肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒

摘要

本申请公开了肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒。以SEQ ID NO.1‑SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列的集合作为生物标志物，对这些启动子区域进行甲基化分析，并构建了有效的甲基化评分模型，实现肝内胆管细胞癌患者预后生存期的准确评估。该生物标志物可以作为肝内胆管细胞癌患者预后的单一预测因素，也可以基于包含基因启动子甲基化评分在内的多个变量来预测肝内胆管细胞癌患者预后的生存期。

说明书

技术领域

本申请涉及生物医学技术领域，具体涉及肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒。

背景技术

肝内胆管细胞癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC)是发病率排名第二位的原发性肝癌，其发病率仅次于肝细胞癌，且恶性程度高，预后极差。由于ICC发病隐匿、恶性程度高，许多ICC病人在初诊时就已经不适合手术治疗。尽管如此，手术切除仍是最有效的根治有段。然而，手术治疗后的患者其五年生存率通常不佳，仅为15%-45%左右。即使进行了根治性切除，仍有57.9%～73.4%的ICC患者出现复发，并且41.3%～42.5%的ICC患者死于复发。

对于可以进行手术切除治疗的ICC患者，准确地预测其预后生存期具有重要的临床、科研及社会价值。准确的预后生存期预测可以指导医生针对高风险ICC患者制定个性化的检查及治疗方案，指引ICC患者依从治疗计划以避免过度医疗，有效降低复发的风险。由此，国内外涌现大量关于ICC预后相关危险因素的研究。但是，目前报道的预后评估模型通常包括肿瘤大小、血管侵犯、肿瘤数目、转移情况以及形态学特征等多项因素，患者需要做大量的临床医学检测，且评估计算方法复杂，评估结果一致性有限。并且，目前尚未有一种生物标志物或危险因素可以作为ICC预后的单一预测因子。

发明内容

本发明提供了一种肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒，利用患者离体样本中特定基因的启动子区域甲基化分析，实现肝内胆管细胞癌患者预后生存期的准确评估。

本发明提供如下技术方案：

第一方面，提供一种用于肝内胆管细胞癌患者预后的生物标志物，包括：SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列的集合，或者与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列的集合。

根据本发明所述的生物标志物，所述多核苷酸序列包含甲基化的CpG二核苷酸（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷酸）。

第二方面，提供一种用于肝内胆管细胞癌患者预后的试剂，包括：能特异性检测SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列的DNA甲基化水平的试剂，或者能特异性检测与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列的DNA甲基化水平的试剂。

根据本发明所述的试剂，包括：

(1)能差异修饰甲基化DNA和非甲基化DNA的反应试剂，以及

(2)检测试剂，在用所述反应试剂处理DNA样本之后，所述检测试剂能确定SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列或者与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列中的每一个CpG是甲基化的还是非甲基化的。

根据本发明所述的试剂，所述试剂是选自以下方法的一个或多个所用的试剂：基于重亚硫酸盐转化的PCR（例如甲基化特异性PCR）、DNA测序（如亚硫酸氢盐测序、全基因组甲基化测序、简化甲基化测序）、甲基化敏感的限制性内切酶分析法、荧光定量法、甲基化敏感性高分辨率熔解曲线法、基于芯片的甲基化图谱分析、质谱（例如飞行质谱）。优选地，所述试剂用于亚硫酸氢盐测序。

根据本发明所述的试剂，包括：重亚硫酸盐或其衍生物和PCR试剂。

根据本发明所述的试剂，所述PCR试剂包括能特异性扩增SEQ ID No.1至SEQ IDNo.24所示的多核苷酸序列或者与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列的引物对和/或特异性探针。

第三方面，提供一种用于检测肝内胆管细胞癌患者预后的试剂盒，包括：第二方面所述的试剂。

根据本发明所述的试剂盒，还包括内标（内参基因）、对照物和缓冲液。

本发明还提供生物标志物在制备用于肝胆管细胞癌患者预后评估的试剂或试剂盒中的应用，其中，所述生物标志物包括SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列的集合，或者与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列的集合。优选地，所述多核苷酸序列包括甲基化的CpG。

根据本发明的应用，所述试剂或试剂盒用于检测所述生物标志物DNA甲基化水平。

本发明当中，所述DNA样本来自哺乳动物的离体生物样本，包括人、非人类灵长动物。所述离体生物样本可以是来自所述哺乳动物的组织、细胞或体液，例如肝脏组织或血液。在一些实施方案中，所述DNA样本来源于肝内胆管细胞癌患者，优选地，所述DNA样本来源于术后治疗的肝内胆管细胞癌患者。在一些实施方案中，所述DNA样本包括基因组DNA或cfDNA。

本发明进一步提供一种肝内胆管细胞癌患者预后评估方法，包括：

（a）：获取SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数；以及（b）：将步骤（a）获取的甲基化水平参数用于ICC患者病程分析。

根据本发明所述的预后评估方法，所述步骤（a）包括采用本发明第二方面提供的检测试剂或第三方面提供的试剂盒对所述DNA样本进行处理，然后通过基因测序和计算获得所述甲基化水平参数。

根据本发明所述的预后评估方法，所述ICC患者病程分析包括以下一项或多项中：对患者进行分级、分类、提供预后、监测疾病进程、预测治疗干预的贡献、挑选肿瘤治疗策略或评估治疗干预的功效。

根据本发明所述的预后评估方法，所述步骤（b）包括将所述甲基化水平参数通过计算得出SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列的甲基化评分，根据评分对患者进行预后参数评估；其中，所述甲基化评分通过公式（1）计算获得：

甲基化评分PMS=(-1.778426)×M(SEQ ID NO.1)+(-0.5188023)×M(SEQ ID NO.2)+(-0.007917956)×M(SEQ ID NO.3)+(-4.853461)×M(SEQ ID NO.4)+(0.442986)×M(SEQ IDNO.5)+(-1.512141)×M(SEQ ID NO.6) + (-0.503913)×M(SEQ ID NO.7)+(-2.622882)×M(SEQ ID NO.8)+ (-5.796018E-14)×M(SEQ ID NO.9)+(-2.918528)×M(SEQ ID NO.10)+(-1.456336)×M(SEQ ID NO.11)+ (-0.02070397)×M(SEQ ID NO.12)+ (-0.4516687)×M(SEQ ID NO.13)+(-0.5262961)×M(SEQ ID NO.14)+ (-0.01533871)×M(SEQ ID NO.15)+(-4.161376E-15)×M(SEQ ID NO.16)+ (-0.3580827)×M(SEQ ID NO.17)+(-0.03428591)×M(SEQ ID NO.18)+ (-0.183213)×M(SEQ ID NO.19)+(-0.6439997)×M(SEQ ID NO.20)+ (-0.9643823)×M(SEQ ID NO.21)+ (-0.4090321)×M(SEQ ID NO.22)+ (-1.727257E-14)×M(SEQ ID NO.23)+ (-0.1818805)×M(SEQ ID NO.24) (1)

其中，“×”指的是乘号，M指的是对应的多核苷酸序列中所包含的所有CpG二核苷酸的平均甲基化水平。

根据本发明所述的预后评估方法，所述预后参数包括：预后风险评估值，或者指定年限的生存概率值。

根据本发明所述的预后评估方法，所述预后生存风险评估值是基于预设的阈值计算肝内胆管细胞癌患者的预后分类，输出高危组、中危组或低危组中的任一评估值。

根据本发明所述的预后评估方法，所述指定年限的生存概率值包括：预后生存期为三年的概率值和/或预后生存期为五年的概率值。

本发明还提供一种装置，所述装置包括存储器、处理器以及存储在所述存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现以下步骤：

1)获取SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数；

2)将所述甲基化水平参数通过计算得出SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列的甲基化评分；

3)根据评分预测肝内胆管细胞癌患者的预后参数；

其中，所述甲基化评分通过公式（1）计算获得。

根据本发明的装置，所述步骤1）包括采用本发明第二方面提供的检测试剂或第三方面提供的试剂盒对所述DNA样本进行处理，然后通过基因测序和计算获得所述甲基化水平参数。

本发明还提供一种计算机可读存储介质，所述存储介质上存储有计算机程序，当所述计算机程序被处理器执行时，实现下述步骤：

1) 获取SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数；

2)将所述甲基化水平通过计算得出SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列的甲基化评分；

3)根据评分预测肝内胆管细胞癌患者的预后参数；

其中，所述甲基化评分通过公式（1）计算获得。

根据本发明的计算机可读存储介质，所述步骤1）包括采用本发明第二方面提供的检测试剂或第三方面提供的试剂盒对所述DNA样本进行处理，然后通过基因测序和计算获得所述甲基化水平参数。

有益效果

本申请提供了一种肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒，利用患者离体样本中特定基因的启动子区域甲基化分析，实现肝内胆管细胞癌患者预后生存期的准确评估。该生物标志物可以作为肝内胆管细胞癌患者预后的单一预测因素，也可以基于包含基因启动子甲基化评分在内的多个变量来预测肝内胆管细胞癌患者预后的生存期。相较于现有的肝内胆管细胞癌患者预后生存期预测标志物，具有无创检测、准确率高、可靠性强、预测稳定的优点，可以应用于临床实践以指导肝内胆管细胞癌患者预后的治疗方案。

附图说明

图1为基于PMS模型的训练队列和验证队列预后评估结果；其中A为训练队列中第1、2和3年的时间依赖性ROC曲线，B为训练队列中总体生存率的Kaplan-Meier曲线，C为验证队列中第1、2和3年的时间依赖性ROC曲线，D为验证队列中总体生存率的Kaplan-meier曲线。

图2为基于PMS、WCHSU、JHUSM、EHBSH、AJCC TNM评估模型总样本预后评估统计结果；其中，A为五个系统在一年期AUC的时间依赖性ROC曲线图，B为五个系统在两年期AUC的时间依赖性ROC曲线图，C为五个系统在三年期AUC的时间依赖性ROC曲线图，D为PMS预测系统预测样本的Kaplan-meier曲线图，E为WCHSU预测系统预测样本的Kaplan-meier曲线图，F为JHUSM预测系统预测样本的Kaplan-meier曲线图，G为EHBSH预测系统预测样本的Kaplan-meier曲线图，H为AJCC TNM分期系统预测样本的Kaplan-meier曲线图。

图3为基于WCHSU-PMS的总样本预后评估结果；其中A是WCHSU-PMS诺模图，B和C为用于预测3年（B）和5年（C）患者生存率的校准曲线，D表示PMS的3年和5年时间依赖性ROC的AUC。

