用于食道支架的形状记忆聚合物材料及制备、应用方法

摘要

本发明公开了一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料及其制备方法。本发明是以亲水可结晶大分子单体、疏水可结晶大分子单体和交联剂经聚合反应制备得到，三者的质量份数配比为：30～60、40～70份、1～10份；亲水可结晶大分子单体为聚乙二醇二丙烯酸酯，疏水可结晶大分子单体为聚四氢呋喃二丙烯酸酯；交联剂为季戊四醇四‑3‑巯基丙酸酯。本发明材料制备简单，质地轻软、可降解，在作为食道支架材料时具有在人体环境下自展开、可调节以及药物缓释的能力，表现出较高的应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料及其制备方法和应用方法。

背景技术

食道癌是我国高发性癌症，患者的五年生存率低于15％。食道支架植入术是晚期食道癌患者姑息性治疗的重要手段。然而传统临床上常用的食道支架材料多为金属材质，在植入人体后因其具有较高的刚性而会给患者带来较大的痛苦。金属支架难以降解，且面临一旦在人体内释放便较难矫正和回收的问题。此外，传统的食道支架仅能起到单纯的支撑作用，只能短期缓解食道狭窄的病症，难以达到辅助治疗和抑制食道肿瘤再生长的目的，这对患者生存率的提升作用有限。

形状记忆聚合物材料在人体组织工程以及生物医药领域表现出广阔的应用前景，其质地柔软且具有高弹性、高性价比等优点，是替代刚性食道支架较为理想的材料。此外，采用可降解材料制备得到的形状记忆聚合物支架可在人体内自行降解，这便解决了金属支架难以回收的问题。聚合物的交联网络结构还有利于负载药物分子，使得聚合物支架材料在起到机械支撑效果的同时还具有辅助治疗以及抑制肿瘤和疼痛的作用。但是目前报道的多数形状记忆材料还面临较多缺点，使其难以应用于人体。首先，目前多数的形状记忆聚合物材料的形状记忆响应温度远高于人体正常体温，使其在植入人体后无法自行触发展开而实现食道的支撑。采用额外的加热手段既会为患者带来组织热损伤的风险，同时也加大了支架植入过程的复杂程度。其次，目前多数的形状记忆材料的形状记忆行为不可逆，这便导致材料在植入人体后一旦触发自展开则难以进行植入位置的精确调节。

因此，制备具有可降解，在人体环境下自展开，植入位置可调节以及药物缓释能力的聚合物食道支架材料是一个亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料及其制备方法、应用方法。所述形状记忆材料兼具人体温度响应双向形状记忆以及人体温度、水响应单向三重形状记忆的能力。除此之外，该材料还具有良好的可拉伸性和力学强度。

本发明所采用的技术方案是：

一、一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料

形状记忆聚合物材料是以至少一种亲水可结晶大分子单体，至少一种疏水可结晶大分子单体以及交联剂经聚合反应制备得到的，亲水可结晶大分子单体的熔点高于疏水可结晶大分子单体的熔点。以质量份数计，亲水可结晶大分子单体、疏水可结晶大分子单体和交联剂的份数分别为：30～60、40～70份、1～10 份。

所述亲水可结晶大分子单体为聚乙二醇二丙烯酸酯，疏水可结晶大分子单体为聚四氢呋喃二丙烯酸酯。

所述交联剂为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯。

二、一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料的制备方法

所述聚合物材料是通过以下方法制备得到的：

1)定量称取亲水可结晶大分子单体、疏水可结晶大分子单体、交联剂和紫外光敏剂溶于溶剂中，经超声得到前驱体溶液；

2)将前驱体溶液注入模具中，经排除气泡和密封后，在紫外光照下交联聚合；

3)将交联后的聚合物从模具中取出，于40℃烘箱中真空干燥至恒重，得到形状记忆聚合物材料。

所述亲水可结晶大分子单体为聚乙二醇二丙烯酸酯，疏水可结晶大分子单体为聚四氢呋喃二丙烯酸酯，交联剂为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯，紫外光敏剂为安息香二甲醚，溶剂为氯仿溶剂。

所述的步骤1)中，以质量份数计，聚乙二醇二丙烯酸酯为30～60份，聚四氢呋喃二丙烯酸酯为40～70份，季戊四醇四-3-巯基丙酸酯为1～10份，安息香二甲醚为0.01～1份。

