口服给药含无水硫酸钠、硫酸钾、无水硫酸镁和西甲硅油的结肠泻药的固体制剂组合物

摘要

本发明涉及用于口服给药的固体结肠泻药，其含有无水硫酸镁、硫酸钾、无水硫酸钠，并另外含有西甲硅油。与由无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠组成的常规结肠泻药相比，本发明即使在剂量减少最多达约20％的情况下也表现出更加令人满意的结肠清洁效果。此外，由于本发明的剂量减少至低于常规产品的剂量，由主要成分引起的令人不快的味道或气味也降低，并且制剂和水的摄入量较小，从而显著改善了药物的顺应性。此外，与常规的固体结肠泻药不同，即使不包含水溶性润滑剂，本发明也能够制成片剂。换句话说，本发明能够通过包含水溶性润滑剂而制备成用于口服给药的固体制剂，但是甚至不包含水溶性润滑剂时本发明也能够制备成用于口服给药的固体制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于口服给药结肠泻药(colonic purgative)的固体制剂组合物，该结肠泻药含有无水硫酸钠、硫酸钾和无水硫酸镁作为主要成分，并另外含有西甲硅油(simethicone，二甲基硅油)，并且还涉及迄今为止前所未有的新药的固体制剂。

背景技术

结肠清洗可完全清除结肠(也称为大肠(large bowel)或大肠(largeintestine))粪便残渣，而不会损害结肠黏膜或血管，以便观察去除粪便残渣的结肠黏膜的清晰外观。现有的结肠清洁剂主要分为渗透剂(osmotic agents)和刺激剂(stimulants)。

渗透剂的一个例子是聚乙二醇(PEG)溶液。PEG对血浆和电解质的量影响很小，适合患有合并症(comorbid disease)的患者，这些合并症包括肾脏疾病、心脏病和肝脏疾病。然而，PEG溶液与依从性差有关，这归因于令人厌恶的味道和患者要消耗4升的大剂量。一些渗透产品以2升的减少剂量使用PEG和抗坏血酸的组合产生结肠清洁效果，但仍具有PEG特有的令人讨厌的味道，这使患者无法忍受该剂量。

刺激性泻药包括，例如，皮考硫酸钠水合物(sodium picosulfate hydrate)、氧化镁和柠檬酸配合物。当用于成人时，它通常在结肠镜检查前一天服用两剂，第一剂170毫升在上午8点或更早服用，而第二剂170毫升在6-8小时后服用。与PEG制剂相比，该剂量显著降低。然而，药物依从性不很高，因为据建议在服用第二剂后每小时要喝250mL饮水以防止脱水。

本发明是基于包含无水硫酸钠、硫酸钾、无水硫酸镁和西甲硅油的高渗剂的结肠清洁剂制剂。该高渗剂优于等渗渗透剂的优势在于消耗液体量小。

根据韩国专利特开公开号10-2015-0089430，由三种硫酸盐如硫酸镁、硫酸钾和硫酸钠组成的肠道制剂据报道是非常安全和有效的，并开启了新产品的开发如美国的SuprepBowel Prep Kit。由三种硫酸盐组成的此类制剂也可以在韩国以商标SUPREP，SUCLEAR等市购获得。

尽管尚不清楚西甲硅油的确切作用机理，但西甲硅油是一种抑制肠内气泡产生的药物，因此被广泛用作肠制剂的辅剂。据报道，在有效给药PEG后添加西甲硅油，能够减少肠道气泡并提高结肠清洁效果。

发明内容

技术问题

据报道，不充分的结肠清洗会延长内窥镜插入的过程时间，会增加患者的不适感，并且还会降低结肠病变的检出率。因此，足够的结肠清洁对于成功的结肠镜检查至关重要。另外，本发明的发明人已经考虑到需要一种结肠清洁剂，其经过设计而不仅确保为了成功结肠镜检查的足够结肠清洁，而且还通过减少患者必须消耗的液体药物的剂量以减轻结肠清洁过程中引起的不适。

根据韩国专利特开公开号10-2017-0132565，结肠清洁剂优选以片剂形式开发，因为液体制剂与药物依从性差有关，这种药物依从性归因于咸味和硫酸盐特有的令人讨厌味道，并且过量的甜味剂、调味剂等经常用来去除硫酸盐与臭鸡蛋味类似的强烈臭味，仅具有有限的效果。