具体实施方式

本发明探究了特定的启动子区域甲基化水平与肝内胆管细胞癌患者预后的关系，旨在通过启动子区域甲基化标志物群作为肝内胆管细胞癌患者预后情况的检测标志物，提高肝内胆管细胞癌患者预后评估水平。

文中所使用的术语“预后”是指为ICC的可能过程或结果提供预告或预测。该术语包括提及预测ICC进程(如复发或转移扩散)、存活、耐药性、部分或完全缓解，或者是好或差的结果(分别为良好或不良预后)。该术语也包括预测上述任何一种情况的时限(如多于，少于或等于给定年数，如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年)。因此，例如，提供预后可以包括预测患者的存活为多于、少于或等于给定年数。

如果在本文中结合给定时期描述存活、复发、转移扩散或其它事件，则存活可以任选地从初次诊断、初次治疗、肿瘤切除时，或任何其它方便或合适的时间点开始进行测量。优选地，存活期（或生存期）从肿瘤是切除时开始进行测量。

如果在本文中结合给定时期描述存活、复发、转移扩散或其它事件(如多于、少于、等于给定时期或在给定时期以内等)，则给定时期优选是在以下范围之一内的时间点：0到18年、0到17年、0到16年、0到15年、0到14年、0到13年、0到12年、0到11年、0到10年、0到9年、0到8年、0到7年、0到6年、0到5年、0到4年、0到3年、0到2年、0到1年、1到18年、1到16年、1到14年、1到12年、1到10年、1到9年、1到8年、1到7年、1到6年、1到5年、1到4年、1到3年、1到2年、2到18年、2到16年、2到14年、2到12年、2到10年、2到9年、2到8年、2到7年、2到6年、2到5年、2到4年、2到3年、3到18年、3到17年、3到16年、3到15年、3到14年、3到13年、3到12年、3到11年、3到10年、3到9年、3到8年、3到7年、3到6年、3到5年、3到4年、4到10年、4到9年、4到8年、4到7年、4到6年或者4到5年。前面所述的范围为总括，所以本领域技术人员应当理解，例如，范围为4-5年内的时间点应当被理解为包括该范围的两个端点，使得时间点可以，例如为4年或5年(或者落入这些端点之间的任一时间点，如4.5年)。因此，在至少一些实施方案中，提供预后可以包括预测患者的存活为(i)多于、少于或等于3年；或(ii)多于、少于或等于5年。在本发明的一些实施方案中，方法包括预测患者存活为多于、少于或等于3或5年。

本文中所使用的术语“患者”包括人类患者和其它哺乳类动物，还包括患有或患有过ICC的任何个体，或者希望使用本发明方法进行分析或治疗的任何个体。落入本发明范围内的合适的哺乳类动物包括但不限于：灵长类、家畜(例如绵羊、牛、马、猴、猪)、实验室试验动物(例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、宠物(例如猫、狗)和圈养野生动物(例如狐狸、鹿、澳洲野狗)。优选地，患者为人类患者。任选地，患者可以正在接受ICC治疗理。患者可患有I、II、III或IV期ICC。任选地，患者可以为：(a)I或II期患者；(b)II或III期患者；或(c)III或IV期患者。

术语“患者的离体生物样本”可以包括，例如，来源于手术切除术或活组织检查(例如来自患者活组织检查的细胞)的肿瘤材料、组织或体液，例如血液或者活组织。组织可以以任何合适的方法移除，例如穿刺活组织检查、吸引术、刮擦、利用手术切除法切除。合适的样品包含总的肿瘤材料，即肿瘤浸润白细胞(TIL)、基质和肿瘤细胞。任选地，样品可以为切除的肿瘤碎片。样品可以在一个或多个时间点获得。任选地，在通过本发明方法分析材料前，可以利用一种或多种收集后制备或储存技术对样品进行处理(例如：固定、储存、冷冻、裂解、匀浆、DNA或RNA抽提、cDNA转化、超滤、稀释(例如使用盐水、缓冲剂或生理上可接受的稀释剂等进行稀释)、浓缩、蒸发、离心、分离、过滤等)。任选地，本发明方法的步骤(a)和(b)之前可以有从患者获得患者来源的肿瘤样品的步骤。

术语“治疗”、“治疗的”、“干预”等是指在已被诊断，观察等的疾病，病况或病症或其症状之后开始的作用过程(例如施用CXCR2抑制剂或包含其的药物组合物)以便暂时或永久性消除，减轻，抑制，缓解或改善对象所患疾病，病况或病症潜在原因至少之一，或对象所患疾病，病况或病症相关症状至少之一。因此，治疗包括抑制(例如，阻止疾病，病况或病症或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)。

本文中，甲基化水平代表核苷酸序列中一个或多个位点处于甲基化状态的比例。一个区域的甲基化水平是该区域中所有位点的甲基水平的均值。因此，区域的甲基化水平上升或下降并不表示区域中所有甲基化位点的甲基化水平都上升或下降。本领域知晓将检测DNA甲基化的方法（例如简化甲基化测序）所得结果转化为甲基化水平的过程。示例性实施例利用MOABS软件获得CpG位点的甲基化水平参数；例如，利用MOABS软件获得公式（1）中M系数所代表的CpG位点的甲基化水平参数。

本发明涉及分析ICC患者预后的方法，更具体来说，本发明提供了可作为ICC患者预后评估的生物标志物，该生物标志物包括如SEQ ID No.1-SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列的集合或其互补序列的集合。如SEQ ID No.1-SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列的具体信息如表1所示，24个多核苷酸序列为特定基因的启动子区域，是以转录起始位点为基础的上游2000bps和下游2000bps组成的总长度为4000bps的多核苷酸序列。本发明的发明人发现，该24个启动子区域的甲基化评分可作为ICC患者预后评估的单一预测因子。

表1 24个启动子区域相关信息

进一步地，本发明还提供了可用于ICC患者预后评估的试剂，所述试剂是检测SEQ IDNo.1-SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列甲基化水平的试剂。

在一些实施方案中，所述ICC患者预后评估包括：（a）获取SEQ ID NO.1至SEQ IDNO.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数；以及（b）将步骤（a）获取的甲基化水平参数用于ICC患者病程分析。

在本发明的步骤（a）中，对患者来源的离体样本进行处理，分离基因组DNA或cfDNA，获得DNA样本，然后将所述DNA样本用检测试剂进行处理，通过基因测序获得所述多核苷酸序列的甲基化水平参数。在一些实施方案中，所述试剂包括：

(1)能差异修饰甲基化DNA和非甲基化DNA的反应试剂，以及

(2)检测试剂，在用所述反应试剂处理DNA样本之后，所述检测试剂能确定SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列或者与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列中的每一个CpG是甲基化的还是非甲基化的。

在一些实施方案中，所述试剂是选自以下方法的一个或多个所用的试剂：基于重亚硫酸盐转化的PCR（例如甲基化特异性PCR）、DNA测序（如亚硫酸氢盐测序、全基因组甲基化测序、简化甲基化测序）、甲基化敏感的限制性内切酶分析法、荧光定量法、甲基化敏感性高分辨率熔解曲线法、基于芯片的甲基化图谱分析、质谱（例如飞行质谱）。优选地，所述试剂用于亚硫酸氢盐测序。所述测序过程可以采用本领域已知的DNA测序方法，例如WGBS高通量测序法。

在一些实施方案中，所述试剂包括：重亚硫酸盐或其衍生物、和PCR试剂。

在一些实施方案中，所述PCR试剂包括能特异性扩增SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列或者与SEQ ID No.1至SEQ ID No.24互补的多核苷酸序列的引物对和/或特异性探针。其中，本领域技术人员可以根据本领域已知的PCR引物设计方法/工具和探针设计方法/工具获得所述引物对和特异性探针。所述引物可以是扩增SEQ ID No.1-SEQID No.24中任一序列中一个或多个甲基化位点的PCR引物。这些引物的扩增产物可以包含区域中某一个或多个或全部甲基化位点，在对扩增产物中包含的甲基化位点进行检测后，获取整个启动子区域的甲基化水平。

在本发明的步骤（b）中，将步骤（a）所获得的SEQ ID No.1至SEQ ID No.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数通过公式（1）计算得到所述启动子区域的甲基化评分，进而基于该评分进行ICC患者的病程分析。

在一些实施方案中，所述ICC患者病程分析包括以下一项或多项中：对患者进行分类、提供预后、监测疾病进程、预测治疗干预的功效、挑选肿瘤治疗策略或评估治疗干预的功效。本发明的发明人尤其发现，通过公式（1）计算得到的启动子区域的甲基化评分在评估ICC患者的生存期中有良好的有效性和一致性。该甲基化评分模型可以单独使用、作为单一预测因子对ICC患者进行分类、提供预后等病程分析；或者，所述甲基化评分可与其他因素，例如腹水状态、肿瘤大小、大血管浸润状态、微血管浸润状态、淋巴结转移状态、肿瘤分化程度以及CA19-9糖抗原浓度中的一种或多种组合使用。

所述对患者进行分类或提供预后包括根据所述甲基化评分将患者分类为不良预后或良好预后；或者分类为高危、中危或者低危组；或者，将患者分类为具有短生存期或长生存期。所述预测治疗干预的功效包括在治疗干预之前、期间和/或之后监测患者病程情况，对比治疗干预之前、期间或之后患者的生存期，进而预测治疗干预手段的有效性。

在一些实施方案中，基于该评分进行ICC患者的病程分析包括基于一甲基化评分参考阈值，指示ICC患者具有短生存期或长生存期。低甲基化评分的患者相对于高甲基化评分的患者具有更长的生存期。在一些实施方案中，所述甲基化评分参考阈值为-11.20716。

本发明中，所述步骤（b）采用至少一种算法和/或计算机进行。本领域技术人员可以采用本领域内已知的任何方式，采用基因表达信息来分析患者(例如归类、提供预后、挑选治疗策略等)。一般来说，采用训练群体的表达值建立数学模型，该模型将基因表达值作为输入并输出预后结果。然后采用该数学模型来分类(例如将不良或良好预后分配给)新患者。

在一些实施方案中，本发明提供一种装置，所述装置包括存储器、处理器以及存储在所述存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现以下步骤：

（1）获取SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数；

（2）将所述甲基化水平参数通过计算得出SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列的甲基化评分；

