针单元安装在所述针座上，且由此将所述针单元永久地接合到所述装置主要部分。

替代地或在另一方面，提供了一种根据上述方面的使用多次使用注射装置的方法，其中针单元和装置主要部分适于在针单元安装在针座上时不可移除地接合，其中方法包括将针单元安装在针座上，并且由此将针单元永久地接合到装置主要部分。

替代地或在另一方面，提供了一种使用根据上述方面中的任一方面的多次使用注射装置的方法，其中所述注射装置包括所述装置主要部分，所述多次使用针单元适于防止在使用所述注射装置期间向所述装置主要部分的贮存器中无意中引入活微生物，并且由此促进多次注射的使用时段期间多次使用药物制剂的抑菌作用，其中所述方法包括：

-将所述注射装置设置在所述初始组装构造，其中所述针单元安装在所述装置主要部分的针座上，其中所述近侧针延伸到所述贮存器中，

-将所述护罩和所述清洁构件从所述第一轴向位置移动到所述第二轴向位置，由此所述远端向远侧延伸到所述护罩，其中所述远端暴露于所述周围环境中的污染物，并且准备好开始灌注和排出一定量的药物，

-对贮存器加压，并且由此排出初始量的药物，由此用药物填充所述近侧针和所述远侧针，由此所述注射装置处于所述使用构造，

-将所述护罩和所述清洁构件从所述第二轴向位置移动到所述第一轴向位置，且由此将所述远侧尖端的远端定位在所述清洁构件中，由此，所述清洁构件对任何引入的污染物进行灭菌，

用于处理所述注射装置以提供在使用期间的进一步排出，所述方法还包括：

a)将所述护罩和所述清洁构件从所述第一轴向位置移动到所述第二轴向位置，由此所述远端向远侧延伸到所述护罩，其中所述远端暴露于周围环境中的污染物并且准备好排出一定量的药物，

b)对所述贮存器加压，并且由此排出一定量的药物，由此用药物填充所述近侧针和所述远侧针，并且由此排出动作释放所述贮存器中的压力直到所述压力达到所述第一阈值，其中所述压力控制阀关闭并限制从所述远侧针到所述贮存器的扩散和流动，

c)将所述护罩和所述清洁构件从所述第二轴向位置移动到所述第一轴向位置，且由此将所述远侧针的远端定位在所述清洁构件中，其中由此所述清洁构件对任何引入的污染物进行灭菌，

由此，所述方法通过(i)在每次暴露后对引入到所述远侧针中的微生物污染物进行灭菌，(ii)限制从所述远侧针到所述贮存器的扩散和流动，(iii)和执行多次注射，其中在多次注射的使用时段期间，所述针单元保持安装在所述使用构造，来提供多次注射，不会在使用期间意外地将活微生物污染物引入到所述贮存器中。

附图说明

将参考附图描述本发明的以下实施方案，其中：

图1A、1B示出了注射装置形式的药物递送装置的示例。注射装置被示出为具有和不具有保护帽。

图1C示出了呈筒形式的可加压药物贮存器，其可插入到图1A和图1B中所示的药物递送装置中。

图2示出了根据本公开的具有多次使用针的注射装置。

图3A-3C示出了在图2所示的多次使用针中的压力控制阀的实施例的工作原理的细节。

图4A-4E示出了在用图2所示的注射装置注射期间的一系列装置操作，并且由此共同地示出了排出或注射药物的工作原理。

在附图中，类似的结构主要由类似的附图标记标识。

具体实施方式

当使用诸如“上”和“下”、“右”和“左”、“水平”和“竖直”或类似的相对表达的以下术语时，这些术语仅仅参考附图，而未必是实际的使用情境。所示附图是示意性表示，因此，不同结构的构造以及它们的相对尺寸仅用于说明的目的。当术语构件用于给定的部件时，它可以用于定义具有一个或多个功能的单一部件或部件的一部分。

在转向本发明的实施方案本身之前，将描述形式为用于多次注射的自动注射装置的自动药物递送装置的示例。所描述的药物递送装置为本发明的示例性实施方案提供了基础。

将描述自动药物递送装置是现有技术的可重置向上拨动/向下拨动自动药物递送装置。笔装置1包括帽部分42和装置主要部分10，该装置主要部分具有：带壳体2的近侧主体或驱动组件部分，药物排出机构布置或集成在壳体中；和远侧筒保持器部分46，具有远侧针可穿透隔膜18的填充药物的透明筒12布置在远侧筒保持器部分中并由附接到近侧部分的筒保持器46保持在适当位置，该筒保持器具有允许检查筒12的一部分的一对相对的开口。远侧联接装置或针座12允许针组件安装成与筒内部流动连通。该筒设置有由形成排出机构的一部分的活塞杆驱动的活塞20，并且可以例如容纳胰岛素、GLP-1或生长激素制剂。筒12还包括刚性圆柱形主体16，并且活塞20可滑动地插入圆柱形主体116中。