三、一种形状记忆聚合物材料的形状记忆特性控制方法

所述形状记忆聚合物材料的形状记忆特性为人体温度响应和水响应单向形状记忆特性，控制方法如下：

s1、形状记忆聚合物材料的最初形状作为永久形状，将形状记忆聚合物材料加热至75℃，使得形状记忆聚合物材料内部中的结晶相均发生熔融；

s1、通过外力作用使得形状记忆聚合物材料变形为临时形状A，然后降温至 5～10℃，形成固定的临时形状A；

s2、在保持5～10℃下，通过外力作用使得形状记忆聚合物材料由临时形状 A变形为临时形状B，然后降低温度至-20℃，形成固定的临时形状B；

s3、再将温度升至37℃，临时形状B被释放，形状记忆聚合物材料复原到临时形状A；

s4、在37℃下且将形状记忆聚合物材料浸入水中，临时形状A被释放，形状记忆聚合物材料由临时形状A复原到回到永久形状。

四、一种形状记忆聚合物材料的形状记忆特性控制方法

所述形状记忆聚合物材料的形状记忆特性为人体温度响应双向可逆形状记忆特性，控制方法如下：

S1、形状记忆聚合物材料的最初形状作为永久形状，将形状记忆聚合物材料加热至75℃，使形状记忆聚合物材料内部中的结晶相均发生熔融，通过外力作用使得形状记忆聚合物材料变形为临时形状A，降温至-20～15℃后形状记忆聚合物材料的临时形状A被固定；

S2、将温度升至37℃，形状记忆聚合物材料自然由临时形状A变形复位到介于临时形状A和永久形状之间的临时形状B；

S3、将温度降低至-20～15℃，形状记忆聚合物材料自然复位到临时形状A；

S4、重复上述步骤S2和S3，使得温度在-20～15℃和37℃两个温度范围中切换，实现形状记忆聚合物材料在临时形状A与临时形状B的可逆双向自然变化。

五、形状记忆聚合物材料的制备方法制成的形状记忆聚合物材料的应用

所述形状记忆聚合物材料在食道支架中的应用。

本发明的创新在于，聚合物材料中包含亲疏水性相反的两种可结晶链段，亲水的可结晶链段具有高于人体温度的熔点，通过结晶为聚合物结构网络构建各向异性的网络结构以及内应力。于此同时，其结晶相的高度亲水性可赋予聚合物水响应形状记忆特性。疏水聚四氢呋喃链段具有低于人体温度的熔点，可充当驱动相，使聚合物具有双向形状记忆特性。此外，聚四氢呋喃链段的疏水性还能确保聚四氢呋喃结晶相在水环境下稳定，以及限制聚合物网络在人体环境中的过度溶胀。

本发明中具有高熔点的亲水可结晶相通过结晶方式构建具有各向异性以及内应力的聚合物网络，此时，具有低熔点的疏水可结晶相作为可逆驱动相赋予聚合物在两种形状之间往复切换的能力，使聚合物表现出人体温度响应双向形状记忆的特点。

本发明的聚合物材料作为食道支架，具有在人体环境下自展开、植入位置可调节以及药物缓释的能力，与此同时通过有序的加热和水处理的方式，该聚合物还能表现出人体温度和水响应单向三重形状记忆的特性。

本发明的有益效果如下：

1、本发明提供的形状记忆聚合物食道支架材料兼具人体温度响应双向可逆形状记忆以及人体温度、水响应三重形状记忆特性，具有记忆特性的聚合物使其在植入人体后可自发展开，从而可进行植入位置的精确调节，解决了目前报道的多数形状状记忆材料难以应用于人体的缺点，使其相对于目前报道的多数形状记忆聚合物具有明显优势。

2、本发明提供的形状记忆聚合物食道支架材料制备工艺简单，原料易得，质地轻软、可降解，使其在人体内自行降解来解决金属支架难以回收的问题；

3、本发明提供的形状记忆聚合物食道支架材料具有较高的拉伸应力、拉伸应变以及杨氏模量等力学特性；

4、本发明提供的形状记忆聚合物食道支架材料，在使用时具有在人体环境下自展开、植入位置可调节以及药物缓释的能力，表现出较高的应用前景。

附图说明

图1为实施例1中所用聚四氢呋喃二丙烯酸酯的化学结构式。

图2为实施例1中所用聚乙二醇二丙烯酸酯的化学结构式。

图3为实施例1中所用聚四氢呋喃二丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯的 DSC升温曲线图。