（3）根据评分预测肝内胆管细胞癌患者的预后参数；

其中，所述甲基化评分通过公式（1）计算获得。

在一些实施方案中，所述步骤（1）包括采用本发明的试剂或试剂盒对所述DNA样本进行处理，然后通过基因测序和计算获得所述甲基化水平参数。

在一些实施方式中，本发明提供的计算机可读存储介质，存储有计算机程序，当所述计算机程序被处理器执行时，实现下述步骤：

（1）获取SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列或其互补序列的甲基化水平参数；

（2）将所述甲基化水平通过计算得出SEQ ID NO.1至SEQ ID NO.24所示的多核苷酸序列的甲基化评分；

（3）根据评分预测肝内胆管细胞癌患者的预后参数；

其中，所述甲基化评分通过公式（1）计算获得。

根据本发明的计算机可读存储介质，所述步骤（1）包括采用试剂或试剂盒对所述DNA样本进行处理对所述DNA样本进行处理，然后通过基因测序和计算获得所述甲基化水平参数。

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用，但不能限制本申请的内容。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过本领域已知方法制备。

本发明实施例基因组DNA分离由WGBS（全基因组亚硫酸盐测序）数据库的生成和测序由中国的Novogene（北京诺禾致源科技股份有限公司）完成。

本发明实施例中涉及的试剂盒Tiangen DP304购置于天根生化科技（北京）有限公司；DNA分析试剂盒Qubit®2.0 Flurometer购置于美国加利福尼亚州生命技术公司；Agilent Bioanalyzer 2100购置于安捷伦。

本发明实施例中所有操作均符合制造商的说明。

本发明实施例所用的样本是针对四川大学华西医院、复旦大学中山医院、天津医科大学肿瘤医院接受根治性肝切除的ICC患者的多中心回顾性研究。从2010年5月至2019年7月，四川大学华西医院（WCH队列）共有164例患者，复旦大学中山医院（ZSH队列）有117例患者，天津医科大学肿瘤医院（TMU队列）有53例患者被纳入我们的研究。所有患者均在组织学上首次被诊断为ICC，且不包括复发ICC患者。该研究方案已获得每个中心伦理委员会的批准，并且在手术前已获得每位患者的书面知情同意。患者的队列分组如表2所示，基线特征如表3所示。

表2 ICC患者队列分组

表3 ICC患者基线特征

如表3所示，两个队列之间一些基线特征不平衡。这种差异可以用地缘和经济因素解释来解释，因为西南大陆(训练队列)的社会经济状况落后于中国东部沿海地区(验证队列)，但该基线特征不平衡的程度有限，不影响结果的可信度。

实施例1：启动子区域甲基化水平检测

首先，使用TiangenDP304试剂盒分离基因组DNA，并使用琼脂糖凝胶监测DNA的降解和污染。用分光光度计（IMPLEN，CA，USA）测量DNA纯度。使用Qubit®2.0 Flurometer中的DNA分析试剂盒确认DNA浓度，用Covaris S220超声处理至200-300bp，然后加末端修复和腺苷酸化，将掺有26 ng λDNA的总量为5.2μg的基因组DNA片段化。根据试剂盒制造商的说明，将胞嘧啶甲基化的条形码连接到超声处理的DNA 。使用EZ DNA Methylation-GoldTM试剂盒（Zymo Research）用亚硫酸氢盐处理连接得到的DNA片段两次。使用KAPA HiFi HotStartUracil + ReadyMix（2X）试剂盒对亚硫酸氢盐处理的单链DNA片段进行PCR扩增。文库浓度通过Qubit 2.0荧光计（Life Technologies，CA，USA）和定量PCR定量，插入片段大小在Agilent Bioanalyzer 2100系统上测定。

在Illumina NovaSeq平台上对所制备的基因文库进行测序，并产生150bp的配对末端读数。使用Illumina CASAVA流水线进行图像分析和碱基检出，最终产生150bp的配对末端读数。每个样品的测序深度至少达到30×。

采用FastQC生成原始WGBS测序读数的质量报告（Andrews，2010年）。 Fastp用于C++开发的质量控制和低质量读过滤，它对高通量测序读执行快速质量控制和数据过滤（Chen等，2018）。从原始reads中修剪适配器（AGATCGGAAGAGCACACGTCTGAACTCCAGTCA，AGATCGGAAGAGCGTCGTGTAGGGAAAGAGTGT）。质量小于3或具有N个基数的两端也被修剪（通过质量值过滤每一条reads：cut_front，cut_front_window_size 1，cut_front_mean_quality 3，cut_tail，cut_tail_window_size 1，cut_tail_mean_quality 3）。使用4个基准的滑动窗口检查平均质量，并修剪基数以使其平均质量低于15（cut_right，cut_right_window_size4，cut_right_mean_quality 15）。由于前10 bps经偏向性的胞嘧啶亚硫氢盐处理，因此将两个末端reads从前部修剪10 bps（trim_front1 10，trim_front2 10）。保留修整reads的最小长度为36 bps（length_required 36）。仅保留正确配对的reads用于下游分析，它们是WGBS文库的干净读段（clean reads）。

采用MOABS软件进行DNA甲基化分析。 MOABS的BSMAP模块用于将clean reads与参考基因组（hg38）进行比对。 MOABS的MCALL模块执行了单个样品分析，以报告整个基因组中CpG二核苷酸的甲基化水平，以及CpG深度覆盖和平均甲基化水平。为了检查启动子区域的甲基化水平，从UCSC表浏览器下载了Gencode转录注释（V33）。在转录起始位点上游2,000bps和下游2,000 bps定义了一个启动子区域，得到总长度4,000 bps启动子区域。将含有CpG位点的平均甲基化水平用来代表启动子区域（SEQ ID No.1-SEQ ID No.24）的甲基化水平。

实施例2 获得启动子区域甲基化评分

利用表1所示的24个启动子区域，计算PMS（promoter methylation score，启动子区域甲基化得分）。PMS是每个候选启动子区域甲基化水平与相应系数的乘积之和。所述肝内胆管细胞癌患者预后评估模型具有一个或多个最佳阈值，所述最佳阈值可将肝内胆管细胞癌患者预后评估模型计算出来的得分对应到高PMS和低PMS中的一组或者是高PMS、中PMS和低PMS中的一组。

PMS的详细公式如公式（1）所示。

训练队列中的164名患者，总生存期(Overall Survival, OS)的C-index为0.772（95％CI：0.731-0.813），PMS的最佳阈值为-11.20716。

验证队列中的170例患者，总生存期的C-index为0.735（95％CI：0.676-0.793）。验证队列中的PMS由与训练队列中的PMS相同的系数计算得出，并且由相同的阈值定义PMS高组和PMS低组。

如图1中A和B所示，结合表4的数据可知，在训练队列中，总生存期的1年，2年和3年AUC（Area Under Curve，曲线下面积）为0.844、0.830和0.883。低PMS和高PMS组分别有96例和68例患者。低PMS组的总生存率明显高于高PMS组（P <0.001，HR = 4.261，95％CI：2.743-6.619）。低PMS组的中位生存期为55.2±3.3个月，一年，三年和五年的总生存率分别为92.7％，71.3％和45.2％。同时，高PMS组的中位生存期为11.8±2.5个月，一年，三年和五年的总生存率分别为48.5％，13.9％和4.9％。

如图1中C和D所示，在验证队列中，总生存期的1年，2年和3年AUC为0.773、0.770和0.779。低PMS组和高PMS组分别有109例和61例。低PMS组的总生存率明显高于高PMS组（

由图1和表4的数据可以看出，在训练队列中PMS的总生存期C-index为0.772。低PMS组的中位生存期显著高于高PMS组；验证队列中PMS的总生存期C-index为0.735，低PMS组的中位生存期明显高于PMS高组。

由此可见，PMS可以精确预测患者的生存情况，并可以在训练队列中将进行根治性手术后的患者分为高PMS组和低PMS组，进而区分高死亡率和低死亡风险组，并且PMS的效用已在验证队列中得到验证。尽管训练队列和验证队列在临床病理和治疗策略存在差异，训练队列中的患者往往病情较差，疾病分期更深，接受辅助治疗的频率较低，但PMS的有效性仍在验证队列中得到证实，这进一步说明了本发明提供的生物标志物在ICC患者预后生存期预测中的有效性。

表4：训练队列和验证队列的总生存期和中位生存期的数值

实验例：PMS预测因子、WCHSU预测因子、JHUSM预测因子、EHBSH预测因子、AJCC TNM预测因子、WCHSU-PMS因子有效性对比

PMS预测因子如实施例1和实施例2所述。

WCHSU：分别为腹水状态、肿瘤大小、微血管浸润状态、淋巴结转移状态、肿瘤分化程度以及CA19-9糖抗原浓度。

JHUSM：分别为年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、淋巴结状况、微血管浸润状态以及肝硬化（Y Wang et al, Prognostic Nomogram for Intrahepatic CholangiocarcinomaAfter Partial Hepatectomy, J. Clin. Oncol. 31(2013)1188-1195）。

EHBSH：参见 O Hyder, H Marques et al, A Nomogram to Predict Long-termSurvival After Resection for Intrahepatic Cholangiocarcinoma, JAMA Surg. 149(2014)432。

AJCC TNM：T 分期主要包括肿瘤数目、血管侵犯和肝外直接侵犯三个主要因素；N分期则基于是否有一个或多个区域淋巴结的转移；M分期基于有无远处转移（基于美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）颁布ICC 的第8 版TNM 分期系统）。

WCHSU-PMS：为PMS和WCHSU变量相结合的多变量分析。

将PMS预测系统、WCHSU预测系统、JHUSM预测系统、EHBSH预测系统以及AJCC TNM分期系统分别对实施例1中的334名ICC患者进行预测，334名ICC患者作为一个整体而不进行分类，变量信息详见下表5：

表5 变量信息一览表

采用PMS预测模型、WCHSU预测模型、JHUSM预测模型、EHBSH预测模型、AJCC TNM预测模型、WCHSU-PMS预测模型分别对实施例2中的334名ICC患者构建列线图，所述334名ICC患者作为一个整体而不进行分类，预测结果如图2、图3和表6所示。

表6 6个模型预测生成的时间依赖性ROC曲线图性能

以上统计中P值总体上具有统计学意义。

图2中D、E、F、G、H分别显示了PMS、WCHSU、JHUSM、EHBSH以及AJCC TNM分期系统的Kaplan-meier曲线图，分别具有四条清晰分开的Kaplan-meier曲线(整体P <0.001)，并且五个模型的Kaplan-meier曲线图均显示为相同的趋势。图3为WCHSU-PMS模型的时间依赖性ROC曲线图。

由表6和图2、图3可知，PMS模型、WCHSU-PMS模型的C指数显著高于WCHSU预测模型、JHUSM预测模型、EHBSH预测模型、AJCC TNM预测模型、WCHSU-PMS预测模型。此外，PMS模型的一年、两年和三年生存期曲线中的AUC也均高于WCHSU、JHUSM、EHBSH以及AJCC TNM分期系统，WCHSU-PMS模型也有较高的三年生存期曲线的曲线下面积（AUC）。