最近侧可旋转剂量设定构件40用于手动设定显示窗口44中显示的所需药物剂量，然后当致动按钮48时可以将其排出。取决于在药物递送装置中实施的排出机构的类型，该排出机构可以包括如所示的实施方案中的扭转弹簧，该扭转弹簧在剂量设定期间张紧，然后在释放按钮被致动时释放以驱动活塞杆。更具体地，在剂量设定期间，弹簧连接到的驱动构件旋转到对应于设定剂量的旋转位置，驱动构件从而处于被激励状态。具有剂量大小数字的刻度筒联接到驱动构件，使得当前设定剂量的大小例如借助于与壳体的螺纹连接而在显示窗口中示出。为了防止驱动构件旋转，剂量设定机构设置有保持机构，在该示例性实施方案中，保持机构是棘轮机构的形式(未示出在附图中)。当使用者期望排出设定剂量时，按钮被致动，由此驱动构件与活塞杆驱动机构接合，保持机构随后被释放。

尽管图1A、1B和1C示出了预填充类型的药物递送装置，即，该装置被提供有预安装的药筒并且当药筒已经被清空时将被丢弃，但是在替代性的实施方案中，药物递送装置可以是被设计成允许药筒组件被替换的耐用装置，例如，为包括安装在药筒保持器中的药筒的药筒组件的形式。这样的组件可以进一步设置有预安装的活塞杆。

通常需要防腐剂来防止在延长或多次使用中药物制剂中的微生物或细菌生长。在来自Novo Nordisk A/S的产品中，防腐剂苯酚和间甲酚中的一者或两者用于确保微量的微生物污染物在多剂量注射的预期寿命期间不会生长。然而，苯酚和间甲酚是有毒的(这是它们如预期起效所必需的)，因此作为副作用可能引起注射部位反应，或者在一些情况下引起过敏反应。这也意味着，对于选择新的蛋白质/肽药物存在额外的限制，因为它们需要对防腐剂稳定，尤其是在打算每天或每周使用该药物产品时。因此，在一些情况下，能够减少或省去向给定药物添加防腐剂将是优选的。应当指出的是，为了充当药物质(例如胰岛素物质)的稳定剂，可以以较低的量添加被认为是防腐剂的物质。

为了确保抗微生物的要求在不向药物本身添加防腐剂的情况下可以得到满足，必须解决两个主要问题。首先，必须确保被污染的针或插管不能插入药筒中并引入药筒的微生物污染物。其次，必须确保不可能通过插管回流，因为这将通过来自使用者的体液回流而引入微生物污染物的风险。这个概念不应与已知的布置相混淆，在已知的布置中提供了填充有防腐剂的储库来允许皮下针安全地使用多于一次，例如，如在US 3,354,881和WO2014/064100中所公开的。

图2示出了根据本公开的用于多次皮下注射的多次使用注射装置100的实施例，以用于描述结构特征的目的。注射装置以使用构造示出，其中药物115通过注射针排出。注射装置100包括装置主要部分110和多次使用针单元150，它们适于防止在使用注射装置100期间向装置主要部分110的贮存器114中无意中引入活微生物，且由此促进多次使用药物制剂115在施加多次注射的使用时段期间的抑菌作用。在图2中，未示出主要部分110的一些部件。然而，实施例100的主要部分110类似于图1B中所示的主要部分10。

装置主要部分110包括筒112，所述筒包括具有用于皮下注射的多次使用药物制剂115的贮存器114。多次使用药物制剂包含物质的混合物，其中防腐剂的水平低以致如果在使用药物递送装置期间将污染物意外引入到贮存器中不能阻止此类微生物生长。

筒112还包括刚性圆柱形主体116和可滑动地插入圆柱形主体116中的活塞120，刚性圆柱形主体具有由针可刺穿膜118封闭和密封的远端。

装置主要部分还包括针座122，该针座使得能够安装多次使用针单元150并通过刺穿针可刺穿膜118建立与贮存器114的流体连通。针座可以是螺纹连接或卡口联接构件，如在图1B上图示为针座22。

装置主要部分还包括：适于设定待排出剂量的剂量设定构件40；排出机构，该排出机构包括活塞驱动构件，该活塞驱动构件适于驱动活塞120且由此对贮存器114加压且通过安装的多次使用针单元150排出设定剂量。

