用于缓释递送丁丙诺啡的药物组合物

摘要

本发明涉及一种用于缓释递送丁丙诺啡的储库组合物，其稳定性和生物利用度增强。所述组合物为可注射的低粘度液体，并且可以原位形成能够在一周到3个月的时间段内递送治疗水平的丁丙诺啡的储库。

说明书

技术领域

本发明的领域涉及一种用于缓释且控释递送丁丙诺啡的递送系统。更具体地，本发明涉及一种缓释递送系统，所述缓释递送系统含有丁丙诺啡、代谢物、前药或其盐的药学上可接受的有机溶液。另外，包含了适合的抗氧化剂单独或组合，以提供物理稳定性和化学稳定性两者。

背景技术

阿片类依赖性是阿片类成瘾的严重的医学病状并且其特征是强制性使用阿片类(例如，吗啡、海洛因、可待因、羟考酮、氢可酮等)。阿片类依赖性在2013年导致51,000例死亡数，高于1990年的18,000例死亡数(《GBD 2013死亡率和死亡原因，合作者(GBD2013Mortality and Causes of Death,Collaborators)》(2014年12月17日)“240例死亡病因的全球性、区域性和国家性特定年龄性别的全因死亡率以及病因特异性死亡率，1990-2013：对全球疾病负担研究的系统分析2013(Global,regional,and national age-sexspecific all-cause and cause-specific mortality for 240causes of death,1990-2013:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013)”《柳叶刀(Lancet)》385:117–171)。在与医疗保健、精神疾病、生活质量、缺失的工作生产率、犯罪活动和社会福利支出有关的费用方面，阿片类依赖性的社会影响是重大的(Hall W、DoranC、Degenhardt L、Shepard D.,《非法鸦片滥用(Illicit opiate abuse)》在以下文献中：Jamison DT、Breman JG、Measham AR等人编辑,《发展中国家的疾病控制重点(DiseaseControl Priorities in Developing Countries.)》第2版,华盛顿哥伦比亚特区(Washington(DC))：世界银行(World Bank)；2006,第48章)。非法阿片类使用带来了严重的潜在风险，包含人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV)和结核病的传播以及由于呼吸抑制和用药过量引起的高死亡发生率。公认的是，在北美处方阿片类的滥用正在上升。与阿片类误用有关的美国医疗紧急事件在2004年与2011年之间增加了183％(“美国急诊部门就诊中阿片类用药过量的趋势(U.S.Emergency Department Visits)”1993–2010,Hasegawa等人,《疼痛医学(Pain Medicine),第15卷,第10期,2014年10月1日,第1765–1770页)。清楚的是，将极度需要具有安全、有效并且易于遵循的疗法。

丁丙诺啡(也被称为(2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9a-环-丙基-甲基-4,5-环氧-6,14-乙醇-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-3,3-二-甲基丁烷-2-醇)具有如下式中示出的化学结构。

丁丙诺啡是部分μ-鸦片受体激动剂和μ-拮抗剂。其是一种具有相对长的作用持续时间的有效镇痛剂并且还具有有趣且独特的混合部分μ-激动剂-拮抗剂-曲线，这使其可在治疗上用于对阿片类依赖性患者的解毒和维持治疗。含有丁丙诺啡(

这些产品可以仅递送丁丙诺啡的多达数小时的治疗水平。患者需要每天以定期间隔多次服用这些药品。然而，依从性通常是阿片类依赖性患者的问题，并且通常存在转移的问题。因此，持续、控制递送丁丙诺啡以在长时间段内在患者中实现相对恒定且有效的剂量是高度期望的，以提高患者的依从性和治疗结果。

在递送药物中已经针对延长的时间段使用了各种缓释系统，如固体植入物、微粒、可注射可流动聚合配制品。然而，固体植入物通常需要外科手术植入并且此外，对于非可降解递送系统，需要第二次外科手术程序以在如

所采用的用于延长丁丙诺啡的递送的另一种方法是通过对药物进行酯化以形成生物可转化的酯键并且然后在可注射的油性配制品中对其进行调配来合成丁丙诺啡前药，所述可注射油性配制品在注射位点处形成了药物储器。(Liu KS等人,《麻醉与镇痛AnesthAnalg.》2006年5月102(5):1445-51。美国专利申请：2005/0075361和US 7084150)。虽然实现了多达5天的有效持续时间，但是共价酯化可以改变丁丙诺啡的特性并且可能引起不期望/不想要的毒性。另外，前药通常被视为新的化学实体并且需要在体外和体内进行显著更多的临床前测试和人类临床实验。