以上实施例和对比例充分说明相较于其他四个模型，PMS和WCHSU-PMS模型具有更高的准确性，即SEQ ID NO.1-SEQ ID NO.24所示多核苷酸序列的集合作为ICC患者预后的生物标志物是有效的，其甲基化水平可以作为肝内胆管细胞癌患者预后的单一预测生物标志物，也可以基于包含基因启动子甲基化评分在内的多个变量来预测肝内胆管细胞癌患者预后的生存期。

在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。

以上对本申请实施例所提供的肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒，进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例的技术方案的范围。

序列表

<110> 江苏高美基因科技有限公司

<120> 肝内胆管细胞癌患者预后检测生物标志物及检测试剂盒

<130> WH200269-CN

<160> 24

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 1

tttctaggca ccccccaggt tacttgctga gctctgctaa tctatagtgt ttcattagta 60

tttatgagtc ttgcattatt agcatttcca gaaaacaatc aaatatctcc ttagtggcat 120

gaattaaaag tgagaacttc catggaatgc aaaagaagac acacttcggc ccctggaagt 180

acactctagc cttttgttag cttttgaata gcactgacaa tgcttgaaaa gtaattcatc 240

tatttttgta agaccaacaa taggtgccaa ccaacctcat ctgtctgatt gtggctgtgg 300

gggtggacga gaggacagag aagaggggaa aactttcttt caattttttt gaaaccaaat 360

attatttacc tccatatcct ctgtagtatc tagctaggga gacagaatca ttcattcact 420

ctttctgtcg caaacttcta tccacccatg tatgaggtga cgatgggaaa cagtgatccc 480

agagccagaa ggcctggttt tgagccttgg gtcaacctgc atgaccttgg caagttaacc 540

agacctcagc tacaaaatga agctaatgat cttccctcat aatgacattg tggggatcaa 600

aatgattcaa tatatttaat gcattctgta actgtaaaat acttacacaa atataatcca 660

taaaatagtg agttatcttg aaataacaat ggactaattc cagtgctggg cttttcttcc 720

tccttcctca cctccaagcc aatccctatt gccaaagaac catgggtccc caccgcattg 780

aaatgaaaag gtcttcagaa ataatctccc taatatggtt ggtctgtagg tctgtggctg 840

ttgctctaga ctctggcatc cagaaatcag atggagagcg gtcgcttggg gaacatctga 900

aggtgcctgg aggattgctg agttcatagg tgaggtggag gagagcagct agccatctac 960

aggccccagc ctccctccca ggctttggga cccttggaag tgttacaggg gtgggtcatt 1020

ccacagggag gtctgcttca atctctgaga gccaaaagct actgcaggct gtgtccaggg 1080

ctggccctga cactgctgtt ccttccggtg ctctccaaga agggagcagg gcgttctatt 1140

ctgcatcagc ctctcattgt tcttgttttt tagacaaaat aataaatgta aagctctaga 1200

acagtgtctg tgagacagta aatactttct ggaaaggtta ataataagga tcacaatggc 1260

acccaattag aatccctgag accaactcca gagtgacctc caaatggtac aaatcaccac 1320

ccttcttgta gggggaggtg ggaggttcag ttctctatga gaaccttaag agacccctct 1380

tctgcgactg ctgactcctg gatttgtgtg gggggccatt ttataactga cagttgggag 1440

caaagacctc cccttgggcc tttgctcaaa cagctccatt gagctttcta ccttgggtgc 1500

gctgatcact gtgcttgctt tagctcctct gcccaggatc ccaggtgaca gcaggatgga 1560

ctgttggcta cgaagagtca tttaaggagt taaaaataca gattcctgca gcctgctcct 1620

ggagactctg attcagtcgg gtctaggatg ggcccaggaa tttatgtttg tagcaagcag 1680

ccagagtgtt tctggacaat tgtcaggttt gggaataatt gaataagcaa gctgagcagc 1740

cgaccttcat ttatgagcac aggagccatg tgctaaatga ggggaagaat catgggtgag 1800

gagacggggg atgaagttta cctccacaca cagcagcaaa atggccagcc agcttgggga 1860

gcctccttcc acgttacttc ttgctttgcg ttgtcagggg atctcggcca gaactgcttt 1920

cctggaggtc acgttcaacg tagtaaacaa tcgctgaaca cccgccctgt gcattcagat 1980

cctgatcacc gcccagtcta gcaaggggga gaaataaaaa tagaagtata gtgtgatgag 2040

ttctgtggtc aagttctgtg ttgggggaca tgggagcagc atggcagaag cagccagcgg 2100

tcctgcctgg agaaggttga gggaaggcaa tgaaaagaaa cgaccatcat gactggtgtc 2160

tgagcaggca tcgtgcagtg actaattaca gagaacctac tcctgctggg aactttgtac 2220

ccaggacaag caaaccagat ccctgtcctt tctgtgctcc aagtctagtg tgggaaccaa 2280

accaaacatt catcaaagaa ccatataggc aggtgtgaaa gtgtaattat ggtgagtgcc 2340

acgaacaaga ccccacgatg ctatgaaagg ggaaacaggg aggttaggaa ggctctgatg 2400

agggatgact gagagaagat ctgaatgaca aaaacagcaa acacatggct agggtgtctg 2460

aaaagttttg aaacacaaaa taaacttatt ttaaagcatt tccaagtaat atgcttgata 2520

ggcttttctt caaccctcca agaccttttc aggtgaagtt ctctacattt aaagaatgag 2580

ttcaattgtt aatacactgt aaagtgtccc cccaaagtct ggaaacatag gcaaacaata 2640

cctgtattgt gctttttatt agatgaacaa attagaccca ttgctgtccc tgaaaaggac 2700

ctgaagggac agggtagctg acagcagcag tggtggggtg agggtggatg gcagggccca 2760

tgaatggcag ccccacacca caggaccttg taagccacgt ggagggctag agtttgctgt 2820

gagagccacg gggttttaag caaggagggg acataattga tgtggatttc ataaagaaca 2880

ctctctctga cgtgtgagag gacagatggg agagggtgta gggggaggaa atgatcacag 2940

ttgtccagaa agtggcagct gggccaaggg tgatggtggt cggaaagggc gggatgatgg 3000

cgtggctcag gtgttttcca gcagatatgg gtgggagaac tctcaggcag agggacatga 3060

gaggaggtgt ccctgggtgt gcccaacttt ccttcttcta accctagtct cctatgaggg 3120

ctctcagtct ggaatgtata tgtatattct tttttttttt cctttccaaa acaggaaaat 3180

catcagtctc tacctgactc ctcaccatct ctcttggggg gttaaaacac cttattcaac 3240

cccaggcctc tccaccctgc ctgtccaaac cttgccccag ctctcaaacc acactgcctt 3300

acaaaatccc tgtggttacg ataatatcac acacttcaga aaccaaggct ctctggcagc 3360

gagggcacag agtggaacct cagtcagtag ttattaactt ggctattctg gatatatatt 3420

ttcttgatgg ttctcacctt gctaacctgg catgctcagg tgccctctaa tagaggtaag 3480

tactgttttg tacaaaaatg gtctgatcac agtaaatgat ctgcttgtag aacattacat 3540

ttattactta gacccagctc taggcattct gaaataggta tctacatttt ccccaattta 3600

atgaattgct tcaaataact agtcctaata caaagtcgga agctctcttt tccccccaga 3660

gtatatatga tgcataacta gatattcagt attaaaggaa aatagatagt attttccccc 3720

agaattgatg ttataattat ggttgcaatt ttgaacaaaa gcacaaatag agcatcaata 3780

gaaaaatgat taaggcacca tggttattta ataaaatgat gctttatcat gtaaacattc 3840

tggattagaa gactcctgaa atgggccatc tggttgatta ccttacttta ttgatgggaa 3900

atctgggacc aaagagactg catcttgcgg gagatcaccc agctggtgac taatagagcc 3960

agggccagaa ccaatgtctt ctgaggccca ggttaccctc c 4001

<210> 2

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 2

aagacccggt cttcaggttc tctaaaataa tttactgtgt caagttttga taatattcct 60

agctctctga aaatgattga atcaaataag tgtctatttt ttttttctgc aaacactacc 120

cgccagaaca atttccggtt gttaaatagt aaagtcaccg ttcctttggt aaggaatatt 180

taaaggaact cccttggaaa tgaattttgt aataggtgat ttttattctg tttttactct 240

atgtgatact gatccttgca ctggatttca gtttggcaat atgcttttta aaactgggag 300

tcttaaggtg actggatatt agcatttttc actaagtttt ttggatttga aagtaccttt 360

tgatattatt tcttggtgag gctaaaaaaa ttgataaata gctgacaaac ctctgtaacc 420

tacaggtagg ctagatcaat gttatacatt tctaatgtca tggtgttgtt aaagtagaga 480

attttgaaga gtagaaaatc gtagctgtca aaatgcacaa agatgaacat tcagaaagaa 540

ttgctgaatc atcattgctt ggcatataga gtaggcgttc tcatttcttt aaaggttaac 600

acatgattat taccctttat tatattctaa acatatatgt acattttctt ttcctcataa 660

aggttttcta acattttatt tggactgtgt gcaattcttc tgacttttct tatttatctc 720

tctaatagaa atgggaacat ttttgaaaag atgagaaaac catacaggag ataaaagatg 780

agttatatac atagaaaatg tctcataaat acctgaaata tgttatactt tcaaaagcag 840

gcatcaaaag ggtatataaa tgctatgatc taactttgtt aacaaaaaat tataaaacta 900

cagcaaataa ccatgaagat ttatagaaaa cagaattaga agtaaataca gtaatattta 960

acagggatta cctaaaatga tattataggg agatttttaa aaactttttt ctgcgttttc 1020

caaaatctcc aacaatgaat atatatttat aattagggaa atgtgttttt gaaagaaaaa 1080

atatttctca tattactgcc ccttaagtgg catatccaaa ttttacattg atgcagttgc 1140

agttaagtct tgtaaggaac atgagtatgt actgtctgta acctgatact ttgttctagc 1200

tttcctgcag caccacagtt ctttaaatag ggatcctgtg gggcggctgc aggggacggg 1260

ggttgagggg tggcagggac ctcattcagt tttagtttag ttgaagtaac taagttcaga 1320

tactaaaatt tcaaaaataa gtatttgttt gccagaacta tgaactcatg tatactagaa 1380

ataactagtt agctaaaatc atgtttaagt cctttactta ttttaaaata acgcatttga 1440

attttattat agatactccc ttaacaatgt gaaactagta cacaaacttt ctggcgtttc 1500

tgattgatag accccaggaa ttttgaagac gacataaatt acttggaaat cctaatttaa 1560

acaacctgcg ttttggtatt atatacttaa cagacaaata gcttaaaatt aaaaaatccc 1620

taaagtagaa ttgtcgttcc ttttatctgt atattaactt taacttcttt taacataggg 1680

tgtttaatga ctgtgatgat tttcacctag tatggagtac ataaatatat agttgtgaca 1740

