盐酸拉贝洛尔晶型化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了盐酸拉贝洛尔晶型化合物及其制备方法和应用，涉及医药分离技术领域。本发明提供的盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型一或晶型二结构；具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X‑射线粉末衍射角为7.4±0.2、15.5±0.2、20.3±0.2、21.6±0.2和28.1±0.2°，熔点为176℃；具有晶型二结构的的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X‑射线粉末衍射角为7.5±0.2、12.0±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、16.2±0.2、17.5±0.2、19.7±0.2、21.0±0.2、22.4±0.2、25.5±0.2和27.1±0.2°，熔点为165℃。本发明提供的盐酸拉贝洛尔晶型化合物晶型单一、产品纯度高、化学稳定性和吸湿稳定性好。

说明书

技术领域

本发明涉及医药分离技术领域，具体涉及盐酸拉贝洛尔晶型化合物及其制备方法和应用。

背景技术

盐酸拉贝洛尔(2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐，Labetalol hydrochloride)，外观为白色结晶粉末，是一种高效的降压药，作为α1和β受体阻滞药以及血管扩张药，用于各种类型的高血压急症，如高血压危象、嗜铬细胞瘤危象、先兆子痫、高血压脑病、大面积烧伤引起高血压、伴有冠状动脉疾病或急性心肌梗塞高血压和手术后高血压等，也可用于在麻醉中控制血压其，结构式如下：

盐酸拉贝洛尔分子是手性分子，存在两个手性中心，其中(S,R)构象起到α1受体阻滞的效果，(R,R)起到β受体阻滞的效果。多晶型是药物分子的常见现象，不同的晶型会呈现出不同的理化性质，进而对药物的疗效产生影响，然而，目前市售的盐酸拉贝洛尔为四种构象的混合物，存在多种晶型，化学稳定性较差、纯度低。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供盐酸拉贝洛尔晶型化合物及其制备方法和应用，本发明提供的盐酸拉贝洛尔晶型化合物晶型结构单一、纯度高、化学稳定性和吸湿稳定性好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了盐酸拉贝洛尔晶型化合物，具有晶型一或晶型二结构；具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射角为7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°，熔点为176℃；

具有晶型二结构的的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射角为7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°，熔点为165℃。

优选的，所述具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的D

所述具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的D

本发明还提供了上述技术方案所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物的制备方法，

当所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型一结构时，为制备方法i，包括以下步骤：

将盐酸拉贝洛尔固体加热溶解于溶剂中，以0.1～1℃/min的降温速率降温至50～55℃后保温，以0.5～2℃/min的降温速率降温至12～15℃养晶，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物；

所述加热溶解的温度为72.5～75℃；所述溶剂包括甲醇、乙醇和水中的一种或几种；

当所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型二结构时，为制备方法ii，包括以下步骤：

将盐酸拉贝洛尔固体溶解于溶剂中，依次进行蒸发结晶和养晶，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物；

所述溶剂包括醇-酰胺类溶剂或醇-亚砜类溶剂。

优选的，制备方法i中，所述盐酸拉贝洛尔固体的质量和溶剂的体积之比为1g：(10～20)mL。

优选的，制备方法i中，所述保温时间为1～2h。

优选的，制备方法i中，所述养晶时间为10～12h。

优选的，制备方法ii中，所述盐酸拉贝洛尔固体的质量和溶剂的体积之比为1g：(4～20)mL。

优选的，制备方法ii中，所述蒸发结晶的温度为25～70℃，时间为10～48h。

优选的，制备方法ii中，所述养晶的温度为25～70℃，时间为10～24h。

本发明还提供了上述技术方案所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物或上述技术方案所述制备方法得到的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在制备降压药中的应用。

本发明提供了盐酸拉贝洛尔晶型化合物，具有晶型一或晶型二结构；具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射角为7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°，熔点为176℃；具有晶型二结构的的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射角为7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°，熔点为165℃。本发明提供的盐酸拉贝洛尔晶型化合物晶型单一、产品纯度高、化学稳定性和吸湿稳定性好。如实施例结果所示，在38～42℃、相对湿度为70～80％条件下储存30天，具有晶型一或晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的颜色和形态均未改变，纯度仍然保持在99.2％以上；在相对湿度95％下的吸湿性不超过2.5％。