最近，由Indivior开发的皮下缓释丁丙诺啡递送于2017年末以商品名Sublocade

另一种皮下施用的缓释丁丙诺啡剂量在2018年末以商品名

两种商业皮下注射丁丙诺啡产品，包含Sublocade

对于肠胃外注射产品，尤其是对于基于溶液的配制品而言，稳定性(物理稳定性和化学稳定性两者)和可注射性是开发期间的关键参数。随时间的推移物理性质和化学性质的最小变化需要具有针对货架储存的适合的时间段。另外，通过较小规格的针(如小于23号的针)的可注射性可以改进患者的舒适度并且进一步增强患者的依从性。

虽然已经存在两种商业产品，但是仍需要开发更好可注射的缓释丁丙诺啡剂量。尤其是，改进储库大小、稳定颜色恶化、延长货架期、增强药物释放/吸收并且缓和注射的疼痛仍然是高度期望的。

发明内容

本发明提供了稳定化丁丙诺啡缓释药物组合物，所述稳定化丁丙诺啡缓释药物组合物能够在延长的时间段内递送丁丙诺啡、代谢物、前药或其盐。所述药物组合物具有增加的能力，以保持适当的性质，如颜色改变、可注射性和化学稳定性。所述组合物可以递送丁丙诺啡的持续至少7天、优选地至少约28天或多达至少3个月的治疗有效水平，以针对阿片依赖性、疼痛或其它适应症对患者进行治疗。

丁丙诺啡缓释递送可以通过包括以下的组合物实现：A)高达按重量计50％的丁丙诺啡或其盐或代谢物或前药；以及B)药学上可接受的有机溶剂。

所述药学上可接受的有机溶剂选自包括以下的组：乙醇、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、丙二醇(PG)、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、糖原质、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇300(PEG300)和聚乙二醇400(PEG400)以及其两种或更多种的组合。尤其优选的药学上可接受的溶剂为苯甲醇。

所述药物组合物中的所述药学上可接受的溶剂的含量为按重量计5％到90％。

本发明中的所述药物组合物进一步包括适合的抗氧化剂。

所述稳定化丁丙诺啡缓释递送还可以通过包括以下的组合物实现：A)高达按重量计50％的丁丙诺啡或其盐或代谢物或前药；B)药学上可接受的有机溶剂；C)脂肪酸；以及D)适合的抗氧化剂。脂肪酸可以选自具有各种碳链长度的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸的组。脂肪酸的掺入可以充当具有增强丁丙诺啡的溶解度的药学上可接受的有机溶剂的协同共溶剂。具有较高溶解度的配制品可以增加总体所需的注射体积，以提高患者的舒适度和依从性。只当算具有另外的益处，如改进生物利用度。

所述饱和脂肪酸可以选自C

所述药物组合物中的所述脂肪酸的含量为按重量计0.1％到50％、优选地按重量计1％到15％。

所述药物组合物进一步包括抗氧化剂单独或组合。所述抗氧化剂可以选自由以下组成的组：丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、生育酚、抗坏血酸(VC)、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、没食子酸丙酯、L-甲硫氨酸(Met)、单硫代甘油(MTG)、巯基乙酸钠(STG)、硫辛酸(LipA)、硫代乙醇酸(TGA)、焦亚硫酸钠、龙胆酸单乙醇胺、L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、半胱氨(CysA)、还原型谷胱甘肽(Glu)和钠EDTA。

本发明的所述药物组合物不包含聚合控释材料，如PLA和PLGA。

本发明的所述药物组合物具有丁丙诺啡血浆水平的窄波动，或者峰谷比率小于20，优选地小于10，并且更优选地小于5。

令人惊讶的是，在这些常见抗氧化剂中，如MTG、STG和TGA等硫醇化的抗氧化剂中的一些硫醇化的抗氧化剂在丁丙诺啡配制品中随着时间的推移在应力条件下选择性地呈现较强的颜色缓和的能力，而其它抗氧化剂(Glu、Cys和LipA)显示出更温和的颜色稳定效果。