ttctgtgttg aaatattggc atgttaaccc atttgtcctg tttaattagg aaataaagac 1800

ggtagagcta gtcggaaaat gaatagttaa tcgtggagga ggagaaaaca tagctcagta 1860

ctttgactag aggcagctgg gaaagtgacg tcctgtagca tttgctgttc tagaaagtac 1920

agagacacgt agtgaaaatg ggaggatcta gaaggaggct gtctcctgtg tagtgtatat 1980

ttatctgtaa gtgagccgtt ggggaaggat tgaatacaga gacgctgtct gcttgctgcc 2040

ttaagacagc tagctgaatt gctgattaac ttttaaaata cccagcttgg tttatttttc 2100

ttagaatctg ttgctaagac tggggacgct gttttctttt acaaagggaa atctaagtta 2160

atttcaaggc attcgaaatg gggaaagact attattgcat tttgggaatt gagaaaggag 2220

cttcagatga agatattaaa aaggcttacc gaaaacaagc cctcaaattt catccggaca 2280

agaacaaatc tcctcaggca gaggaaaaat ttaaagaggt cgcagaagct tatgaagtat 2340

tgagtgatcc taaaaagaga gaaatatatg atcagtttgg ggaggaaggt aagtattctc 2400

tgtatatctt tctgtctctt cagctctgtc tctttttttt ttttctctct ctctgccagc 2460

ctttttcccc tctctctcag cttgttaagg ttatccttaa attggattct cagtcatatc 2520

aaaagtagaa ggacaaatgt ataataacaa ggtttcatct ctgatcatat gaatgagtat 2580

tgcagagcca tgaatgaaat gtccttgttt gcctttttta ttttagcatt ttgtattata 2640

catattttat cattagactt acaatgttaa caatgtatat tttaaaataa accttgaatt 2700

cccataccta ttagtaaatt gtgtcaaaag tcttatgaaa cctgtttcgt tttctaatga 2760

attttctgcc agaaccaata aagagtcttt agtcatttaa aaccttaaga ttggcatttc 2820

agattctgag tagtttatag cttattcaca aaaacaaaaa gtagtttttt gcctttctta 2880

tagcaaggct agtttagact gaacaagaca gagttgtgac tctcagaagc agaaggcgca 2940

ggcatttagc ttctagttgt ttttggcatt ctgcctggag aggaaagaat tttcctgatg 3000

tcataaaata ccagaacaag tttttagctt aattgtaaac aataattttg tgccaagaaa 3060

atgaaatctc agaaatacaa tttttgacct aaaatggcca cctagttaga ataattactg 3120

atttactttt agataacatt atttatttag aaattttact atctaggtat agagaaaaac 3180

atgacaactt ccctttcctc tccctgccat acttttgttt tttgcattgt gagatcaaaa 3240

actagtgagc acagtaaagg aggataattt cagattatcc ttttctcatt ctgcatttta 3300

aatcaggttt gtccatcact tccatataaa cggggctatg aagtaagact attttaaatt 3360

gctaattgat aacacaaaaa actttaactt gtactgtttt ggggattttc aacttttaac 3420

atcaggacta agttatttta ttattagttt ttctcccaaa atactggctt tcaaatcact 3480

gtagctatga aaacttgtta tccctttgat tcctttatta catttaacat caaattttcc 3540

taattagaaa tatatcctta aaatatagtc aagcagtgac tgcttatttt gaatgaaaca 3600

aattaaatgt agacaagcag ggtgattgta tatagagggt tttttccttt ttgttttgtt 3660

tagctttttt ggtctatgag ttgcccaaaa ttgaagttta tgttgcaggt tttggtgtgg 3720

tgaggaccta cagtgtcagg ttcttacaaa gtaaatattg aaaaaggcaa atactgggca 3780

gttcaatctt gcatgatacc tatggccata ttacccaaaa tatcatgact tggtttatct 3840

caaaagctaa gcaggattct gagatactac caataatgta ctactatttc taaaggagta 3900

attttgtaat tttgtaaaga aattcacaaa catggaatga cactgtgaat tcctgtgaaa 3960

aagcagatat ccactgcttt gtatttaaaa tattttgcaa c 4001

<210> 3

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 3

cccggtcttc aggttctcta aaataattta ctgtgtcaag ttttgataat attcctagct 60

ctctgaaaat gattgaatca aataagtgtc tatttttttt ttctgcaaac actacccgcc 120

agaacaattt ccggttgtta aatagtaaag tcaccgttcc tttggtaagg aatatttaaa 180

ggaactccct tggaaatgaa ttttgtaata ggtgattttt attctgtttt tactctatgt 240

gatactgatc cttgcactgg atttcagttt ggcaatatgc tttttaaaac tgggagtctt 300

aaggtgactg gatattagca tttttcacta agttttttgg atttgaaagt accttttgat 360

attatttctt ggtgaggcta aaaaaattga taaatagctg acaaacctct gtaacctaca 420

ggtaggctag atcaatgtta tacatttcta atgtcatggt gttgttaaag tagagaattt 480

tgaagagtag aaaatcgtag ctgtcaaaat gcacaaagat gaacattcag aaagaattgc 540

tgaatcatca ttgcttggca tatagagtag gcgttctcat ttctttaaag gttaacacat 600

gattattacc ctttattata ttctaaacat atatgtacat tttcttttcc tcataaaggt 660

tttctaacat tttatttgga ctgtgtgcaa ttcttctgac ttttcttatt tatctctcta 720

atagaaatgg gaacattttt gaaaagatga gaaaaccata caggagataa aagatgagtt 780

atatacatag aaaatgtctc ataaatacct gaaatatgtt atactttcaa aagcaggcat 840

caaaagggta tataaatgct atgatctaac tttgttaaca aaaaattata aaactacagc 900

aaataaccat gaagatttat agaaaacaga attagaagta aatacagtaa tatttaacag 960

ggattaccta aaatgatatt atagggagat ttttaaaaac ttttttctgc gttttccaaa 1020

atctccaaca atgaatatat atttataatt agggaaatgt gtttttgaaa gaaaaaatat 1080

ttctcatatt actgcccctt aagtggcata tccaaatttt acattgatgc agttgcagtt 1140

aagtcttgta aggaacatga gtatgtactg tctgtaacct gatactttgt tctagctttc 1200

ctgcagcacc acagttcttt aaatagggat cctgtggggc ggctgcaggg gacgggggtt 1260

gaggggtggc agggacctca ttcagtttta gtttagttga agtaactaag ttcagatact 1320

aaaatttcaa aaataagtat ttgtttgcca gaactatgaa ctcatgtata ctagaaataa 1380

ctagttagct aaaatcatgt ttaagtcctt tacttatttt aaaataacgc atttgaattt 1440

tattatagat actcccttaa caatgtgaaa ctagtacaca aactttctgg cgtttctgat 1500

tgatagaccc caggaatttt gaagacgaca taaattactt ggaaatccta atttaaacaa 1560

cctgcgtttt ggtattatat acttaacaga caaatagctt aaaattaaaa aatccctaaa 1620

gtagaattgt cgttcctttt atctgtatat taactttaac ttcttttaac atagggtgtt 1680

taatgactgt gatgattttc acctagtatg gagtacataa atatatagtt gtgacattct 1740

gtgttgaaat attggcatgt taacccattt gtcctgttta attaggaaat aaagacggta 1800

gagctagtcg gaaaatgaat agttaatcgt ggaggaggag aaaacatagc tcagtacttt 1860

gactagaggc agctgggaaa gtgacgtcct gtagcatttg ctgttctaga aagtacagag 1920

acacgtagtg aaaatgggag gatctagaag gaggctgtct cctgtgtagt gtatatttat 1980

ctgtaagtga gccgttgggg aaggattgaa tacagagacg ctgtctgctt gctgccttaa 2040

gacagctagc tgaattgctg attaactttt aaaataccca gcttggttta tttttcttag 2100

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<210> 4

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 4

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aggaaaccac tgaaagacta ttttttaagt tagcttcatg a 4001

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<211> 4001

<212> DNA

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tatatattgt ttagtacttt gataagaaag agatagcaaa atatagtcct ttccctcaag 360

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atccaatctg tcagcagttc tgagtatttt acctccaaac tcttttacat ttgattgctt 2280

ttctttctac caccatcacc atagtccaag ctactttcac tcctgaactt cttaagcaat 2340

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ctgggtaaat agttgttata ctgtattgtt tcaggagtaa tgacaagaaa aaatgtctgc 3660

acatgttcag acagatacaa ccatccatat ttcttctgaa tattttcagt tcacaaatcg 3720

gttgactcca aatagatgtg gaacccatgg ataccaattg actattacag tgtaataatt 3780

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tacttaaata ttcagaatca agatatgaaa gtgcttccta agactctcct tcagataccc 3900

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agagcaaaga ccagagagct agtatatgaa taataggggt ccccagagag gaaagcagaa 120

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tagcaaaata tagtcctttc cctcaagggg ctaaaaatct attggaaaaa gcacataaaa 360

atataattgt ttaatatatg gcaaagtcag tgatggacat aatgtaggtt tgttgtagca 420

ccaaagcaag gcaaagtatt ggttaagggc ttaatgtgtc tatgggagca ggcatccaag 480

acaatatgag atgtaaataa tgaattatgt ccaagcacta gatgaaggga gatggaaagc 540

atagctattc aagacagcag gacaatgtgg aggaatatat aataataacc agataatatt 600

ctatgggaaa atacacagtt tcttgtttct ggatcaaaga aatccaaggt gggagttaag 660

aagctcaggg ccagaaaagt gggcaaaagt gagtttcaac gactgtgtgt gccatgttgt 720

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ttaagttttt ctaaatatct gtatctacac aaatatatat c 4001

<210> 8

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 8

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accaagtgct attattaaat gtgtactata tatgcatgta tacacacata aaaataagca 480

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cttaaaattc atacacttca aggaaaacaa gtcattatta tggattttat aagaaagggg 840