不幸的是，在片剂制造期间可能会出现一些问题。第一个问题是顶裂(capping)和腰裂(lamination)，这在片剂的上半部分从片剂的主体上分离并作为揭盖脱落时，或片剂分裂成水平层以留下水平线或剥落这些层时就会发生。

第二个问题是粘附，这在来自制剂的粉末附着并粘着于冲头面时会发生，从而导致片剂表面有缺陷。这种粘附缺陷分为碎裂(chipping)(由于压片压力释放过程中的膨胀而导致的片剂圆角边缘破裂而产生裂块或碎片)和粘连(picking)(模壁与片剂表面之间存在严重摩擦)。

这些压片缺陷的一种解决方法是增加润滑剂的用量。

润滑剂，也称为助流剂(glidant)，是在制造片剂或皮肤用制剂时用于提供滑爽性并减少摩擦的物质。

润滑剂的类型包括脂族酯(例如，山嵛酸甘油酯，棕榈硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三聚硬脂酸甘油酯(glyceryl trimiristearate)，三硬脂酸甘油酯或蔗糖脂族酯)，脂肪酸和醇类(例如，棕榈酸，棕榈酰醇(palmitoyl alcohol)，硬脂酸或硬脂醇)，油(例如，氢化蓖麻油，矿物油或氢化植物油)等。

正如由上面的代表性实例可以看出，润滑剂大部分是疏水的，衍生自脂肪酸和醇，因此不溶于水。如果将含有此类润滑剂的片剂用作结肠泻药，则结肠中不溶于水的润滑剂可能会妨碍结肠的内窥镜检视。

水溶性润滑剂，尽管可以作为月桂基硫酸钠或聚乙二醇商购获得，但在使用时比任何其他现有的润滑剂都需要更高的浓度，并且却几乎不能实现令人满意的润滑。在缺乏润滑的情况下，在压制(压片)工艺过程期间可能会出现如顶裂、粘连或腰裂等压片缺陷。

因此，本发明的目的是提供用于口服给药包含无水硫酸钠、硫酸钾、无水硫酸镁和西甲硅油的结肠泻药的固体制剂组合物，从而改善医药依从性。本发明的另一个目的是提供此类用于口服给药结肠泻药的固体制剂组合物，并且通过即使不添加润滑剂也能够直接压片而提高生产率。

技术解决方案

本发明的上述目的通过本发明的措施如下实现：

(1)一种组合物，其是用于口服给药包含无水硫酸镁、硫酸钾、无水硫酸钠和西甲硅油的结肠泻药的固体制剂组合物，其中所述组合物可以无需添加润滑剂而制成制剂；

(2)(1)的组合物，其中在制备制剂时，相对于未涂层片剂的总重量，水的添加量为0.1wt％-2.0wt％；

(3)(1)或(2)的组合物，其还包含水溶性粘合剂；

(4)(3)的组合物，其中水溶性粘合剂是选自由共聚维酮、聚乙二醇和聚维酮组成的组中的至少之一；和

(5)(1)-(4)中任一个的组合物，其还包含水溶性涂层剂；

(6)(5)的组合物，其中水溶性涂层剂是选自由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的至少之一；和

(7)使用(1)-(4)的组合物通过直接压片而制备的口服给药的固体制剂。

本发明的效果

本发明将常规液体制剂的剂型转化为片剂，以掩盖在给药期间硫酸盐所特有的难闻气味和令人不快的味道。

另外，根据本发明实施为片剂的一个实施方式，有可能排除片剂中润滑剂的使用，确保结肠镜的结肠内窥镜检视并减少苦味和令人讨厌的气味以改善药物依从性。

具体而言，本发明提供了一种在片剂制造期间可能发生的片剂缺陷的改进方法，并且使压制(压片)工艺过程成功实现。

具体实施方式

实施本发明的最佳模式

本发明涉及在结肠泻药中使用新材料作为主要成分的新药物制剂。本发明还涉及用于口服给药包含迄今为止前所未有的主要成分如无水硫酸钠、硫酸钾、无水硫酸镁和西甲硅油的结肠泻药的固体制剂组合物，以改善药物依从性。