即使丁丙诺啡配制品中的颜色缓和可以利用添加硫醇化的抗氧化剂，如MTG成功地实现，但是乎意料地在温育条件的相同时间段之后显著地产生所述苯甲醛(BZ)，苯甲醇的氧化。

不受理论的约束，苯甲醇的氧化可以通过金属催化的氧化机制或二硫化物氧化还原反应或基团氧化机制形成。然而，在金属螯合剂、EDTA或还原剂的存在下，TCEP(三(2-羰基乙基)磷盐酸盐)、苯甲醛仍随时间形成并且增加。

令人吃惊地并且出乎意料地，利用选择性添加VC，可以利用添加MTG减少苯甲醇的产生。利用其它化学稳定剂，如钠EDTA(螯合剂)和TCEP(二硫化物还原剂)，苯甲醛的形成仍在MTG存在下发生。

即使还可以使用硫醇化的试剂作为基团清除剂，如2-巯基乙醇，但是配制品中的MTG确实促进苯甲醛形成。实际机制仍是未知的。并非所有硫醇化的抗氧化剂或试剂促进苯甲醛形成。例如，MTG、STG、Cys和CysA显示出积极的苯甲醛形成，而Glu示出了对苯甲醛形成相反的作用。有趣地并且出乎意料地，利用添加VC，仅含有BA/OA溶液的STG和MTG显示出苯甲醛的抑制作用，剩余硫醇化的含BA/OA溶液未示出利用VC的苯甲醛缓和。

MTG的浓度的范围为按重量计0.01％到2％。MTG的浓度优选地为至少按重量计0.1％、或更优选地至少按重量计0.3％、或最优选地至少按重量计0.5％。

VC的浓度的范围为按重量计0.01％到1％。VC的浓度优选地为至少按重量计0.01％、或更优选地至少按重量计0.02％、或最优选地至少按重量计0.05％。

MTG/VC的有效比率在以下中选择：1到50的范围、优选地5到40的范围、或更优选地10到30的范围。

药物组合物可以如下注射：通过小号针、优选地通过21号针、或更优选地通过23号针或最优选地通过25号针或更小直径的针。

所述药物组合物的粘度可以为：不大于1000厘泊(cPs)、更优选地小于100cPs并且最优选地小于25cPs，以改进可注射性。

所述药物组合物可以被预填充到一个注射器中以形成即用配置的产品。

附图说明

图1示出了抗氧化剂缓和丁丙诺啡配制品中的变色的作用。在60℃下储存所测试配制品，持续14小时。

图2示出了大鼠(N＝5)中的皮下施用的丁丙诺啡配制品FP-006到FP-008的PK曲线。

图3大鼠中的Bup/OA/BA配制品(FP-009)对Bup/PLGA/NMP(FP-010)配制品的PK曲线(N＝6)。

图4示出了大鼠(N＝5)中的以75mg/kg剂量水平皮下施用的F-SC-1(5％OA)与F-SC-2(18％OA)的PK曲线。

图5示出了大鼠(N＝5)中的分别以低(L)、中(M)和高(H)剂量水平(25mg/kg、75mg/kg、150mg/kg，N＝5)皮下施用的F-SC-5-L、F-SC-5-M和F-SC-5-H的PK曲线。

图6示出了关于用F-SC-5皮下施用的剂量水平的曲线下面积的相关性。

图7示出了Bup/BA/OA配制品对Bup/PLGA/NMP配制品的PK曲线。剂量水平为75mg/kg并且N＝6。标准偏差被标记为误差条。

具体实施方式

本发明涉及针对丁丙诺啡的缓释递送系统。如本文所用，除非上下文清楚地另外指明，否则单数形式“一个/种(a/an)”以及“所述”包含复数个指示物。因此，例如，“配制品”的指示物包含多种此类配制品，使得丁丙诺啡的配制品包含多种丁丙诺啡的配制品。

如本文所用，术语“药学上可接受的”意指材料、物质、化合物、分子、聚合物或其所应用的系统不应引起其以合理的剂量和速率施用的动物体内的严重的毒性、严重的不良生物反应或致死现象。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指其中母体化合物是通过制备其酸或碱盐改性的衍生物。适合的可接受的盐包含但不限于如胺等碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐；等等。可接受的盐包含例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包含衍生自以下无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由以下有机酸制备的盐，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。具体地，可接受的盐可以包含例如在哺乳动物体内天然产生的盐。