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tacaatttat atttgcataa ctgagggctt taaaaaacac aatcattgca accactaata 1620

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gttcattgta acatttggcc taaaaatgga attaaacaga atcatttccc attattctcc 2040

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ttgggagaat gatactgtgt gttgtaagag aaataaccta ctatctggag acagaaaacc 2160

ttgttttaag tcatgcctct gctatttcta agctgtgtga cattagtaag tcctatggcc 2220

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cactcatttt ttttttttgg ctcaaaataa cccctcagtt acttcggagc accctccctg 2820

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<210> 11

<211> 4001

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<213> Homo sapiens

<400> 11

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<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<220>

<221> misc_feature

<222> (2050)..(2050)

<223> n is a, c, g, or t

<400> 13

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gattgatggt ttggggccat gccggaccag agtccacgtt taccccagct agccaaaccc 3660

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tcccaaagac ccccaagtag gccagagggg gtcctcaagt actggcccaa ggaggccaga 660

atcatgaaag gccagagctg gaagggaccg agcactcagc tggcatgaca gttcctagca 720

ccccatgtca gctcctgtgg tctttgagtt ttcttaggat ctaggcagga agtccttgga 780

aggggaaggt gcccagggaa caccttggac tagggaacac ttagtccaag ttcttctttg 840

gggcccagag cattcacaaa aggaggccat gggagagtcc ctcgggctca agaaaggcta 900

aagggataat gagaaaagca ggaaaatatg gagaaggtat aaatgagggg ttttcaccct 960

cagcattatt gacatttagg gctgggtgat tgtttgttgt aggggaccat cctatgcctt 1020

gtaggatatt taagcaacat tcttggcctc tgcccactag atgccagtag tacccatccc 1080

ctagtgtgac aaccaaaagt atcttcacac aatgccagtt gcccccattt gagaagcact 1140

ggtggtgtca atgagggtac cttctgtgaa agccttcagg acagttaaca gattttctct 1200

tgccaacccc cacgccccgt cccgccccct ccaggcagga aagaccccga cggacctggt 1260

gcagctctgg caggctgata cccggcacgc cctggagcat cctgagccgg gggctgagca 1320

taacgggctg gaggggccta atgatagtgg gcgagagacc cctcagcctg tgccagccca 1380

gtgaatgcgt gccccagccc agccagctac ccagcccctc tctgtgtgca gccggagggt 1440

cctaagaatg gctcccggag ctaactgagg gcccagcctt ttttctgcat gatccaggag 1500

cacataccac aaactaccac aataaaaaag ctgtttttgc taattgcgat gttcatttcc 1560

acttgtgtct gaaatctttg ggaatgaagg aagactgggg gcaaatgctg gtttggggag 1620

gagggaaact gggagccggt tggccctctg agccagccct gcagcttctt tactgtggtc 1680

tcttttcctt tcctccctgc cactcaactt ttcctgcccc ttctcacatc tccagggcca 1740

ggcttggccc ctgcatggat tgacttggta atacactcat cctggccccc ttcctggtgc 1800

ctgctgtcct gtggggctgt gagtggctag cacaggcttg tcacgtggct gccttggcag 1860

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ccagccttgc cacacctccc acagggcagg acctgctcag ccaatcagct ccaccaacct 1980

cagaactgcc cgtggaaacc tggctgggct tctggcttca gagctgggaa ttgtgggagg 2040

agggcccaga tcccactgga gataccgaag gagatactct ttagtattgg gatcccagaa 2100

accagtccta tatctggcca gagggacact gggttgtggc atctctctag ctgctaccca 2160

gaaggaacag ggccccctgg ggcctatagg ccttgcccct gaccctggga acacccagct 2220

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tcattaatag ggggttagaa agagttcaaa ctaagtctca ctctgggaca tagaccaatt 2340

gtgcttcagg cctcctgcag agatgctggg tccccaagtc tggtcttctg tgaggcaggg 2400

gctaagcagg agcttgtcca ggaatgtggg ggtctgggcc tcaggggagg ggaagaaggt 2460

ggacattgcg ggtatctacc cccctgtgac cacccccttc actgccactg cagaggtgga 2520

ctatgggaaa ctggaggaga atctgcacaa actgggcacc ttccccttcc gaggtaagtg 2580

gggctgtcct ctgtgggacc tggggagatg tgagtggccc tttagccaga gaccaaggga 2640

gggtacacag gctctgtcaa gctgtccagg gatagtctgg tactcagtgg gtcattttat 2700

tatgggagag gaacagggga gactggtctg gagtcaggag acaggcagga agctccacgc 2760

tggcctgtaa ccttaagcta aacctcacct gcttcagttt acccagctgt aaactgttaa 2820

agtgcctttg tagctcccag agtgattctg aggttggact ggataatggg cgtgaaagtc 2880

cttgtcaacc ttgtcacttg gtgcagatgt gaaggcatgt ggctggggtc acgtggcagc 2940

ccagccacag tcccagttcc ctccaaagtt tgtttgtaca ttctcttctg gacaaagcct 3000

ccttgccaga attagttctc ctgtgacccc ttggctcctg tgactcctgt tgtggctcct 3060

gtgaccccat ctctctttac acatgggtct ccccaactct gaggttaggg accagatgat 3120

atttgcaaca atcaacatgt aacagagtcc caggcacaat aaatgaaggt agaagaaaat 3180

gtcaaattct gcctgccctg ctccgcccat ccccattcct tactgcacaa tcccctgagg 3240

cagtgctctc tgtaggacca tcccacagat gggaatctgg gcctcagagt gacatggtca 3300

ctgcccaagg tcattcggct aacacatagc tgagctgagg tttgcacctc gtctgactgc 3360

atggcccatg ctccatttta ctccctcgct gactctcatt ataaaccctt tggagctgct 3420

aggccacact atttcaacgg agtgtctggt cagcactagc tttgttgtgg ctgctattga 3480

ggcagtatcg tgtagactgt ggactctggt ttcaaatcac agctctggag tgagcgcctg 3540

taatcccaac actttgggag gccgaggcgg agggatcatg aggtcaggag ttcaagacca 3600

gcctggccaa catagtgaaa ccccgtctct actaaaaatg caaaaattag ctgggcgtgg 3660

tggtgtgtgc ctgtaatccc agctactcgg gagactgagg caggagaatc gcttgaaccc 3720

gggaggcaga gattgcagtg agctgagatc ataccattgc actctagccc gggcgacaga 3780

gcaagactcc atctcaaaaa aaaaaaaaaa aatcaaatca catctctggc actgacttag 3840

tgtgggatga ttgctgtccc tatcggacac atgggagtga taatgctcat attatgggat 3900

ggttggacaa aaaaatctga gagaatgcaa gtgaaatcgt gctataaatt gtggagtaat 3960

atacattgga aggtactgat tccaatggta ataatgatta a 4001

<210> 15

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 15

gatttgcttt ctgcagagga gccagagagg gtatccatgt tgaacttgta tatccatagg 60

aggaaaccag tcccatggcc cctgaagggt cctggcagtg ggaaggggag aggtctgcat 120

gtgcatgtac tggacagcat attccatgtg ggtcatggag tgatgactgt gggcctcttt 180

cgggcattgt agcaggcccc catttcattt catgatgacc tcggggtgct gggacaggaa 240

tgtgattgcg ggtccacgtg cttctgcaac tcctcagact gacttggttt ggaaggtctg 300

tgttcaggac cctctgtgag atgcttgtct ccattaggca tttgagctta tatcggccca 360

gggtttctac ctatcgtagg ttgtgcatac tttgcctctg aaccactcag gcacctcgat 420

gcagtcaacg tgcccgatta taagagtgtg acttcccata tcctggtgat ctctactcgg 480

aaacatggtc caggaaggtc tctgtgctta aataccttag tagctcgtga tgttaggtta 540

ttttctaatt cctcctaatt cttcccagga gtcttctttg tgaaatagtc atcttgttgt 600

aggacagggc tggtatccac aggcagtgat gcataggttt tgcactgcgc ggccatgttc 660

aaaggcaagt gccttaaaat gtatggtgtt ctcagccaca gtgccttaga agccatgtgg 720

gattcagtgt gtctggtggt cctctgagct gcacctgtga ggaagacgct gaggtagagg 780

ttaagttgtt attgaacgtt tttctcaatc tgaaaagtgt tcaagcagcc cagggtgaaa 840

agtcttcaag actgaaggaa aattgccttt tgtactggaa gagtttttcc ccaaaactct 900

cctcatttaa atagccctgt ggcttgtgtc ttctctgatg accaagagga gggcttttga 960

gtcagtgatg gcaaatgagt ggttttgaga gagttcttac acttagggct ctgtagcttg 1020

atggtgcctt caaaattaac acgtgcctgc tatcttcatt cctgggtaga cccatacacc 1080

catcccaaaa ggggagtagc ctgtgggaag cacatatggg atataccaca gtgagtcgag 1140

tggaatggcc cttttgacat gtgtacctgc ctcccgttct taagcacacc cgtttttcct 1200

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catcttggga gatccctaga gagggcaggg agccccttga catgtggaat gtgatctctg 1320

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ttggaaagct gaacaaaatg agtgaaaact ctataccgtc gtcctcgtca aactgaggtc 1500

cagcacgtgg ctccaactgg agctggagag agagagacaa cttccattgg ttgatgtggg 1560

ttgcactaag ccatccatcc aggcttagga tggggtccac tttggatcaa agggagtcac 1620

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tagccggtaa cccgcctctg tgtggccagg tttgtccttg agtgctggct ctgggttccc 1800

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aaatgttgtg gttatcccaa cattaagtgt ggtgatgtaa cagcagtgtg gatggtagct 2400

caagtgaaca gtggcaaaac caaaatatat tggtttacgt aagtgaccct attctctcct 2460

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ggaggtcttt tttagatatt ttatgtcctt gtggttgtac tcatactccc tgcagtgcta 2580

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ctggtcattg tggatacctc tcttggggcc ctttaataag aagtatgtta gaggtcggtt 2700

ttggggcagt gttgacctcc tgcctaaggt caaaggcagt tttcttccta aatcttattg 2760

caggattcac tgcctggggg ttgtgtgaca gggagagcac aaaattaggg tatcccatgt 2820

ggacttgtgt ccagtatcaa ggcagtgttg gataattttc tatatccaca aggctcccac 2880

tggactcttt atgtccagca gacattcaca ggccaacttt tctcttacac agggggcctc 2940

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ctcaagagtt taatttgttt ctttaagaca ccgttttctt ttctataaat tctgctttct 3060