硫酸盐制剂是提供硫酸根阴离子的药物，这些硫酸根阴离子很难吸收到人体中，并由于与未吸收的硫酸根阴离子相关的阳离子渗透作用在胃肠道(GI)中引起过多的水分滞留，从而引起严重的水样腹泻。

韩国专利特开公开号10-2013-0048790公开了两种渗透性泻药硫酸钠和硫酸镁的有效性。然而，这些渗透性泻药会引起电解质和代谢改变，如高镁血症(hypermagnesemia)，低血氯症(hypochloremia)，低血钾症(hypokalemia)和低血清渗透压以及腹泻。为此，硫酸盐制剂通常包括三种药物的复合物，其是无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠的组合。

已经证实，可以将使用无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠的结肠泻药配制成液体制剂，这是可商购获得的。一瓶(6盎司)液体制剂包含1.6克无水硫酸镁、3.13克硫酸钾、17.5克无水硫酸钠、甜味剂和防腐剂。根据临床测试，由三种硫酸盐组成的制剂比PEG-基制剂具有更高的结肠清洁性能和更少的副作用。该制剂由于与PEG-基制剂相比剂量减少而受到好评。

然而，从患者的角度来看，由三种硫酸盐组成的制剂与PEG-基制剂完全相同，因为它要求患者服用大剂量的药物并忍受由于硫酸盐特性苦味而引起的药物明显不适感。此外，患者一定会因服药而引起腹泻，并因此在服药之前、期间和之后必须充分喝水。

对于解决该问题的新方法，已经进行了许多尝试，以将液体制剂转变成粉末或开发片剂制剂，这正如韩国专利特开公开号10-2015-0089430中公开的。即使将制剂以片剂剂型植入，它们能够通过略微减少硫酸盐特有的苦味而稍微得以改善，但仍需要克服与大剂量药物相关的限制，如服用大量的片剂和为了摄入这种大量片剂和减少由腹泻等引起的副作用而必须饮用大量的水。

令人惊讶的是，据发现，使用无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠与西甲硅油组合的制剂的剂量比使用无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠的经韩国批准的常规制剂的剂量少约20％。换句话说，本发明可以具有与常规制剂相同水平的结肠清洁作用，例如，剂量低至所述常规制剂的80％，85％-95％或90％。

尽管尚不清楚西甲硅油的确切作用机理，但西甲硅油被认为是抑制肠内气泡产生的药物，因此用于消除使用PEG-基结肠泻药期间可能产生的肠内气泡，并且另外，在结肠镜检查期间改善结肠的内窥镜检视。

西甲硅油被认为是结肠镜检查实践中使用的药物，不能当作像比沙可啶(bisacodyl)或柠檬酸镁那样通过增加肠蠕动在结肠清洁中发挥直接作用的药物，但被认为仅用于当结肠泻药导致产生气泡时去除肠道气泡。

2014年在美国发布的药物指南不建议使用辅助剂，如包括比沙可啶或柠檬酸镁等的肠道运动促进剂。此外，不建议将西甲硅油用于常规用途。

本发明的发明人偶然发现，将无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠与西甲硅油组合使用能够产生协同作用，即使减少无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠的剂量也能产生相同水平的结肠清洗效果，其确切机理尚不清楚。

因此，本发明涉及使用无水硫酸镁、硫酸钾、无水硫酸钠和西甲硅油作为主要成分的新药。

本发明可以实施为液体制剂，或固体制剂如粉剂或片剂，以掩盖硫酸盐特有的令人不快的味道。具体而言，本发明涉及用于口服给药的固体制剂，包括粉剂或片剂。

例如，当将本发明实施为片剂时，一片剂可以包含102.86mg无水硫酸镁、201.07mg硫酸钾、1125.00mg无水硫酸钠和11.43mg的西甲硅油。根据用药说明，分两剂量：第一剂在结肠镜检查前一天在一小时内用1275mL水服用14片药片，而第二剂在结肠镜检查当天早上在一小时内用1275mL水服用14片药片，该剂量不超过常规制剂的剂量的90％。为了将该剂量减少到常规制剂的剂量的80％，仅需按比例减少主要成分的剂量和水的量。