本发明还提供了上述技术方案所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物的制备方法，当所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型一结构时，为制备方法i，包括以下步骤：将盐酸拉贝洛尔固体加热溶解于溶剂中，以0.1～1℃/min的降温速率降温至50～55℃后保温，以0.5～2℃/min的降温速率降温至12～15℃养晶，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物；所述加热溶解的温度为72.5～75℃；所述溶剂包括甲醇、乙醇和水中的一种或几种；当所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型二结构时，为制备方法ii，包括以下步骤：将盐酸拉贝洛尔固体溶解于溶剂中，依次进行蒸发结晶和养晶，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物；所述溶剂包括醇-酰胺类溶剂或醇-亚砜类溶剂。本发明提供的制备方法，通过结晶工艺参数的调节，产物收率高、纯度高，工艺简单、耗能低、成本低，适宜工业化生产。如实施例结果所示，两种晶型的产品的收率均在90.8％以上，纯度均在99.3％以上。

附图说明

图1为实施例1制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射图；

图2为实施例1制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析图；

图3为实施例1制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的偏光显微镜图；

图4为实施例6制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射图；

图5为实施例6制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析图；

图6为实施例6制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的偏光显微镜图；

图7为实施例1和实施例6制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的吸湿结果图。

具体实施方式

本发明提供了盐酸拉贝洛尔晶型化合物，具有晶型一或晶型二结构；具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射角为7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°，熔点为176℃；

具有晶型二结构的的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射角为7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°，熔点为165℃。

在本发明中，所述具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物为长片状；D

在本发明中，所述具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物为方片状；D

本发明还提供了上述技术方案所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物的制备方法，当所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型一结构时，为制备方法i，包括以下步骤：

将盐酸拉贝洛尔固体加热溶解于溶剂中，以0.1～1℃/min的降温速率降温至50～55℃后保温，以0.5～2℃/min的降温速率降温至12～15℃养晶，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物；

所述加热溶解的温度为72.5～75℃；所述溶剂包括甲醇、乙醇和水中的一种或几种。

在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。

本发明对于所述盐酸拉贝洛尔固体的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可，在本发明的实施例中，所述盐酸拉贝洛尔固体优选购买于海南灵康制药有限公司。

在本发明中，所述溶剂包括甲醇、乙醇和水中的一种或几种；当所述溶剂为甲醇、乙醇和水中的两种以上的混合溶剂时，本发明对于不同溶剂的体积比没有特殊限定，任意比例均可。

在本发明中，所述盐酸拉贝洛尔固体的质量和溶剂的体积之比优选为1g：(10～20)mL，更优选为1g：(12～18)mL，最优选为1g：(15～16)mL。

在本发明中，所述加热溶解的温度为72.5～75℃，更优选为73～74℃。在本发明中，所述加热溶解优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为100～200r/min，更优选为120～180r/min，最优选为150～160r/min；所述搅拌的时间优选为20～30min，更优选为22～28min，最优选为25～16min。

本发明以0.1～1℃/min的降温速率降温至50～55℃，所述降温速率进一步优选为0.2～0.8℃/min，更优选为0.4～0.6℃/min。

在本发明中，所述保温时间优选为1～2h，更优选为1.2～1.8h，最优选为1.4～1.5h。在本发明中，所述保温过程中晶体生长。

本发明以0.5～2℃/min的降温速率降温至12～15℃，所述降温速率进一步优选为0.8～1.8℃/min，更优选为1～1.5℃/min。

在本发明中，所述养晶时间优选为10～12h，更优选为10.5～11.5h。最优选为11h。在本发明中，所述养晶过程中晶体继续成核生长。

在本发明中，所述养晶后优选还包括将所述养晶的体系进行纯化，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物。在本发明中，所述纯化优选包括：将养晶体系固液分离，将所得固体组分有机溶剂洗涤后干燥。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤或抽滤。在本发明中，所述有机溶剂洗涤采用的有机溶剂优选包括乙醇或丙醇；所述有机溶剂洗涤的目的是除去溶于有机溶剂中的杂质以及残留在晶体中的母液。在本发明中，所述干燥的温度优选为45～55℃，更优选为50～55℃；时间优选为12～24h，更优选为15～20h；所述干燥优选在真空干燥箱中进行。

在本发明中，当所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物具有晶型二结构时，为制备方法ii，包括以下步骤：

将盐酸拉贝洛尔固体溶解于溶剂中，依次进行蒸发结晶和养晶，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物；

所述溶剂包括醇-酰胺类溶剂或醇-亚砜类溶剂。

在本发明中，所述醇优选包括甲醇或乙醇；所述酰胺类溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述亚砜类溶剂优选包括二甲基亚砜。在本发明中，所述醇-酰胺类溶剂中醇和酰胺类溶剂的体积比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4)：1，最优选为3:1。在本发明中，所述醇-亚砜类溶剂中醇和亚砜类溶剂的体积比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4)：1，最优选为3:1。