图4为实施例1中所制备形状记忆聚合物材料的DSC升温曲线图。

图5为实施例1制备的形状记忆聚合物材料的拉伸应力-应变曲线图。

图6为实施例1制备的形状记忆聚合物材料在-20℃和37℃之间的双向可逆形状记忆曲线。

图7为实施例1制备的形状记忆聚合物材料的人体温度、水响应单向三重形状记忆网络结构示意图。

图8为本实施例制备的形状记忆聚合物支架材料在0℃和37℃之间循环升温和降温时发生的双向形状记忆示意图。

图9为实施例1制备的形状记忆聚合物材料用作食道支架时的植入示意图。

图10为基于人体温度响应双向形状记忆以及人体温度和水响应单向三重形状记忆的聚合物食道支架植入、位置调节、药物释放的体外评价和操作流程图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做更详尽的说明，但本发明的实施方式不限于此。

一、一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料

形状记忆聚合物材料是以至少一种亲水可结晶大分子单体，至少一种疏水可结晶大分子单体以及交联剂经聚合反应制备得到的形状记忆的聚合物网络结构材料，亲水可结晶大分子单体的熔点高于疏水可结晶大分子单体的熔点。以质量份数计，亲水可结晶大分子单体、疏水可结晶大分子单体和交联剂的份数分别为：30～60、40～70份、1～10份。

亲水可结晶大分子单体为聚乙二醇二丙烯酸酯，化学式如图2所示，疏水可结晶大分子单体为聚四氢呋喃二丙烯酸酯，化学式如图1所示。

交联剂为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯。

形状记忆聚合物材料具有两个熔点，分别在5～25℃之间以及30～50℃之间。

二、一种用于食道支架的形状记忆聚合物材料的制备方法

聚合物材料是通过以下方法制备得到的：

1)定量称取亲水可结晶大分子单体、疏水可结晶大分子单体、交联剂和紫外光敏剂溶于溶剂中，经超声得到前驱体溶液；

2)将前驱体溶液注入模具中，经排除气泡和密封后，在紫外光照下交联聚合；

3)将交联后的聚合物从模具中取出，于40℃烘箱中真空干燥至恒重，得到形状记忆聚合物材料。

亲水可结晶大分子单体为聚乙二醇二丙烯酸酯，疏水可结晶大分子单体为聚四氢呋喃二丙烯酸酯，交联剂为季戊四醇四-3-巯基丙酸酯，紫外光敏剂为安息香二甲醚，溶剂为氯仿溶剂。

步骤1)中，以质量份数计，聚乙二醇二丙烯酸酯为30～60份，聚四氢呋喃二丙烯酸酯为40～70份，季戊四醇四-3-巯基丙酸酯为1～10份，安息香二甲醚为 0.01～1份。

本发明形状记忆聚合物材料具有人体温度响应双向形状记忆特性以及人体温度和水响应单向三重形状记忆特性。

食道支架具有自展开，植入位置可调节，紧密植入和药物缓释的能力。食道支架的自展开能力源于人体温度响应单向形状记忆特性。食道支架的植入位置可调节能力源于其人体温度响应双向形状记忆特性。食道支架的紧密植入和药物缓释能力源于其水响应单向形状记忆特性。

三、一种形状记忆聚合物材料的形状记忆特性控制方法

形状记忆聚合物材料的形状记忆特性包括人体温度响应双向可逆形状记忆特性以及人体温度响应和水响应单向形状记忆特性。

形状记忆聚合物材料的形状记忆特性为人体温度响应和水响应单向形状记忆特性，控制方法如下：

s1、形状记忆聚合物材料的最初形状作为永久形状，将形状记忆聚合物材料加热至75℃，使得形状记忆聚合物材料内部中的结晶相均发生熔融；

s1、通过外力作用使得形状记忆聚合物材料变形为临时形状A，然后降温至 5～10℃，形成固定的临时形状A，此时聚乙二醇链段产生结晶并作为交联点固定临时形状A；

s2、在保持5～10℃下，通过外力作用使得形状记忆聚合物材料由临时形状 A变形为临时形状B，然后降低温度至-20℃，形成固定的临时形状B，此时聚四氢呋喃链段产生结晶并作为交联点固定临时形状B；