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gaccacaccc atgaattata gtgcctctgg ttccttctgt agtagcctgt gggaagtaga 3360

tacaggatgc accacaaggg aatgaatggc atggcccttg agacctgtgt acctgcttgc 3420

ctttctcaag cacacctgtt ttgcctctaa ttcctaggtg gtctggcatg gaagaaggcc 3480

agaggctgcg atggatcatc tttgtcttgg gagattcctg gagatggtgg ggagcccctg 3540

ggcacgtgca gcatatgtgg cgtgggcttc ttcaggtgct ggtggatccc tcaggatggt 3600

aaatgtccat tttccaaaat cttctgatat tccatctttg taggtacaaa gactgtgcat 3660

ggatcgatga tgacttttat acatgcattc cttggaaagc tgaacaaaat gagtgaaaac 3720

tctataccgt catcttcgtt gaactgaggt ccagcacatt gctccaacag tgggtagata 3780

gagagggaaa acttccattt gttgacgcag gttccattga ggggtttgtc caggcttagg 3840

atggggtccc ctttgggcaa agggagtcac aggggagtgc ggcctcctgt gcacaggaga 3900

ttccttgtgt gaaggattta cctctgtgag agcagggtag cacacataac tatgcaggag 3960

caggtgaatg tgcaggtggc acaggaagag ttagatggca g 4001

<210> 16

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 16

caacatgatg aaaccccgtc tctactaaaa atacaaaatt tagctgggca tggtggtggg 60

cagctgtaat cccagctact taggaggctg gggcaggaga attgcttgaa cccgggaggc 120

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aatttgtgtt tctctggcgc aagtttttat ctttgtgatt gttggtagag ttggttttcc 480

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ggcacaatat gagtgcataa aaaaacattc cttaagtagc tacaggttaa gtatccctca 660

tctgaaatgc ttgggatcag aaatgtttca gattttgaat ttttttagat tttggaatat 720

ctgcattata cttaccagtt cagcatccct aatctgaaaa tccaaaattc aaaatgctcc 780

aatgagcatt tcctttgagc ctcatgtgag cacacaaaaa aaacttcaga ttttggagca 840

tttcagatta tggattttgg tagtaggtag actcaacctg tatatacctc attttatcct 900

ccttttgacc cccaaggcag acgagtactt tcccttcgaa tccggaacta taattacgat 960

acaggtgaga atatgtaaaa cttttctcca ctgaacacaa caccactgtc ccttcttgat 1020

aaaaggtaat cataagctgg cagtgctggg ccctctggta cttaacaaat ttgggtgctg 1080

tttgtctgct tctcactctt tagtccaact ctaggagatt ctgccgatct tagattgatt 1140

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ttttgaaagt ataacacatg gaaatacagg gaccctttta ctaccatccc tggtgtagtg 1320

agaaattttg tggcacaata tgagtgcata aaaaaacatt ccttaagtag ctacaggttg 1380

agtattcctc atctgaaatg cttgggatca gaaacgtttt aacattgaca aaaccgggag 1440

cctcagatat actggccatt tcccccacat tttaagtata tcaaatacac aaaatttgaa 1500

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ataacctatc ctgagaatca agtggttttt agtcagatct gtgtcaagct aagaaatcta 1620

cactgcaacc ttcatttcca ctcactgtct tcccctccaa tcttagctac tccatttgat 1680

taaactgcaa acacaacatc attcaatcag atactgttga atcaatgtcc aataaagtac 1740

ttacattggt ccagctggtt catcatctac atggtgttca gttttttaaa aatccatgag 1800

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ctgcaagtgg caatcatggc tactcacagc atttattaaa ggccattcca tctggaggtg 1920

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aatggtttta gttaacactt tgaatgcttg tcatgaaaaa ctgcaactgt agcggacaga 2040

taggctgcaa cattgttata ctcatcttgt ccccaagttc cagtggttca ctcttaaata 2100

gatgagaaga caaaccaaca tttcagttgt aaaatcctgc tgtttgtttt cttgtggtga 2160

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cagagataca cattcacaga gagagaatgt tttaaaaaga cccacaaggg gaagggaaca 2700

agtaagtgct cttagtttgt ttttattata caaaagtcag gtaaactaaa tgattcagaa 2760

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gaggcaaagc caccgccagc acacacagtg actggagcaa aaaaggattt caaaaaaaag 3000

aactaaccac aaaccaatga ctcatcagcc aaaacaatag gctagcgaca cactagtgtc 3060

cacaggagtc cactactaac aacagtatac actatcaaac gggtacagag aacaaactaa 3120

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tccctggtgt ctgattagta atgtcacttt ccagcccaac aagctggtaa catgcaaagg 3600

gttgcatgga ggtgttttag cgacagtgcc tccggcatag ctgccatgcc tgcaagtggg 3660

agcagttgag attcacaagg gggcaaaatc ccaggagccc tcttcatctg tctccccaaa 3720

tccactttca cactgacaaa caaaagagcc tcatgtctcc ccactctcct ggactgaatc 3780

actatctgca gcaccactct cccctacagg tcagacaaaa aaacgacttg acccctaaca 3840

gggaagtcag gggagaggga aagaacagaa ttacagaaaa aagatacaga aaccaaagta 3900

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<210> 17

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<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 17

tttgtaactt tggaatttca tatctctact tatttccacc ttcttcccaa ttaggctatg 60

tgtgggagaa aaccaattgt aatgatttcc tctgtgagca ggaacttgtg atgaaactgt 120

ggttccctcc cccaaccagt taggcaacct attaacaaaa aagagaagtt tggatatgtc 180

acaccacagc ctgcttctgt gaatgatttc ttttaagaat cctcatattc taggaattgt 240

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aaagattatt cttattattt taaaaaacca tattgaggct gggcatggtg gctcatgcct 360

gtaatcccag cattatggga ggccgaggcg ggcggatcac gaggtcagga gatcgagacc 420

atcctggcta acacggtgaa acgctgtctc tactaaaaat acaaaaaatt agccgggtgt 480

ggtggcagat gcctgtagtc ccagctactc gggaggctga ggcaggagaa tggcgtgaac 540

ccgggaggcg gagcttgcag tgagccgaga tcttgccact gcactccagc ctgggtgaca 600

gagcgagact ccgtctcaaa caaacaaaaa agccatattg aaagtaggaa gagaactaat 660

tcttgacatt taaacaaagc tgtctctcta tctagtaagt aagaagtaag taaatgtctt 720

gctctgttgc ccaggctgga gtgcagtggc acaatcacag ctccctatag cctgaaagtc 780

ctgggctcaa gtgatcctcc tgcctcagcc tcccaggtgg gtgggactgc aggtgcagtg 840

caggtgccat cacgcccagc tatttttttt tcttgtgtag aaatgggggt ctcattatgt 900

tgttcatgct ggtcttgaac tcctgagctc aagtgatcct ctcaccttgg cccccaaagt 960

gctgggatta caggcatgaa ccaccacgcc cagcccaaag ctttattata ttagatttca 1020

aatttctaac atatcaaagt agcgaagtag tacagtcaac cccctgccat cacatggctt 1080

cgacccaatc ttgtttcttt tctcctccca cctactccct cactcccata ttattttaga 1140

gcaaatccca gccattttat ctgcatcttt cagaatatat ctctaaaaga caggaattct 1200

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acaggttatt aaaagtagaa gcaaaaagtc acccatagtc cttttgcctg aaataactcc 1320

cattaacatt ttgatatatt tcttcacaga tgagaaaaaa ttaagaactt tccccccttc 1380

cctgccctat aatccaaatt gtgtgggcaa atctgagatt actagatgta ttggaaatcc 1440

tttctctttc atagataaaa aaacagaagt agacagaatt ttaaaaatag atatactatg 1500

ggatggctat tggagtcatg gcagtttttt ttttcttaaa tgaaaagtac ttttatagaa 1560

attgttcttt gaaaatattc agcaaataat catttattgc tttctatgtg cagatcaagt 1620

ttgtatgata attaaattat tgataactta tacctacgat tttaagaata ttttcaaccc 1680

tttggtcaga ttgtctccaa ttagcataat agcaaagaga cttttcaagg ttaatatgaa 1740

actttttctc agctattttt ttattgtcta tttctcaggg gaaaaaggaa acttatcctc 1800

ttaggcagtt ttcataatgt tatacattta aaaattaatc tgaaggagct taaaatataa 1860

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ccttaccgac acaaaataga atgagattgg tttgcagatg gcgagcgatg ttgcttctgc 1980

tcgcagtccc catttctgtg tatgccgggg cgggttgggg tgtgtatttg aaaggaaagt 2040

tggctttctt ttttcagaag ggaagaagag ctgaagagag gaacctctta tgaaggaacc 2100

ataatcagga actttttgaa attgtgcaag gatggcttca ccatttaaca ttgagatttt 2160

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cataggtgtt agatgtttct gggtgagatt ttgatttaca cctagcacat atttccagga 2280

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aaggagaagt ggctttgtgt agagatgaga aaagttagta aacaacacat tctaatgcag 2460

cgaataaata aattgtctgt tattaacttt ttgtactcca gttttgaatc caaagacacc 2520

tgccttcccc ccttttttga cagggtctct atcacccagg ctggaatgca gtggcaagat 2580

tgcaggtcat tgcagcctca gcttcctgag tagctgggac tacaggcatg caccaccacc 2640

cctggctaat tttttttttt ttttgtagat tctgtgttgt ctaggctagt cctgccctca 2700

agcgatcccc ctgccttggc ctcccaaagt gttaggatta caggtgtgag ccaccatgcc 2760

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tgtcctctcc cccagcactt agtggtgatt cagtaagggt cttctttgta aagcagcaga 2880

aacagactca ggctgactta aaaggaaatt tatgcaaaca tttgaaggta gatcctagag 2940

tcactgggag ggctagtgaa tcttgtgtgg ggtccacagc caggaagaat gcctcaaatc 3000

acaccataaa caggtctgaa gaggatgcta ctgccactgc caaacactag gtgccatcag 3060

ccctgttgtc agcatcgctc aaccactgcc ccagcccctt ggtctcactg ccattgctcc 3120

acccccagag aaggagaagc tcacatcccc actactctgg gtcactggct ctccattcca 3180

gggcatgggc aagtgtgcct ggcttaggct gcgtgccagt gcctcagctg cacggcaggc 3240

caggaaagcg gctcccaggc cttgtgtctc tcccagactc tgggcaggca attccccaga 3300

catgggaaga gcgtcatctg caccactgaa aattatgaaa aatctcccca ccatgatatg 3360

atgtctgtgc ccttggcatc tgctcatgat atattttctc attaacagaa agttattctc 3420

agtctgtttt gttttttttt tttttttttt ttttgagaca gagtctcgct ctgtcgccca 3480

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taattttttt gtattttttt tagtagagac ggggtttcac tgtgttagtc aggatggtct 3660

tgatctcctg acctcgtgat ccgcccacct cggcctccca aagtgctggg attacaggca 3720

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gtgtctgtag tcagtgccag gtttgtatgt gaatttgagg accttcccta gtccccttgt 3900

cccccaggca tctcctgctc ataggtttgg aaatgactga tagaggcttc atctctagtc 3960

caagaaatgc tggacggtgt atccatccta ctgttccatc t 4001

<210> 18

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 18

tgtaactttg gaatttcata tctctactta tttccacctt cttcccaatt aggctatgtg 60

tgggagaaaa ccaattgtaa tgatttcctc tgtgagcagg aacttgtgat gaaactgtgg 120

ttccctcccc caaccagtta ggcaacctat taacaaaaaa gagaagtttg gatatgtcac 180

accacagcct gcttctgtga atgatttctt ttaagaatcc tcatattcta ggaattgttt 240

tttaaacaca gtatccaatg aaaaggttga agatttattt cctccatgga gggaatagaa 300

agattattct tattatttta aaaaaccata ttgaggctgg gcatggtggc tcatgcctgt 360

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cctggctaac acggtgaaac gctgtctcta ctaaaaatac aaaaaattag ccgggtgtgg 480