根据本发明的一个实施方式，片剂可以通过将无水硫酸镁、硫酸钾、无水硫酸钠和西甲硅油混合，根据需要调节水含量，加入粘合剂，并随后将该混合物压片而制备。

必要时，可以在未涂层的片剂表面上涂一层涂层，以进一步掩蔽主要成分的苦味。

本发明的片剂包括水溶性粘合剂。该水溶性粘合剂可以是《药物赋形剂手册(Pharmaceutical Excipients Handbook)》中公开的成分的组合。例如，该水溶性粘合剂可以是选自由共聚维酮、聚乙二醇和聚维酮组成的组中的至少之一。由水和水溶性粘合剂组成的本发明不会在肠内形成残留的碎屑堆积，确保了在给药本发明药物后进行结肠镜检查时能够清晰地对结肠进行检视。

在本发明的一个实施方式中，其特征在于包括共聚维酮作为水溶性粘合剂。可溶于水的共聚维酮在肠内不会留下任何残留碎片或晶体。水溶性粘合剂的含量可以由本领域技术人员进行合适地调节。

以硫酸盐为主要成分的常规结肠泻药在配制成用于口服给药的固体制剂时必须使用润滑剂。例如，韩国专利特开公开号10-2015-0089430公开了一种用于口服给药的固体制剂，其包含硫酸镁、硫酸钾和硫酸钠作为活性成分，聚乙二醇作为赋形剂，以及硬脂基富马酸钠作为润滑剂。

实际上，具有较高浊度的润滑剂阻碍了结肠的清洁。在用于口服给药的常规固体制剂的生产中必须使用润滑剂的原因在于，没有润滑剂就很难成功压片。具体而言，当简单地将成分材料配制成片剂而不添加任何润滑剂时，它们会附着于压片机上，从而导致加工缺陷，如粘连。它可能导致压片失败或质量均匀性差。因此，不可避免地必须添加润滑剂。

另一方面，本发明的发明人惊奇地发现，即使在不使用润滑剂时，可以将包含无水硫酸镁、硫酸钾、无水硫酸钠和西甲硅油为主要成分的迄今前所未有的新药配制成用于口服给药的固体制剂，而无任何工艺缺陷。尽管确切的机理尚不清楚，但据推测，迄今为止前所未有的新药的主要成分，即无水硫酸镁、硫酸钾、无水硫酸钠和西甲硅油的组合，产生了未知的协同作用而无需使用任何润滑剂即可克服工艺缺陷。

因此，本发明的特征在于可以包括或排除润滑剂。换句话说，即使没有润滑剂也可以将本发明配制成用于口服给药的固体制剂，并因此控制由润滑剂引起的混浊发生，从而进一步改善结肠清洁度。

在本发明的一个实施方式中，其特征在于在必要时在配制为用于口服给药的固体制剂的过程中将水含量保持于限定的水平。具体而言，本发明的特征在于在配制工艺过程中相对于未涂层片剂的总重量添加0.1wt％-2.0wt％的水。优选相对于未涂层片剂的总重量，使用0.5wt％-1.0wt％的水，这有助于获得最佳的生产率。

即使相对于未涂层片剂的总重量包含0.1wt％-2.0wt％的水，包含西甲硅油的本发明新药物也实现了其剂量降低至低于所述常规硫酸盐制剂的剂量(如上所述)，同时保留了其作为结肠泻药的功能，并进一步改善了用于口服给药的固体制剂的生产中的工艺缺陷。即，可以在没有润滑剂的情况下制备用于口服给药的固体制剂，并且此外，在上述范围内的水含量确保了该工艺方法的更好的优点。

在通过造粒和压片制备用于口服给药的固体制剂时，通常采用湿法造粒而不是干法造粒，以使所形成的颗粒含有水。通常而言，在简单混合成分并直接压片而不造粒的情况下，不用添加水。原因在于，采用一定量的水中，某些成分可能会表现出粘附性，从而导致压片工艺过程中出现缺陷。

然而，在本发明的一个实施方式中，其特征在于即使通过直接压片生产用于口服给药的固体制剂时也可以含有水。与常规思路不同，本发明的组合物可以在没有润滑剂的情况下确保高生产效率，特别是当在直接压片工艺过程之前添加限定量的水时，对于该工艺方法却具有更好的优点。