s3、再将温度升至37℃，此时由于聚四氢呋喃结晶相发生熔融，临时形状 B被释放，形状记忆聚合物材料复原到临时形状A；

s4、在37℃下且将形状记忆聚合物材料浸入水中，亲水的聚乙二醇结晶相发生溶解，临时形状A被释放，形状记忆聚合物材料由临时形状A复原到回到永久形状。

四、一种形状记忆聚合物材料的形状记忆特性控制方法

形状记忆聚合物材料的形状记忆特性为人体温度响应双向可逆形状记忆特性，控制方法如下：

S1、形状记忆聚合物材料的最初形状作为永久形状，将形状记忆聚合物材料加热至75℃，使形状记忆聚合物材料内部中的结晶相均发生熔融，通过外力作用使得形状记忆聚合物材料变形为临时形状A，降温至-20～15℃后形状记忆聚合物材料的临时形状A被固定；

S2、将温度升至37℃，此时由于聚四氢呋喃链段的结晶相发生熔融，形状记忆聚合物材料自然由临时形状A变形复位到介于临时形状A和永久形状之间的临时形状B；

S3、将温度降低至-20～15℃，此时聚四氢呋喃链段发生结晶，形状记忆聚合物材料自然复位到临时形状A；

S4、重复上述步骤S2和S3，使得温度在-20～15℃和37℃两个温度范围中切换，实现形状记忆聚合物材料在临时形状A与临时形状B的可逆双向自然变化，而无需外力。

形状记忆聚合物材料制成的食道支架具有自展开，植入位置可调节，可紧密植入，实现药物缓释。食道支架的自展开能力源于人体温度响应单向形状记忆特性。食道支架的植入位置可调节能力源于其人体温度响应双向形状记忆特性。食道支架的紧密植入和药物缓释能力源于其水响应单向形状记忆特性。

五、形状记忆聚合物材料的制备方法制成的形状记忆聚合物材料的应用

形状记忆聚合物材料在食道支架中的应用。

本发明的实施例如下：

实施例1

聚四氢呋喃二丙烯酸酯331.0mg、聚乙二醇二丙烯酸酯220.4mg、季戊四醇四-3-巯基丙酸酯45.8mg、安息香二甲醚5.5mg溶于1.1ml氯仿溶液中。待超声获得均一透明前驱体溶液后，将前驱体溶液注入透明模具之后，排除气泡，密封。将模具置于365nm紫外灯下交联聚合1.5h，之后将交联完全的聚合物从模具中取出于40℃烘箱中真空干燥至恒重，得到具有人体温度响应双向可逆形状记忆以及人体温度、水响应三重形状记忆聚合物材料。

本实施例中所用聚四氢呋喃二丙烯酸酯的分子量为2900g/mol，熔点为26.0 ℃。所用聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为4000g/mol，熔点为56.3℃。图3为所用聚四氢呋喃二丙烯酸酯以及聚乙二醇二丙烯酸酯的DSC升温曲线。如图4所示，所制备的形状记忆聚合物表现出两个独立的结晶相，具有两个熔点。较低的熔点为12.7℃，低于人体体温，较高的熔点为40.6℃，高于人体体温，聚合物网络中熔点低于37℃的结晶相可作为双向形状记忆的驱动相，熔点高于37℃的结晶相可用于聚合物各向异性网络和内应力的构建。

本实施例所制备的形状记忆聚合物进行了拉伸应力-应变测试，获得拉伸应力-应变曲线如图5所示，由图可见，该聚合物具有优异的可拉伸性和拉伸强度，其断裂应变超过500％，拉伸强度超过6MPa，表明具有良好的力学性能。

图6为本实施例所制备的形状记忆聚合物的人体温度响应双向形状记忆曲线，由图可见，在75℃下对长条样品施加拉伸应力，使样品产生伸长应变，之后降温到-20℃，此应变被固定下来，撤去应力后被固定的应变依然保持稳定。随后，将温度升高至37℃，由于熔点低于37℃的结晶相熔融，聚合物网络沿着内应力的方向产生应变收缩。当再次降温至-20℃后，由于聚合物链段发生取向结晶，聚合物网络产生结晶致应变伸长现象，聚合物网络再次发生应变伸长。随着温度在-20℃和37℃之间切换，聚合物表现出超过23％的可逆应变。