在本发明中，所述盐酸拉贝洛尔固体的质量和溶剂的体积之比优选为1g：(4～20)mL，更优选为1g：(5～15)mL，最优选为1g：(10～15)mL。

在本发明中，所述溶解优选在超声条件下进行，所述超声的频率优选为30～50kHz，更优选为35～45kHz，最优选为40kHz；所述超声的温度优选为室温；时间优选为10～30min，更优选为15～25min，更优选为20～25min。

在本发明中，所述蒸发结晶的温度优选为25～70℃，更优选为40～65℃，最优选为50～65℃；时间优选为10～48h，更优选为12～30h，最优选为12～20h；所述蒸发结晶的压力优选为常压。

在本发明中，所述养晶的温度优选为25～70℃，更优选为40～65℃，最优选为50～65℃；时间优选为10～24h，更优选为12～20h，最优选为12～15h。在本发明中，所述养晶过程中晶体继续成核生长。在本发明中，所述蒸发结晶后晶体在上述温度下处于过饱和状态，在相同的温度下继续进行养晶，经过使更多的晶体析出，提高盐酸拉贝洛尔晶型化合物的收率。

在本发明中，所述养晶后优选还包括将所述养晶的体系进行纯化，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物。在本发明中，所述纯化优选包括：将养晶体系固液分离，将所得固体组分有机溶剂洗涤后干燥。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤或抽滤。在本发明中，所述有机溶剂洗涤采用的有机溶剂优选包括乙酸乙酯或乙酸甲酯；所述有机溶剂洗涤的目的是除去溶于有机溶剂的杂质以及残留在晶体中的母液。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～70℃，更优选为55～65℃；时间优选为24～48h，更优选为30～40h；所述干燥优选在真空干燥箱中进行。

本发明还提供了上述技术方案所述盐酸拉贝洛尔晶型化合物或上述技术方案所述制备方法得到的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在制备降压药中的应用。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在1.5027g盐酸拉贝洛尔固体中加入15mL无水乙醇，在200r/min、72.5℃条件下搅拌15min，将得到的盐酸拉贝洛尔乙醇溶液以0.1℃/min的降温速率降温至55℃保温2h，再以0.5℃/min的降温速率降温至15℃养晶12h；将得到的养晶体系过滤，将所得固体组分无水乙醇洗涤、真空抽滤、45℃真空干燥箱内烘干12h，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，1.4200g，收率为94.5％，纯度为99.8％)。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射图如图1所示，由图1可知，具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析图如图2所示，由图2可知，具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的熔化温度为176℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的偏光显微镜图如图3所示，由图3可知，具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物为长片状。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例2

在1.5044g盐酸拉贝洛尔固体中加入15mL无水乙醇，在200r/min、73℃条件下搅拌15min，将得到的盐酸拉贝洛尔乙醇溶液以0.2℃/min的降温速率降温至50℃保温1h，再以0.5℃/min的降温速率降温至15℃后养晶11h，；将得到的养晶体系过滤，将所得固体组分无水乙醇洗涤、真空抽滤、45℃真空干燥箱内烘干14h，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，1.4021g，收率为93.2％，纯度为99.8％)。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为176℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例3

在1.4983g盐酸拉贝洛尔固体中加入15mL无水乙醇，在200r/min、72.5℃条件下搅拌15min，将得到的盐酸拉贝洛尔乙醇溶液以0.25℃/min的降温速率降温至50℃后保温1h，再以0.5℃/min的降温速率降温至15℃后养晶10h；将得到的养晶体系过滤，将所得固体组分无水乙醇洗涤、真空抽滤、50℃真空干燥箱内烘干14h，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，1.3859g，收率为92.5％，纯度为99.7％)。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为176℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例4

在1.5012g盐酸拉贝洛尔固体中加入15mL无水乙醇，在200r/min、74℃条件下搅拌15min，将得到的盐酸拉贝洛尔乙醇溶液以0.15℃/min的降温速率降温至50℃后保温1h，再以1℃/min的降温速率降温至15℃后养晶10h；将得到的养晶体系过滤，将所得固体组分无水乙醇洗涤、真空抽滤、45℃真空干燥箱内烘干12h，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，1.3736g，收率为91.5％，纯度为99.8％)。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为176℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例5