如本文所用，术语“治疗有效量”旨在包含丁丙诺啡、其药学上可接受的盐的用于治疗或防止潜在病症或疾病或用于治疗与宿主体内的潜在病症或疾病相关联的症状的量。

如本文所用，“协同作用”是在产生的作用大于其单独作用的总和的两种或更多种药剂、实体、因子或物质之间产生的作用。

本发明提供了稳定化丁丙诺啡缓释递送药物组合物，所述稳定性丁丙诺啡缓释递送药物组合物能够在延长的时间段内递送丁丙诺啡、代谢物、前药或其盐。如本文所用的术语“稳定化”在一方面表示在其所制备的时间与要重新测试的时间之间的时间段期间在指定储存条件下保持基本上不变的药物组合物的状态。特别地，本发明提供了一种增强本申请的组合物的稳定性的方法，所述方法使得在指定储存条件下在一周、一个月、三个月、六个月或更长的时间段内组合物的变化不大于10％、不大于5％、不大于3％或2％。储存条件可以包含常规温度或升高的温度，包含30℃、40℃、50℃、60℃或以上。

在另外的方面，本发明提供了一种增强本发明的组合物的颜色稳定性的方法，所述方法使得丁丙诺啡组合物的表观颜色保持为无色或淡黄色(USP<631>中描述的可比较USP颜色标准A到E)。如本文所用的术语“延长的时间段”表示在指定储存条件下超过一周、一个月、三个月、六个月或更长的时间段。储存条件可以包含常规温度或升高的温度，包含30℃、40℃、50℃、60℃或以上。

本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括：1)至少1wt％的丁丙诺啡或其盐；2)药学上可接受的溶剂，所述药学上可接受的溶剂选自由以下组成的组：乙醇、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、丙二醇(PG)、乙二醇、糖原质、聚乙二醇300(PEG300)和聚乙二醇400(PEG400)以及其两种或更多种的组合。

在一方面，药物组合物中的丁丙诺啡呈游离碱的形式。药物组合物中的丁丙诺啡以1wt％到40wt％、优选地5wt％到35wt％、更优选地10wt％到30wt％的量存在。

在另一方面，药物组合物中的药学上可接受的溶剂为苯甲醇(BA)。

在另一方面，药物组合物中的药学上可接受的溶剂为糖原质。

在另一方面，药物组合物中的药学上可接受的溶剂为聚乙二醇。

在另一方面，本发明的药物组合物不需要使用PLA或PLGA来实现丁丙诺啡的缓释递送。这使得配制品的制备更加容易并且允许使用更简单的配制品来实现相同的治疗结果。

本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：1)至少1wt％的丁丙诺啡或其盐；2)药学上可接受的溶剂，所述药学上可接受的溶剂选自由以下组成的组：乙醇、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、丙二醇(PG)、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、糖原质、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇300(PEG300)和聚乙二醇400(PEG400)以及其两种或更多种的组合；以及3)脂肪酸。

在一方面，药物组合物中的丁丙诺啡呈游离碱的形式。药物组合物中的丁丙诺啡以1wt％到40wt％、优选地5wt％到35wt％、更优选地10wt％到30wt％的量存在。

在另一方面，药物组合物中的药学上可接受的溶剂为苯甲醇(BA)。

在另一方面，药物组合物中的脂肪酸选自由以下组成的组：辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、亚麻油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸和十八碳四烯酸。脂肪酸以0.1wt％到40wt％、或1wt％到30wt％、或3wt％到10wt％的量存在。

在另一方面，药物组合物中的脂肪酸为油酸。

本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：1)至少1wt％的丁丙诺啡或其盐；2)药学上可接受的溶剂，所述药学上可接受的溶剂选自由以下组成的组：乙醇、苯甲醇(BA)、苯甲酸苄酯(BB)、丙二醇(PG)、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、糖原质、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇300(PEG300)和聚乙二醇400(PEG400)以及其两种或更多种的组合；3)脂肪酸；以及4)稳定剂。其中所述丁丙诺啡充当生物活性剂，其在阿片类使用病症(OUD)和疼痛管理中因其治疗作用而闻名；脂肪酸充当溶解度增强剂和生物吸收增强剂两者；有机溶剂充当溶解剂以及载剂；稳定剂抑制本文提供的配制品中的组分的降解。