多次使用针单元150包括用于将多次使用针单元安装在针座122上的连接构件152。连接构件可为螺纹或卡口联接构件。针单元还包括近侧中空针154，该近侧中空针适于穿透或刺穿针可刺穿膜118，其中近侧针154适于在针单元150安装在针座上时与贮存器114建立流体连通。

多次使用针单元150还包括具有尖锐远端158的远侧中空排出针156，其中远侧针156与近侧针154流体连通并且适于插入受试者的皮下组织中并且提供用于将药物115从贮存器114排出的出口。

多次使用针单元150还包括朝远侧传送清洁构件162的可移动护罩160。护罩160适于相对于远侧针156的远端158在第一轴向位置与第二轴向位置之间可滑动地操作，其中：(i)第一轴向位置包括向远侧延伸到远侧针156的远端158的护罩160，由此护罩160覆盖远侧针156且远端158布置在清洁构件162中，和(ii)第二轴向位置包括向远侧延伸到护罩160的远端158，其中远端158露出并准备好注射到受试者的皮下层中。

清洁构件162适于将远侧针156保持在无菌状态，且护罩160布置成在远侧针156暴露于周围环境之后自动地返回到其第一位置。因此，清洁构件适于在暴露远侧针156期间对引入的任何污染物进行灭菌。

多次使用针单元150还包括压力控制阀170。阀适于响应于贮存器的加压和在从贮存器114朝向远侧针156的方向上通过阀170建立的压降而允许药物从贮存器114流到远侧针156，其中所述压降超过第一阈值。

阀还适于响应于在从远侧针朝向贮存器的方向上通过阀170建立的压降而限制药物从远侧针156流到贮存器114，其中所述压降超过第二阈值。

阀还适于在通过阀170的压降低于第二阈值时限制从远侧针156到贮存器114的扩散。这样可以防止污染物从远侧针扩散到贮存器。

药物递送装置100还包括初始构造和使用构造。初始构造为在远侧针156的第一次暴露之前装置的构造，其中针单元150安装在装置主要部分110的针座122上，其中近侧针154延伸到贮存器114中。在使用构造中，针单元150安装在装置主要部分110的针座122上，其中近侧针154延伸到贮存器114中。近侧针154和远侧针156填充有来自贮存器114的药物，并且药物递送装置100适于响应于拆卸针单元150而建立贮存器114中的真空和在从远侧针156朝向贮存器114的方向上通过阀170的压降，由此从贮存器114撤出灌注的近侧针154。此功能是密封且相对刚性的药物贮存器固有的，其中灌注的近侧针的撤出使贮存器扩张，并且由于建立的真空而将药物从灌注的近侧针和远侧针抽吸到贮存器中的结果是不希望的。这种结果尤其不合需要，因为药物不含足够水平的防腐剂以促进抑菌作用。因此，该针单元适用于多次使用目的，从而无需更换针。如果意外建立真空，压力控制阀和清洁构件会降低影响。

由此：药物递送装置100适于实现多次注射，不会在使用期间意外将活微生物污染物引入到贮存器中，多次注射的实现是通过以下所述实现的：调适多次使用针以：(i)在每次暴露后对引入到远侧针中的污染物进行灭菌，(ii)限制从远侧针156到贮存器114的扩散和流动，(iii)并通过允许针单元在多次注射的使用时段期间保持安装在使用构造，不会有污染包括物质的混合物的多次使用药物制剂(115)的风险，如果污染物在使用药物递送装置期间意外引入到贮存器中，物质的混合物不会阻止微生物生长。

图3A示出了图2上图示的实施例中的压力调节阀170。图3B示出了处于关闭状态的阀170，其中贮存器114中的压力低于第一阈值，并且其中防止从远侧针156到近侧针154的扩散或流动。图3C示出了处于打开状态的阀170，其中贮存器中的压力超过第一阈值，并且其中药物115可以从贮存器114流动到远侧针156，并且在远端158处流出药物出口。

在注射装置的替代实施例中，针单元和装置主要部分适于在针单元安装在针座上时不可移除地接合。此功能特征可例如通过在针单元与装置主要部分之间设置卡扣锁而获得。通过在安装针后由单独的锁定动作主动地锁定针，或通过将针单元胶合到装置主要部分上，也可获得该功能。通过此功能，可以避免由于针单元的意外拆卸而在贮存器中产生真空。