在1.4983g盐酸拉贝洛尔固体中加入15mL无水乙醇，在200r/min、72.5℃条件下搅拌15min，将得到的盐酸拉贝洛尔乙醇溶液以0.25℃/min的降温速率降温至50℃后保温1h，再以0.5℃/min的降温速率降温至15℃后养晶10h；将得到的养晶体系过滤，将所得固体组分无水乙醇洗涤、真空抽滤、50℃真空干燥箱内烘干12h，得到具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，1.3964g，收率为93.2％，纯度为99.8％)。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.4±0.2°、15.5±0.2°、20.3±0.2°、21.6±0.2°和28.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为176℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例6

在0.1502g盐酸拉贝洛尔固体中加入2.4mL甲醇和0.6mLN,N二甲基乙酰的混合溶剂，在室温、40kHz下超声1min，在常压、50℃下蒸发结晶20h，在该温度下继续放置12h进行养晶；将得到的养晶体系过滤，将所得固体产物用乙酸乙酯洗涤，真空抽滤，在60℃真空干燥箱内干燥24h，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，0.1404g，收率为93.5％，纯度为99.5％)。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的X-射线粉末衍射图如图4所示，由图4可知，具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析图如图5所示，由图5可知，具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的熔化温度为165℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的偏光显微镜图如图6所示，由图6可知，具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物为方片状，晶体粒度比具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的晶粒大。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例7

在0.6023g盐酸拉贝洛尔固体中加入1.0mL甲醇和1.0mLN,N二甲基乙酰的混合溶剂，在室温、40kHz下超声1min，在常压、60℃下蒸发结晶15h，在该温度下继续放置12h进行养晶；将得到的养晶体系过滤，将所得固体产物用乙酸乙酯洗涤，真空抽滤，在60℃真空干燥箱内干燥24h，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，0.5692g，收率为94.5％，纯度为99.5％)。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为165℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例8

在0.6012g盐酸拉贝洛尔固体中加入1.0mL甲醇和1.0mLN,N二甲基乙酰的混合溶剂，在室温、40kHz下超声1min，在常压、60℃下蒸发结晶14h，在该温度下继续放置12h进行养晶；将得到的养晶体系过滤，将所得固体产物用乙酸乙酯洗涤，真空抽滤，在60℃真空干燥箱内干燥24h，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，0.5501g，收率为91.5％，纯度为99.3％)。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为165℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例9

在0.6009g盐酸拉贝洛尔固体中加入1.0mL甲醇和1.0mLN,N二甲基乙酰的混合溶剂，在室温、40kHz下超声1min，在常压、70℃下蒸发结晶12h，在该温度下继续放置16h进行养晶；将得到的养晶体系过滤，将所得固体产物用乙酸乙酯洗涤，真空抽滤，在60℃真空干燥箱内干燥24h，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，0.5462g，收率为90.9％，纯度为99.5％)。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为165℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

实施例10

在0.2011g盐酸拉贝洛尔固体中加入1.0mL甲醇和1.0mLN,N二甲基乙酰的混合溶剂，在室温、40kHz下超声1min，在常压、65℃下蒸发结晶12h，在该温度下继续放置14h进行养晶；将得到的养晶体系过滤，将所得固体产物用乙酸乙酯洗涤，真空抽滤，在60℃真空干燥箱内干燥24h，得到具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物(白色粉末状，0.1842g，收率为91.6％，纯度为99.4％)。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在衍射角2θ＝7.5±0.2°、12.0±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、21.0±0.2°、22.4±0.2°、25.5±0.2°和27.1±0.2°处有特征峰。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的差热分析结果表明其熔化温度为165℃，只有一个细的熔化峰说明本实施例制备盐酸拉贝洛尔晶型化合物为单一的晶型。

本实施例制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物经马尔文激光粒度分析仪测得D

测试例1

实施例1制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物和实施例6制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在40℃±2℃、RH 75±5％条件下储存30天，两种晶型的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的化学稳定性结果如表1所示：

表1实施例1和实施例6制备的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的化学稳定性结果

由表1可知，本发明制备的两种晶型的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的颜色形态未发生变化，纯度基本无变化，表明本发明制备的两种晶型的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的储存时间长、化学稳定性良好。

测试例2

实施例1制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物和实施例6制备的具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在RH 0～95％条件下的吸湿性结果如图7所示，由图7可知，本发明制备的具有晶型一结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在相对湿度为0～95％条件下的吸湿重量<2％，具有晶型二结构的盐酸拉贝洛尔晶型化合物在相对湿度为0～95％条件下的吸湿重量<2.5％，说明，本发明制备的两种晶型的盐酸拉贝洛尔晶型化合物的吸湿稳定性良好。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。