在一方面，药物组合物中的丁丙诺啡呈游离碱的形式。药物组合物中的丁丙诺啡以1wt％到40wt％、优选地5wt％到35wt％、更优选地10wt％到30wt％的量存在。

在另一方面，药物组合物中的药学上可接受的溶剂为苯甲醇(BA)。

在另一方面，药物组合物中的脂肪酸选自由以下组成的组：辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、亚麻油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸和十八碳四烯酸。脂肪酸以0.1wt％到40wt％、或1wt％到30wt％、或3wt％到10wt％的量存在。

在另一方面，药物组合物中的脂肪酸为油酸。

在另一方面，药物组合物中的稳定剂选自包括以下的组：L-甲硫氨酸(Met)、单硫代甘油(MTG)、谷胱甘肽(Glu)和硫辛酸(LipA)、抗坏血酸(VC)和乙二胺四乙酸(EDTA)。单硫代甘油(MTG)和抗坏血酸(VC)为优选的稳定剂。其可以单独或组合使用。当使用单硫代甘油(MTG)和抗坏血酸(VC)的组合时，期望MTG/VC的比率为1:100。

在另一方面，药物组合物中的单硫代甘油(MTG)和抗坏血酸(VC)分别为0.1％到2.0％以及0.01％到0.05％。

在另一方面，在60℃下储存3个月之后，药物组合物的颜色将保持为无色到淡黄色。

在以上所描述的所有方面，本发明涉及一种呈可流动液体的形式的持续延长的时间段的基本上浓缩的丁丙诺啡配制品。如本文所用的“延长的时间段”表示在指定储存条件下超过一周、一个月、三个月、六个月或更长的时间段。储存条件可以包含室温或升高的温度，包含30℃、40℃、50℃、60℃或以上。如本文所用的术语“基本上浓缩”意指本文所描述的组合物包括按重量计(wt％)的至少5％的丁丙诺啡碱、代谢物或盐，优选地至少15wt％的丁丙诺啡以及更优选地至少25wt％的丁丙诺啡。在一方面，如本文所用的术语“可流动液体”意指组合物为清澈且无粘性的溶液，其特点为不具有任何可见颗粒物或不透明乳液。

在一方面，由于低粘度，本发明的丁丙诺啡组合物可以使用常规泵，如蠕动泵、旋转泵或活塞泵被容易地运送，并且然后被填充到容器中，所述容器包含小瓶、安瓿和可预填充注射器。容器的适当材料包含I型(硼硅酸盐)玻璃和高度化学耐性塑料，包含环烯烃共聚物(COC)、环烯烃聚合物(COP)和聚丙烯(PP)。阻挡器和活塞的适合密封材料为与化学耐性含氟聚合物，如聚四氟乙烯(PTFE或

在另外的方面，本发明提供了丁丙诺啡的可以使用小尺寸的针容易注射的非粘性溶液。在1mL注射器中，本发明提供的丁丙诺啡溶液可以通过小尺寸的针手动注射或使用具有小于30牛顿(N)、优选地小于10N的力的喷射器注射。针的适合尺寸可以为23号到30号，长度为8到25mm。针的优选尺寸为25号到30号，优选地为27号到30号。本发明提供了具有由于较小尺寸的针的使用而潜在减少的疼痛的注射。这与如聚合储库或油性储库等通常需要大于尺寸19号的针的现有产物不同。

本发明提供了一种使用脂肪酸作为丁丙诺啡组合物的溶解度增强剂的方法。如本文所用的术语“溶解度”表示伴随液体溶剂中的固体溶质的饱和浓度。在没有另外备注的情况下，饱和浓度在室温下评估。如本文所用的术语“增强剂”意指利用在溶剂中添加组分，两组分系统中的饱和浓度高于单组份溶剂中的饱和浓度。由脂肪酸提供的溶解度增强的强度为至少10％或至少30％或至少50％。适合的脂肪酸可以为饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸的实例包括C

在另一方面，有机溶剂的适当添加显著降低了高度浓缩的丁丙诺啡配制品的粘度，因此提高了可注射性并且降低了注射期间的力，包含突破力和滑动力。生物相容性有机溶剂的适合实例包含但不限于常见的药学上可接受的溶剂，如乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)200到600、三甘醇、丙二醇(PG)、糖原质、三醋精和甘油。优选生物相容性有机溶剂为苯甲醇。在本发明的所有方面，丁丙诺啡溶液中的生物相容性有机溶剂的含量的范围将为10wt％到90wt％。有机溶剂的可优选比例的范围为30wt％到80wt％。