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tttaaaataa tgctaattaa aatagtctat gaaagtaata tatacttatt agcaaaaaac 1260

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ttaacatttt gatatatttc ttcacagatg agaaaaaatt aagaactttc cccccttccc 1380

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accataaaca ggtctgaaga ggatgctact gccactgcca aacactaggt gccatcagcc 3060

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tctgttttgt tttttttttt tttttttttt ttgagacaga gtctcgctct gtcgcccagg 3480

ctggagtgca gtggcacgat cttggctcgc tgcaagctcc gcctcccggg ttcacaccat 3540

tctcctgcct cagcctccca agtagctggg actacaggtg catgttgcca tgcccagcta 3600

atttttttgt atttttttta gtagagacgg ggtttcactg tgttagtcag gatggtcttg 3660

atctcctgac ctcgtgatcc gcccacctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcatg 3720

tgccaccacg cccggcctca atctggtttt aacacttcaa cagatgtatg tagtttttgt 3780

atcaccatag cacctaaaaa gtacccccaa agttaaatat actgtcatct ctgtgtgtgt 3840

gtctgtagtc agtgccaggt ttgtatgtga atttgaggac cttccctagt ccccttgtcc 3900

cccaggcatc tcctgctcat aggtttggaa atgactgata gaggcttcat ctctagtcca 3960

agaaatgctg gacggtgtat ccatcctact gttccatctc t 4001

<210> 19

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 19

gcatggccca tggcggcctc ggaggaagct gaaagggtcc tgggtacagt gcaggtggga 60

aggagggggc aggaatccca gcctgcccac cccagatggg agaagccagc attccggcgc 120

ctcacgccag actcaaagcc attcatttct gccctgggat gttggataag ggcagcagac 180

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tccctcccgt tctgtgggtt ctttctcttt cttgatggtg ttctttgtag cgcaacagct 600

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tgctgtccca ggcccactac ccccgctcat gtcttttcct ttccttcctc cagattgttt 780

cctatcttct caccttctcc tttgcagtct ctgaacctgg aaatctgggg acaagctggc 840

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cggggattta agtggcacat catcgcctgg gaacctacgg ggcctggctc tgtgctgggg 2220

gccagtacac tagagaggca cacactagtg ttcggcaatt gagggggaga aataacgatg 2280

ctgacacgtc caagaggtga ccaggcccag gccctgcaag gctctgggga ggtgcgatct 2340

ccattgacgc tcacggcacc ccacaggcag gaactaccac ccatctcggt gtacagattg 2400

ggaggccaag gccaggggct acccctaggg cacacagcga acaaggagcc aggccaggac 2460

ttggcatgga ccggttgact cctgagtgtg tccctaacct agaggaaggt gtaggatcca 2520

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gccttgcaac cttctggcaa cccctgagag gccatgggtg tccactcagc atcccggcca 2640

ggctcggggc tgagggcagg agctggagac gcacggagcg gaaaggtctc ctggcagccc 2700

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actaggtggg agggcaggag gggcacttgg acggtgggag caaggctgcc agtcagccct 2820

gatgccaggc tggaccctgc cagggcaacc tgggggttag ggtttggttc caaattctct 2880

ccaaggaagc tggaggctct gtagtgccca aaagggcaag tcaggtccca gccctggaat 2940

cccctcagaa ggtgtgggaa tttctttttt ttcatttttc ttttcttttc cttttttttt 3000

tttttttttt tgagatggga tctggctgtc gccaggctgg agtgcagtgg cgcgatcttg 3060

gctcactgca acctccgcct cccaggttca agcaattctc ctgcctcagc ctctggagta 3120

gctgggagga caggcacccg ccaccacgcc cagctaattt ttgtatgatt agtagagatg 3180

ggatttcacc aagttggcta ggatggtctc tatctcgacc tcgtgatctg cctgcctcgg 3240

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caggggcgac actgcccatg cccactcacc ttggcagagg cccacgcacg tcccctttct 3360

gtggggctcc atctagtgcc cgtcaggggt tcgagtcagg gccgggtgca tgcatgtgat 3420

gtccctgaga catcactgcc ttgcccacat gtgaggccgg aaggtttcca cgtgggctgc 3480

cgtccttctg agagcccaca cctcccacct tccaagccaa gggctcgggt acagggcctt 3540

tcctgattgg ggctgccatc tcctctgtag aactgcccca tccatggacg ctgccagagg 3600

ccccgctcct ccctccacct cccttgcagt ctctcctgcc tgccctgcta cttgccagag 3660

acacctgtcc ctgccacagc ctccccctct gggccacccc tggccctgat gccagaggct 3720

cccaggccca tctgccccac ccctgtgcat cccgggagtg ccacctgtcc cagtcccact 3780

gagaacgacg ctcccccaca tcatgacact ctttcgccct ctctccccat gggcgaaacc 3840

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cacatcccag ggcctccggg tgcggccgtc ccaccatcat cagagcacag gctctgcagc 3960

cgggctgtct gggctcaagg ccactccacc atgattagct a 4001

<210> 20

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 20

agtgtaggat tggaatttct gtctttattc caattttata ctttgaagac aatatctgga 60

gctgataaat cctttatctt ttttcattat aaaagagaat atcaccaaac ttagtgataa 120

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tcatagttag aaatccaact gcctgactag agcttgttta agggaaaaga attcagaata 2220

ttcagcacct tgctatgttt tttttttctt tttttccttt tctttttgtt gttgttagaa 2280

caaagttgag acaatttgat atactgatgg ggattcttct tgctagccta gcttcagtct 2340

ggcttttttt tccctcatgc atgctgacct ggaaatcctc ctttgcctta gctgcgataa 2400

tcgtgactca gcttacaaca ccttacattc gcatcgcccc cgctgcaggc gacggccaac 2460

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ttgtagactg atgttataag gtaaagaaat gtaaaataat tctatttcct tctccactgg 3660

aattctgtac atattttcag ttttaaagct atcaatttat tgacagttct gttgcccttg 3720

cctgcaagtt tcttttaaga gtatttcttt tcctgattga agttctactt gttacagact 3780

cttcctgctc ctgaacttct gaagtgttct tcccacaagt aaaagtattt gagggacagt 3840

gcctttctta ataagtcctc ccctctaaaa ccttgacctt tcaggactgg cctgtggcac 3900

tctgtgtagg gttaggagtc catcttgaag gttattggga tccttcagca actctgacca 3960

cccattgtgt ctgagctggc cccagactca tcagtacatt g 4001

<210> 21

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 21

ttctcaccag tatggatcct ttgatgcaga gtaagttctg agccacgact aaaggccctc 60

ccacattcct tacattcata gggtttctct ccagtatgag ttctcagatg ttcagtaagg 120

tgtgagccac gaataaaagc cttcccacac tgtttacatt cataaggttt ttcacctctg 180

tgaattctct gatgttcact aagttgtgag ccataaataa aggccttgtc acattcctta 240

catttgtagg gcttttcacc tgtatgaatt ctttgatgat atgtaagttg tgtagcacgt 300

acaaaggtct tcccacattc cttacattca taatgtttct caccatgaat tttctcatgt 360

tgagtaagat atgcaacacg aataaaggcc tttccacatt ccttacattc aaagggtttc 420

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actctcaggt ggtaagtaag ttgtgagcca cgaaaaaagg tcttcccgca ttctttacat 660

tcatagggtt tctctcctgt atgaattctc tgatgttcat tcagttggga ggcacataaa 720

aaggctttcc cacattcttt acatatgtaa ggcttttcac cagtatgaac tctctgatgg 780

tatgtaaggt gtgaaccaag aataaaggcc tttccacatt ccttacactc ataaggtttc 840

tcaccactat gaattctctg atggtaagta agttgagagc caagaataaa ggccttccca 900

caatccttac attcataggg tttttcacca ctatgaattc tctgatgaag agtatattgt 960

gaacaataac taaaggcttt tccacatttc ttacattcat atggtttctc tcctgtatga 1020

actctctgat gttcagtgag ctgtgaacca cgaataaaag ctttcccaca tgcgttacac 1080

tgataaggtt tttcattagt atgaattttc tgatgttgaa tgagatcaga agtacgacca 1140

aaggcctttc cacattccat acactcataa ggtttctcac cagtctgaat tctctgatgt 1200

tgaatatagc ttggcttttt gctaaaggta ttcctgtgtt tcttaacttc agagcatttt 1260

tctatattat gattttcctc atgttgaata aggcatgaca ggtagctgaa accttgtctg 1320

cattccttac atttgtacaa tttttccttg gtaggaatta tccgatgaaa agtagaagag 1380

gttgaatgac tttcagtggc cttttcttca caggtaattt tgacacacat gtaaagccct 1440

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<210> 22

<211> 4001

<212> DNA

<213> Homo sapiens

<400> 22

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<212> DNA

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tcttgacttc cttaaaccta tgccctttta tgatcaacat cttgcatgtc ctaccatttc 3240

tccccctccc ctgacccttg caaagacact ggaatggaca ttcatcccca gtggagagtt 3300

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cctctaagaa tctaatacta ctaaaaaggg actggtttca c 4001