在注射装置的替代实施例中，清洁构件162包括适于与远侧针156引入的微生物污染物反应的清洁剂。

在一些实施例中，清洁剂包含苯酚和/或间甲酚。

在注射装置的替代实施例中，清洁构件162为固体。

在注射装置的替代实施例中，清洁构件162包括具有液体清洁剂的清洁室。

在注射装置的替代实施例中，注射装置还包括保护帽42，其中装置主要部分10还包括帽座以在安装状态接收帽。保护帽42适于在安装状态下封闭针座22。

在注射装置的替代实施例中，保护帽42还适于接收和封闭安装在针座上的多次使用针单元150。

在注射装置的替代实施例中，针单元150还包括弹簧164，该弹簧被布置和适于响应于向第二轴向位置释放推动护罩的力而自动地将护罩160返回到其第一轴向位置。在替代实施例中，偏置装置使用气动部件中的压缩空气获得。

在注射装置的替代实施例中，装置还包括拆卸构造，其中装置主要部分110和针单元150分开。通过这种方式，主要部分和针单元可在灭菌后安全地搁置。然后在第一次使用之前组装这两个部件。

在本公开的另一方面，提供了一种使用如所公开的多次使用注射装置的方法，该方法在图4A到4D中示出。注射装置包括装置主要部分110和多次使用针单元150，他们适于防止在使用注射装置期间向装置主要部分的贮存器114中无意中引入活微生物。由此，注射装置适于在多次注射的使用时段期间促进贮存器中的多次使用药物制剂115的抑菌作用。

该方法包括以初始组装构造设置注射装置100，其中，如附图4A所示，针单元安装在装置主要部分110的针座上，其中近侧针154延伸到贮存器114中。

该方法还包括将护罩160和清洁构件162从第一轴向位置移动到第二轴向位置，如图4B所示。箭头指示外力的施加，所述外力推动护罩克服偏置装置的力。通过将护罩改变到第二轴向位置，远端158向远侧延伸到护罩160，其中远端158暴露于周围环境中的污染物，并且准备好开始灌注和/或排出一定量的药物。

该方法还包括对贮存器114加压，其中在图4c中示出了该结果。通过加压，排出初始量的药物，由此用药物115填充近侧针154和远侧针156，由此注射装置100处于使用构造。当贮存器中的压力下降到低于第一阈值时，排出停止，这在图4D中图示。

该方法还包括将护罩160和清洁构件从第二轴向位置移动到第一轴向位置，如图4E中图示，并且由此再次将远侧尖端的远端158定位在清洁构件中。此后，在此位置，清洁构件对任何引入的污染物进行灭菌。

为了在使用期间处理注射装置以提供进一步的排出，而不污染贮存器，所述方法还包括将护罩和清洁构件从第一轴向位置移动到第二轴向位置，其中远端向远侧延伸到护罩，其中远端暴露于周围环境中的污染物并且准备好排出一定量的药物。该方法还包括对贮存器加压，并且由此排出一定量的药物，由此用药物填充近侧针和远侧针，并且由此排出动作释放贮存器中的压力直到压力达到第一阈值，其中压力控制阀关闭并限制从远侧针156到贮存器114的扩散和流动。该方法还包括将护罩160和清洁构件162从第二轴向位置移动到第一轴向位置，并且由此将远侧针156的远端158定位在清洁构件162中，由此清洁构件162对任何引入的微生物污染物进行灭菌。

由此，所述方法提供多次注射，而不在使用期间意外地将活微生物污染物引入到贮存器中，多次注射是通过以下所述提供的：(i)在每次暴露后对引入到远侧针中的微生物污染物进行灭菌，(ii)限制从远侧针156到贮存器114的扩散和流动，(iii)和执行多次注射，其中在多次注射的使用时段期间，针单元150保持安装在使用构造。

替代性地，根据本公开的使用多次使用注射装置的方法，所述方法包括：

-在每次暴露后，对引入到所述远侧针中的微生物污染物进行灭菌，

-限制从所述远侧针(156)到所述贮存器(114)的扩散和流动，以及

-执行多次注射，其中在多次注射的使用时段期间，所述针单元(150)保持安装在使用构造。

在另一实施例中，针单元150和装置主要部分110适于在针单元安装在针座上时不可移除地接合，其中该方法还包括将针单元150安装在针座122上，且由此将针单元150永久接合到装置主要部分110。在另一实施例中，针单元卡扣锁定到装置主要部分上。

在示例性实施例的以上描述中，已经在一定程度上描述了为不同部件提供所描述功能的不同的结构和装置，在该程度上本发明的构思对于有经验的读者来说将是显而易见的。不同部件的详细构造和说明被认为是由本领域技术人员按照本说明书中所陈述的路线进行的正常设计过程的目的。