在出乎意料的方面，本发明提供了脂肪酸和有机溶剂的组合。在两者的组合中，丁丙诺啡的溶解度比单独有机溶剂或单独脂肪酸的溶解度高。增强丁丙诺啡的溶解度的协同作用是惊人的且出乎意料的。在不受理论约束的情况下，多组分增强可以由两种潜在液体状态原理单独或并行建立。首先，脂肪酸可以通过脂肪族链连接到高度疏水性丁丙诺啡分子，并且允许羧基暴露于极性溶剂中，从而界接丁丙诺啡与溶剂之间的极性相互作用，从而增强丁丙诺啡的溶剂化以及与对应较高溶解度。第二，脂肪酸上的潜在负带电的羧基可以与丁丙诺啡分子上的潜在正带电的氨基相互作用。此电子离子对可以形成脂肪酸与丁丙诺啡之间的准离子键，因此增加丁丙诺啡与溶剂之间的极性相互作用并且增强丁丙诺啡分子的溶剂化。能够在本发明中多组分溶解度增强的脂肪酸溶剂混合物具有的溶剂与脂肪酸的比率的范围可以为100:1到1:1(wt/wt)。与有机溶剂或脂肪酸中的丁丙诺啡溶解度相比，多组分丁丙诺啡溶解度增强引起至少2wt％溶解度增强。优选的多组分丁丙诺啡溶解度增强为至少5wt％并且更优选的多组分丁丙诺啡溶解度增强为至少8wt％。优选的溶剂与脂肪酸分别为苯甲醇和油酸。

本发明具体地提供了一种使用颜色稳定剂保持丁丙诺啡组合物的颜色稳定性的方法。惊人的是，颜色稳定能力并非通常使用的药物抗氧化剂，如抗坏血酸(VC)(实例1)普遍具有的，其中丁丙诺啡组合物的颜色变暗成通过视觉检查可直接辨别的颜色，这可能导致质量控制和保证失败。丁丙诺啡配制品中的颜色恶化从观察中与如专利US 6365596中的丁丙诺啡配制品的先前经验显然不同，在所述专利中包括丁丙诺啡的产物的变色可以通过抗坏血酸与1到3当量的丁丙诺啡的存在而缓和。

发现，硫醇化的抗氧化剂能够使本发明的丁丙诺啡组合中的颜色稳定。适合的颜色稳定剂为硫醇化的抗氧化剂，包含单硫代甘油(MTG)和硫代乙醇酸(TGA)，优选地为MTG。硫醇化的抗氧化剂的适合含量的范围为0.05wt％到2wt％，优选地为0.1wt％到1wt％。

出乎意料地发现，从纯度或总杂质含量方面，尽管显示出有效的颜色稳定能力的硫醇化的抗氧化剂可能不会改进丁丙诺啡的化学降级。此发现不同于专利US 9668967中描述的基于硫醇的保护功能，在所述专利中公开了硫醇化的抗氧化剂有效缓和丁丙诺啡溶液中的化学降解和变色两者。因此，在现有技术中的丁丙诺啡配制品中与本发明中提供的丁丙诺啡组合物中不同地工作的硫醇化的抗氧化剂表明与本发明中提供的丁丙诺啡组合物中的总杂质有关的化学降解的可能性的事实可能不同于专利US 9668967中公开的降解机制。本发明中的组合物中的可区分降解途径可以是特定的并且可以经受脂肪酸和有机溶剂。

在另一方面，如MTG或TGA等硫醇化的抗氧化剂被发现用于刺激本发明中提供的组合物中的活性成分的降解。降解大多数发现于组合物中的有机溶剂中，尤其是发现于存在苯甲醇(BA)的情况下。在BA和MTG或TGA存在并且不具有其它抗氧化剂的情况下，在组合物中从苯甲醇氧化的苯甲醛(BZ)的含量在储存期间随时间的推移而增加。所发现的此苯甲醇的降解在不存在硫醇化的抗氧化剂的丁丙诺啡组合物中显著较低。在分量上，硫醇化的抗氧化剂刺激生成1倍、2倍或3倍的苯甲醛。