在本发明的一个实施方式中，其特征在于进行直接压片而生产用于口服给药的固体制剂。即，本发明可以实施为粉末或片剂，并且将成分混合至一起而制成粉末或片剂。在混合成分时，成分通过造粒形成颗粒或简单地混合至一起。用于形成颗粒的造粒可以是干法造粒或湿法造粒。

在本发明的一个实施方式中，其特征在于，在上述制备工艺过程中，成分简单地混合至一起，然后进行直接压片以形成用于口服给药的固体制剂。例如，口服给药的固体制剂能够通过以下方法制成：将主要成分用高速混合器混合，根据需要向该主要成分的混合物中加水，将水溶性粘合剂与上述混合物混合，并且用压片机进行直接压片。由此，考虑到生产效率，优选通过直接压片制造固体制剂。

在使用水或另一种合适溶剂的湿法造粒中，实施干燥工艺过程以使溶剂挥发。该工艺过程不仅费时，而且与施加一定量的热量有关，因此它可能影响固体制剂的稳定性。因此，制备方法设计为直接压片方法，以减少工艺过程和时间。

本发明可以还包括将涂层施加于未涂层的片剂上，以改善对硫酸盐苦味的掩蔽。由于涂层剂可能影响浊度，因此没有尝试将涂层涂施于口服给药的固体制剂上。然而，本发明的发明人已经证实，即使本发明的未涂层片剂用水溶性涂层剂涂层也不会抑制浊度。

该水溶性涂层剂是在口服给药时不溶于口腔，但对胃中的水具有高溶解性的组分。作为非限制性实例，该水溶性涂层剂优选是选自由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的至少之一。该水溶性涂层剂的含量可以由本领域技术人员进行适当调节。

在下文中，将参考实施例描述本发明，所述实施例仅出于举例说明性目的而给出，并且不应该解释为限制本发明的范围。

【实施例】

片剂配制成具有如下给出的剂量(单位：mg)。

[表1]

根据以下工序将上述组合物配制成片剂。

步骤1：用高速混合器混合无水硫酸镁、硫酸钾和无水硫酸钠。

步骤2：用高速混合器将西甲硅油(比较实施例1和2除外)混合到步骤1的混合物中。

步骤3：向步骤2的混合物中加水。

步骤4：用混合器将共聚维酮和苯甲酸钠(比较实施例1)混合到步骤3的混合物中。

步骤5：用旋转压片机对步骤4的混合物进行压片。

步骤6：用风扇涂层机(fan-coating machine)对步骤5的未涂层片剂进行涂膜。

步骤7：包装步骤6的涂层片剂。

对于与压制(压片)工艺过程相关的以下项目，比较了通过上述工序制造的制剂。

[表2]

+++：非常高度频繁

++：高度频繁

+：频繁(显示出缺陷)

-：无缺陷

为了确定存在润滑剂的影响，在比较实施例1和2之间进行比较，表明含有润滑剂的比较实施例1在生产率上优于不含润滑剂的比较实施例2。比较实施例2具有粘连和顶裂缺陷以及相对高的静止角，这表明流动性低。

出乎意料的是，与比较实施例2相比，除主要成分外还包含西甲硅油的实施例1具有更少的粘连和顶裂缺陷以及更高的流动性。这可能是由于作为油性组分加入的西甲硅油对该混合步骤中的混合物产生了润滑作用的事实所致。

实施例1和2之间的比较揭示了水的作用。本发明的实施例1，即使不含水，相对于比较实施例2，在粘连、顶裂、流动性相关的性能方面也是优异的，因此被认为是根据需要而工业上可行的。然而，正如实施例2中那样仅添加少量水就增加了流动性并减少了顶裂缺陷。

根据水的添加量对实施例2和3进行了工艺方法比较。过量的水没有引起顶裂缺陷，但导致了稍微更多的粘连缺陷(然而，比比较实施例2更少)。为了更佳的生产率，适当的水含量为每片0.1wt％-2.0wt％，优选每片0.5wt％-1.0wt％。

另外，比较实施例和实施例之间的崩解时间没有差异。