一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法

摘要

本发明公开了一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，将中药浸膏与改性剂共干燥后，粉碎并过筛制得复合粉体；改性剂选自亲水微粉硅胶、疏水微粉硅胶和介孔微粉硅胶中的一种以上，共干燥为共常压干燥、共减压干燥或喷雾干燥，改性剂的质量为复合粉体总质量的0.99％～33.3％。本发明的改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，采用共干燥的方式相对均匀地将微粉硅胶分散于中药浸膏粉粒子的内部和表面，从而显著提升其压缩成型性，同时，在一定程度上改善了中药浸膏粉体容易吸湿问题以及增加了中药浸膏粉体流动性；方法简单，效果良好，极具应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种改性中药粉体的制备方法，特别涉及一种能解决在实际生产中中药浸膏粉体压缩成型性差的问题，同时在一定程度上还能改善中药浸膏粉体较容易吸湿问题以及增加中药浸膏粉体流动性的方法。

背景技术

中药浸膏粉体常是多种组分以无定形形式存在的集合体，且含有多种小分子糖和有机酸类物质，因而存在引湿性强、流动性差、可压性不佳等问题，这严重影响其固体制剂生产工艺、传输、储存和产品质量等。此外，中药片剂需要的载药量较高，这更加大了解决这一问题的难度。

目前，解决上述中药片剂存在问题的途径主要有：(1)进一步纯化中药制剂原料，以降低剂量和改善性能；(2)选用新型高性能辅料。进一步纯化中药制剂原料需要对药物有效性与安全性等进行大量研究，不仅成本高，而且耗时长、风险大，可能减弱或丧失中药多成分多靶点综合效应的特色与优势。高性能辅料的应用虽然较为经济，周期也短，但是由于可供选择辅料较少，性能改变也有限，而且有学者认为，中药片剂理化性质复杂，辅料用量与功效空间有限，通过筛选辅料种类，增加辅料用量的化药片剂研究模式不能完全适应中药片剂研制的需要，因此，总体上，通过选用新型高性能辅料解决中药片剂问题的程度及范围很有限。

因此，开发一种成本较低且不影响片剂性能的改善中药浸膏粉压缩成型性的方法极具现实意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术成本较高、容易影响片剂性能的缺陷，提供一种成本较低且不影响片剂性能的改善中药浸膏粉压缩成型性的方法。本发明的方法操作简单，不仅能够有效解决中药浸膏粉体压缩成型性差的问题，在一定程度上还能同时改善中药浸膏粉体较容易吸湿问题以及增加中药浸膏粉体流动性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，将中药浸膏(清膏或稠膏)与改性剂共干燥后，粉碎并过筛制得复合粉体；所述改性剂选自亲水微粉硅胶、疏水微粉硅胶和介孔微粉硅胶中的一种以上。本领域技术人员可根据实际需求选择其它材料(即其他改性剂——如微晶纤维素、可压型淀粉和糊精此类粒径较大的材料)分散于中药浸膏粉内部和表面。

本发明的处理工艺——与改性剂共处理，相比于目前常用的进一步纯化中药制剂原料/选用新型高性能辅料工艺，其可以实现药物与改性剂初始粒子的集结，改善流动性，同时一种或数种改性剂的均匀分布，使得二次粒子的性能在只需添加少量改性剂的情况下即可获得显著改善，具有制备工艺简单、开发周期短、成本低等优点。同时，因为共处理只是多种物料特殊形式的物理结合，并无化学反应和成分的变化发生，故亦无降低药物有效性与安全性的隐患，可作为一种解决药物压片问题的优良途径。

本发明的方法操作简单，采用共干燥的方式相对均匀地将微粉硅胶分散于中药浸膏粉体的内部和表面，引起中药浸膏粉粒子的质构和表面特性的改变，实现中药浸膏粉压缩成型性能的提高。除此之外，微粉硅胶还能促进中药浸膏粉体的分散，使其吸湿性、流动性能得到一定的改善。

作为优选的技术方案：

如上所述的一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，所述共干燥为共常压干燥、共减压干燥或喷雾干燥。

如上所述的一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，所述改性剂的质量为复合粉体总质量的0.99％～33.3％。本发明的保护范围并不仅限于此，改性剂的用量本领域技术人员可根据实际需求进行调整。

如上所述的一种制备压缩成型性改善的中药复合粉体的方法，所述中药浸膏的黏度控制在12～1000厘泊，黏度不宜过大或过小，黏度过小，意味着浸膏太稀，这样会导致干燥时间延长，增加浸膏和改性剂纵向分布不均的可能性；黏度过大，意味着浸膏太浓，这样会不利于改性剂在浸膏中的均匀分散。