在另一方面，通过氮气吹扫处理以使苯甲醇与脂肪酸媒剂的组合脱氧可能不会降低硫醇化的抗氧化剂诱导的苯甲醇的降解。据说苯甲醛的产生是氧独立性的。在综述论文(Waterman KC等人,“药物对氧化降解的稳定化、药物开发和技术(Stabilization ofPharmaceuticals to Oxidative Degradation Pharmaceutical Development andTechnology),(2002)7(1),1–32)”)的抗氧化剂选择表中，针对非水性液体给药，无推荐的抗氧化剂用于缓和氧独立性氧化降解，进一步表明硫醇化的抗氧化剂诱导的苯甲醇的氧独立性氧化的发生很少。相反，丁丙诺啡的降解可以通过在指定储存条件下在延长的时间段内氮气吹扫到苯甲醇与脂肪酸媒剂的组合的处理显著降低。如本文所用的术语“延长的时间段”表示在指定储存条件下超过一周、一个月、三个月、六个月或更长的时间段。储存条件可以包含室温或升高的温度，包含30℃、40℃、50℃、60℃或以上。

苯甲醇降解的严重度可以通过产生苯甲醛(BZ)而量化。在此方面，本发明提供了一种用于通过BZ在使用实例部分中描述的UPLC方法的色谱图中的峰对于对应色谱图中的不包含媒剂的峰面积的总峰面积的百分比定量评估BZ的产生的方法。在如MTG或TGA等一些硫醇化的抗氧化剂存在的情况下，BZ面积％在指定储存条件下在延长的时间段期间为至少1％、2％、3％、5％或10％。

在一方面，本发明提供了一种使用稳定剂的组合维持丁丙诺啡组合物的稳定性的方法。如本文所用的术语“稳定剂的组合”涉及一种抗氧化剂的组合物，所述抗氧化剂包括一种硫醇化的抗氧化剂和一种无硫抗氧化剂。抗氧化剂的实例包含抗坏血酸(维生素C或VC)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸丙酯和生育酚(维生素E)。无硫抗氧化剂的适合含量为0.005wt％到0.5wt％，优选地为0.01wt％到0.1wt％。硫醇化的抗氧化剂的适合含量的范围为0.05wt％到2wt％，优选地为0.1wt％到1wt％。可优选无硫抗氧化剂和硫醇化的抗氧化剂分别为抗坏血酸和MTG。如本文所用的术语“稳定性”表示在指定的储存条件下在延长的时间段期间，1)丁丙诺啡在本发明中提供的组合物中的降解如UPLC色谱图峰面积确定的少于10％、5％、3％、2％或1％，2)本发明中的丁丙诺啡组合物的颜色保持为无色到淡黄色，并且3)苯甲醛的产生如UPLC色谱图峰面积确定的少于2％、1％、0.5％或0.2％。储存条件可以包含室温或升高的温度，包含30℃、40℃、50℃、60℃或以上。在一方面，如先前限定的在指定存储条件下在延长的时间段期间，分别地丁丙诺啡的可优选降解不多于3％并且苯甲醛的可优选产生不多于0.5面积％。

在一个另外方面，本发明提供了一种用于相对于在一定程度上不具有至少30％、优选地至少50％以及更优选地至少70％的降解的组合物，减少丁丙诺啡在使用稳定剂的组合的组合物中的降解的方法。

在另一方面，本发明提供了一种用于相对于在一定程度上不具有至少30％、优选地至少50％以及更优选地至少70％的组合物，减少使用稳定剂的组合的组合物中的苯甲醇的降解的方法。

具体地，本发明提供了一种使用包括VC和MTG的稳定剂的组合来展示丁丙诺啡组合物中的丁丙诺啡和苯甲醇降解的另外增强的缓和。不受理论的约束，超出了稳定化的效应的组合的此另外的增强可以通过以下促成：1)VC可以缓解MTG促进的化学降解的效应，2)MTG可以增加VC调节的抗氧化剂保护，或3)之前描述的效应同时起作用。