图7为本实施例所制备的形状记忆聚合物的人体温度、水响应单向三重形状记忆行为。由图可见，永久形状位于长条状的聚合物样品在75℃和外力作用下被赋形后通过降温至5℃即可通过聚乙二醇链段的结晶而将形状固定在临时形状A，之后在该温度下继续对该聚合物赋形，并通过降温至-20℃诱发聚四氢呋喃链段结晶而将聚合物样品固定在临时形状B。之后依次通过加热至37℃以及水处理以诱导聚四氢呋喃结晶相熔融以及聚乙二醇结晶相的溶解，使聚合物逐步发生形状恢复，分别恢复至临时形状A和永久形状表现出人体温度和水响应单向三重形状记忆特性。

图8为本实施例制备的形状记忆聚合物支架材料在0℃和37℃之间循环升温和降温时发生的双向形状记忆示意图。由图可见，通过降温和升温的操作方式，该圆筒形聚合物支架材料可以实现可逆的收缩和展开。

图9为本实施例制备的形状记忆聚合物材料用作食道支架时的植入示意图。由图可见，聚合物支架在负载药物分子后通过压缩和降温可将聚合物固定在收缩的状态。当将聚合物支架植入人体后由于人体温度触发形状恢复，聚合物能够自展开。同时，由于人体内的水分可以进入聚合物中，聚合物可发生溶胀，聚合物网络展开而释放药物分子，起到患者疼痛和肿瘤生长的抑制作用。

图10为本实施例聚合物材料作为食道支架植入、位置调节、药物释放的体外评价和操作流程图。图中玻璃管用于模拟病人食道，白色团状棉花模拟病灶，插入图为支架侧视图。由图可见，将在-20℃下赋形为收缩状态的聚合物支架可以轻易植入病人食道。植入食道后，支架能够在37℃下自行展开，由收缩状态转变为圆筒状而为食道提供支撑。

本发明制备成的食道支架具有往复调节功能，通过冷处理降温至0℃即可诱导支架材料再次回缩，回缩后的支架可通过外力轻易调节至合适的植入位置。待支架位置调节完成后移除冷源，支架再次响应人体温度响应而发生自展开。随后对支架进行水处理，以模拟人体食道湿润的环境，经水处理后食道发生进一步展开，最终实现紧密植入的目的。此外，应水诱导支架溶胀，使得支架中负载的药物分子重聚合物网络中释放至病灶处。当将支架移除后，可见负载的红色药物分子扩散至病灶处。

实施例2

聚四氢呋喃二丙烯酸酯275.4mg、聚乙二醇二丙烯酸酯274.9mg、季戊四醇四-3-巯基丙酸酯43.9mg、安息香二甲醚5.5mg溶于1.1ml氯仿溶液中。待超声获得均一透明前驱体溶液后，将前驱体溶液注入透明模具之后，排除气泡，密封。将模具置于365nm紫外灯下交联聚合1.5h,之后将交联完全的聚合物从模具中取出于40℃烘箱中真空干燥至恒重，得到具有人体温度响应双向可逆形状记忆以及人体温度、水响应三重形状记忆聚合物材料。该材料在-20℃和37℃之间表现出良好的双向形状记忆特性，可逆应变为9.73％。

实施例3

聚四氢呋喃二丙烯酸酯386.7mg、聚乙二醇二丙烯酸酯165.1mg、季戊四醇四-3-巯基丙酸酯46.8mg、安息香二甲醚5.5mg溶于1.1ml氯仿溶液中。待超声获得均一透明前驱体溶液后，将前驱体溶液注入透明模具之后，排除气泡，密封。将模具置于365nm紫外灯下交联聚合1.5h,之后将交联完全的聚合物从模具中取出于40℃烘箱中真空干燥至恒重，得到具有人体温度响应双向可逆形状记忆以及人体温度、水响应三重形状记忆聚合物材料。该材料在-20℃和37℃之间表现出良好的双向形状记忆特性，可逆应变为23.4％。