如上所述的一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，所述复合粉体的吸湿性、休止角相比于中药浸膏直接干燥制成的干粉分别降低了10.2％～84.0％、3.3％～36.2％。

如上所述的一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，复合粉体压片制成的片剂的抗张强度相比于由中药浸膏直接干燥制成的干粉制成的片剂提高了9.4％～304.6％，或者，从由中药浸膏直接干燥制成的原粉制成的无法测出抗张强度的软片改善到复合粉体压片制成的片剂能够测出抗张强度。

发明机理：

目前一般采用干法包裹(dry coating)作为共处理方法，以MCC(微晶纤维素)等优良辅料作为改性剂进而改善中药浸膏粉体流动性、崩解性和吸湿性以及改善化学药物流动性和压缩成型性，其具有以下特点：1)干法包裹操作比较简单，可行性较好；2)MCC是因为它是目前公认的优良多功能片剂辅料，除作为可压性极佳的填充剂外，兼具黏合、助流、崩解等作用，是片剂原料压缩成型性问题研究的金标准辅料。采用干法包裹法处理中药浸膏，其虽然能够起到一定的效果，但是其改善效果很有限。

本发明采用共干燥作为共处理方法，以微粉硅胶作为改性剂。目前还未出现以中药浸膏为研究对象，显著改善其粉体压缩成型性的相关研究报道。

本发明选用共干燥(常用的共干燥方式包括常压干燥、减压干燥和喷雾干燥)作为共处理方法，是因为：与化药片剂显著不同的是，中药浸膏片的生产过程中，第一个操作单元即浸膏粉的有效制备是得到具有较高载药量片剂的重要基础和关键所在。选用微粉硅胶作为改性剂的原因如下：1)微粉硅胶常用作助流剂，助流剂可以改善黏性粉末和颗粒的流动性，其作用机理主要是减少颗粒内聚力和附着力，微粉硅胶添加后作为间隔剂，增加了粒子间距离，进而使范德华力降低；2)微粉硅胶的初始粒径在几到几十纳米左右，堆密度约为常规辅料的1/10，比表面积巨大(约200m

有益效果：

(1)本发明的改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，采用共干燥的方式相对均匀地将微粉硅胶分散于中药浸膏粉粒子的内部和表面，从而显著提升了其压缩成型性，同时，在一定程度上改善了中药浸膏粉体容易吸湿问题以及增加了中药浸膏粉体流动性；

(2)本发明的改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，方法简单，效果良好，极具应用前景。

附图说明

图1和2分别为实施例2的产品的800×和2500×扫描电镜图；

图3和4分别为对比例2的产品的800×和2500×扫描电镜图；

图5和6分别为对比例12的产品的800×和2500×扫描电镜图；

图7和8分别为对比例23的产品的800×和2500×扫描电镜图；

图9和10分别为对比例30的产品的800×和2500×扫描电镜图；

图11为中药浸膏粉通过本发明的方法处理前后的变化示意图。

具体实施方式

下面结合附图，对本发明的具体实施方式做进一步阐述。

实施例1

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤如下：

(1)中药稠膏的制备与物性表征；

取金银花饮片适量，用溶剂(水或一定浓度的醇)回流提取二次(10倍量和8倍量)，每次1.5h，提物液滤过后合并，再浓缩成黏度为12～1000厘泊的膏状物(清膏或稠膏)；

(2)取膏状物(清膏或稠膏)，按浸膏固含量和亲水性微粉硅胶质量比1：0.5的比例向膏状物(清膏或稠膏)中加入亲水性微粉硅胶，混匀，再减压干燥，粉碎制得复合粉体。

实施例2～11

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

对比例1

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，使用MCC替换亲水性微粉硅胶。

对比例2～10

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例1基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

对比例11

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，步骤(2)不向膏状物中加入亲水性微粉硅胶(即步骤(2)为取膏状物，减压干燥，粉碎)。

对比例12～21

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例11基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

对比例22

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，步骤(2)改为：干燥膏状物制得干粉，而后按照干粉和亲水性微粉硅胶质量比1：0.06的比例加入亲水性微粉硅胶，混匀，得到细粉。

对比例23～27

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例22基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

对比例29

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，步骤(2)改为：干燥膏状物制得干粉，而后按照干粉和MCC质量比1：0.5的比例加入MCC，混匀，得到细粉。

对比例30～35

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例29基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

实施例12

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，浸膏固含量和亲水性微粉硅胶质量比为1：0.06。

实施例13～15

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例12基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

对比例36

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例12基本相同，不同在于，将使用MCC替换亲水性微粉硅胶。

对比例37～39

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例36基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

实施例16

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，将亲水微粉硅胶替换成疏水微粉硅胶。

实施例17～19

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例16基本相同，不同在于，将金银花饮片按照下表替换。

实施例20

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例16基本相同，不同在于，浸膏固含量和疏水微粉硅胶质量比为1：0.06。

实施例21

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，将金银花饮片替换成干姜饮片并且将亲水微粉硅胶替换成介孔微粉硅胶。

对比例40

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例21基本相同，不同在于，步骤(2)改为：干燥膏状物制得干粉，而后按照干粉和亲水性微粉硅胶质量比1：0.06的比例加入亲水性微粉硅胶，混匀，粉碎，得到细粉。

对比例41

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例21基本相同，不同在于，步骤(2)改为：干燥膏状物制得干粉，而后按照干粉和MCC质量比1：0.06的比例加入MCC，混匀，粉碎，得到细粉。

实施例22

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，将金银花饮片替换成疏风解毒方饮片，浸膏固含量和亲水性微粉硅胶质量比为1：0.06，减压干燥改为喷雾干燥，参数条件设定为：进风温度：135℃，进液速度：9.0mL/min，雾化压力0.75bar，进风风量：35m

实施例23

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例22基本相同，不同在于，将疏风解毒方饮片替换成干姜饮片。

对比例42

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例22基本相同，不同在于，步骤(2)不加入亲水性微粉硅胶。

对比例43

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例42基本相同，不同在于，将疏风解毒方饮片替换成干姜饮片。

对比例44

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与实施例22基本相同，不同在于，将亲水性微粉硅胶改为MCC。

对比例45

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例44基本相同，不同在于，将疏风解毒方饮片替换成干姜饮片。

实施例24

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例2基本相同，不同在于，浸膏固含量和亲水性微粉硅胶质量比为1：0.01。

实施例25

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例1基本相同，不同在于，浸膏固含量和亲水性微粉硅胶质量比为1：0.01。

对比例46

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例2基本相同，不同在于，浸膏固含量和MCC质量比为1：0.01。

对比例47

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例1基本相同，不同在于，浸膏固含量和MCC质量比为1：0.01。

实施例26

一种改善中药浸膏粉压缩成型性的方法，其步骤与实施例23基本相同，不同在于，浸膏固含量和亲水性微粉硅胶质量比为1：0.01。

对比例48

一种制备改性中药粉体的方法，其步骤与对比例45基本相同，不同在于，浸膏固含量和MCC质量比为1：0.01。

对实施例1～25和对比例1～48所制得的产品，分别采用以下方法表征粒子基本物性和应用所述产品制得的片剂相关功能性质。

粒子基本物性的表征方法

(1)粒形、粒径和粒径分布

采用粒型粒度分析仪(Occhio 500Nano型，美国康塔仪器有限公司)分析粉体粒型与粒度。同时，使用激光粒度测定仪(2000型，英国马尔文公司)，采用干法测定法测定粒径D

(2)流动性与密度

使用粉体综合特性测定仪(BT-1000型，丹东市百特仪器有限公司)测定粉体的休止角、松密度ρ

(3)含水量

称量约2g样品，均匀平铺于红外快速水分测定仪(Sartorius，德国)的称量盘中，测定温度为105℃，至样品恒重，记录水分含量测定值。

(4)吸湿性

取干燥的具塞玻璃称量瓶，精密称定重量(m

片剂相关功能性质的表征方法

(1)压缩做功情况

通过感应压片机(Korsch XP1，德国)数据分析系统Extended Data Analysis获得物料压缩成形过程中的压缩有效功、摩擦功和弹性功，进而计算物料的塑性常数(即压缩有效功与片重的比值，描述已设定压片条件下单位质量粉体在压缩过程中消耗的有效压缩能量)和弹性系数(即弹性复原功在压缩总功中所占的比例，反映解压过程中片子的弹性复原能力)。

(2)压缩形变行为与成形性

通过压片机数据分析系统Extended Data Analysis获得物料压缩成形过程中孔隙率随压力的变化曲线，进一步采用Kawakita和Heckel方程分别表征低压力和中、高压力阶段的物料压缩变形行为，计算物料屈服压等物性参数。通过物料压缩变形行为随压片速度的变化进一步获知物料的黏弹性性质。物料的压缩成形性则主要通过建立压片力―片剂抗张强度关系和压片力―塑性常数关系进行表征，具体操作如下：使用Korsch XP1感应压片机分别在多个压力下压片，称量片重W，使用片剂硬度测定仪测定片剂的破碎力F、厚度T和直径D通过下列公式计算抗张强度TS。

其中，实施例1～11和对比例1～35部分所制得的产品制成的片剂测试结果如下表1所示：

表1

对实施例1～11和对比例1～35部分所制得的产品进行了基本物性表征，其部分表征结果如表2所示(休止角单位为°，堆密度单位为g/cm，振实密度单位为g/cm，卡尔指数单位为％)，吸湿性表征结果如表3所示：

表2

表3

基于以上测试结果进行分析可以发现：

从压缩成型性方面分析，实施例1～11和对比例1～21相比，除甘草、山楂和小儿感冒宁方等提取物特殊物料软片外，压缩成型性在三个压力段(即约50N，100N和150N)基本上均有不同程度地提高。但是和对比例1～10相比，实施例1～11在解决中药浸膏粉压缩成型问题方面有更明显的效果：①对于甘草、山楂和小儿感冒宁方等存在软片问题的中药浸膏粉体，只有通过与微粉硅胶共干燥的方式可以使软片问题得到有效的解决；②对于压缩成型性差的中药浸膏粉有比较明显的改善作用，从中可体现出亲水微粉硅胶共干燥技术的优势和必要性。

从流动性测试结果分析(表1)，与中药浸膏原粉和物理混合物相比，共干燥样品流动性得到了明显提升(休止角比对比例降低了3.3％～36.2％)，从中可体现出亲水微粉硅胶共干燥技术的优势和必要性。从吸湿性测试结果分析(表2)，与中药浸膏原粉和物理混合物相比，共干燥样品吸湿性得到了明显改善(吸湿性比对比例降低了10.2％～84.0％)，从中可体现出与亲水微粉硅胶共干燥技术的优势和必要性。

总的来说，与亲水微粉硅胶共干燥，使其较均匀分散在中药浸膏粉内部，可以有效地解决了中药浸膏粉在实际生产中的压缩成型性差的问题，同时增加了粉体的流动性，以及降低了粉体的吸湿性，减少了实际生产过程中压片机的损耗。

由图1和2可以看出，本发明方法(实施例2)制得的样品上，亲水微粉硅胶较均匀、完整、致密地分散在粉体表面，使其形态更加圆整，表面更光滑，粒径更大。由图3和4可以看出，对比例2的样品上，MCC以较大的颗粒分散在粉体表面，并且没有像图1和2(即实施例2)一样形成完整的覆盖层面。而对比例23及30的产品分别如图7～10所示，对比例12的产品如图5和6所示，可以看出辅料和浸膏原粉空间内随机分布，亲水微粉硅胶在粉体表面有少许分散，但不形成致密层。而MCC基本只是简单附着在粉体表面。除此之外，还发现经亲水微粉硅胶共干燥处理后，能比较显著增加粉体流动性(表1)和降低吸湿性(表2)。这些结果表明，微粉硅胶在共干燥处理工艺中对中药浸膏粉体有多功能的改善作用。

其中，实施例12～15和对比例36～39所制得的产品制成的片剂测试结果如下表3所示：

表3

结合以上数据分析可以发现，与少量(约5.6％)亲水微粉硅胶共干燥处理，就可以比较明显提升原粉的压缩成型性以及解决山楂等具有特殊物性的物料软片问题，而与33.3％MCC共干燥也达不到类似的效果。

其中，实施例16～21所制得的产品制成的片剂测试结果如下表4所示：

表4

结合以上测试结果分析可以发现：疏水微粉硅胶和介孔微粉硅胶均能比MCC更有效地解决中药浸膏原粉压缩成型性差的问题。

其中，对比例40、41所制得的产品制成的片剂测试结果如下表5所示：

表5

结合以上测试结果分析可以发现：采用干法包裹的方式并不能改善原粉的压缩成型性，使其片剂TS≥2，进而满足生产的需求，这更进一步体现了共干燥处理的优势。

其中，实施例22～23和对比例42～45所制得的产品制成的片剂测试结果如下表6所示：

表6

结合以上测试结果分析可以发现：采用与微粉硅胶共喷雾干燥的方式也能改善原粉的压缩成型性，而MCC则没有这样的效果。

其中，实施例24～26和对比例46～48所制得的产品制成的片剂测试结果如下表7所示：

表7

结合以上测试结果分析可以发现：采用与微粉硅胶共喷雾干燥或共减压干燥的方式在1：0.01(即0.99％微粉硅胶含量)也能改善原粉的压缩成型性，而MCC则没有这样的效果。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应该理解，这些仅是举例说明，在不违背本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。