在一方面，本发明提供了一种用于使用终端灭菌的处理对丁丙诺啡组合物灭菌的方法。在此，也在本发明中的所有先前实施例中提供了丁丙诺啡组合物。就作者所知，尚未公开丁丙诺啡有机溶剂系统可以耐受能量驱动的终端灭菌。如本文所用的术语“耐受的”意指稳定性将不会通过处理而降低。美国专利9295645中提供了相关实例，在所述美国专利中，声称水性悬浮丁丙诺啡配制品能够高压灭菌。从电化学方面，氧化潜力在水性环境中比有机溶液低。因此，可理解的是，高压灭菌方法可能不会引起水性丁丙诺啡悬浮液的显著氧化降解。

在另外的方面，可用于本发明的终端灭菌方法可以包含湿热高压灭菌、E束、γ辐射和UV线。可优选方法为高压灭菌。高压灭菌的操作参数包含：1)灭菌温度为至少115℃，优选地至少120℃，并且2)利用之前温度的加热持续时间持续10到60分钟，优选地20到30分钟。高温灭菌中使用的适合的容器可以包含压接的小瓶、安瓿和可预填充注射器，其由I类玻璃以及如COP、COC和PP等热稳定塑料构成。

在一方面，本发明提供了一种使用脂肪酸在缓释持续时间内充当丁丙诺啡液体给药的生物吸收增强剂的方法。在此，所述方法可用于通过血管外施用、优选地通过肌肉内和皮下施用以及更优选地通过皮下施用应用丁丙诺啡给药时。此外，如本文所用的术语“缓释”表示生物活性的递送形成在延长的时间段内以可检测速率保留而不是迅速释放到周围环境的储库、植入物或储池。由本发明提供的缓释的持续时间为1个月、2个月、3个月或更长。丁丙诺啡给药中脂肪酸的适合含量为0.1wt％到50wt％。

在一个实施例中，本发明中特别提供的丁丙诺啡显示出了与丁丙诺顿有机溶剂溶液相比，在缓释时间段期间增强的生物吸收。其中在1个月、2个月、3个月或更长时间的时间段内，通过脂肪酸的协助缓释的增强速率为至少50％的AUC增加、优选地70％的AUC增加以及最优选地100％的AUC增加。

在另一方面，本发明特别提供的丁丙诺啡显示出了与聚合丁丙诺啡给药相比在持续缓释时间段期间增强的生物吸收。其中聚合丁丙诺啡给药包括可生物降解聚酯，如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)或聚乳酸(PLA)，其中分子重量的范围为5kD到40kD。其中在1个月、2个月、3个月或更长时间的时间段内，通过脂肪酸的协助缓释的增强速率为至少50％的AUC增加、优选地70％的AUC增加以及最优选地100％的AUC增加。

在一个另外的方面，本发明提供了能够递送充分暴露的丁丙诺啡组合物。如本文所用的术语“充分暴露”表示不小于5的水平(ng/mL×天数)/(mg Bup/kg重量)、优选地以不小于10的水平(ng/mL×天数)/(mg Bup/kg重量)下28天剂量归一化给药后曲线下面积(n-AUC

具体地，本发明提供了一种调节缓释持续时间内的生物吸收的方法。所述方法涉及AUC随着Bup/OA比率(wt/wt)逆向增加的趋势。通过以在1、2、3、5或10的水平下Bup/OA比率进行丁丙诺啡配制品给药，剂量归一化AUC可以处于不小于20、10、9、8、7或5(ng/mL)/(mg/kg)下。也就是说，本发明提供了基于预先确定的对生物药物暴露的需要正确制备缓释丁丙诺啡组合物的机会。

在另一方面，本发明进一步提供了一种在缓释持续时间内调节丁丙诺啡的血浆水平的波动。所述方法涉及波动的宽度随着Bup/OA比率(wt/wt)逆向增加的趋势。具体地，通过以在1、2、3、5、10或20的水平下Bup/OA比率进行丁丙诺啡配制品给药，峰谷比率(Cmax/Cmin或Cmax/Clast)可以处于不大于20、10、7、5或3的水平下。本发明提供了基于预先确定的对血浆水平波动的需要正确制备缓释丁丙诺啡组合物的机会。

由本发明中的丁丙诺啡配制品提供的另外的优点在于，AUC通常与剂量水平线性地且正相关，这是有利的药代动力学特征，即，剂量比例性。此特征实现了在剂量施用之前更精确的给药计划。医师可以针对具有各式各样物理特性的不同患者、症状的严重度或对丁丙诺啡的应答选择适当的剂量。

总体上，本发明中的缓释涉及一种使用脂肪酸充当药物递送调节剂的简单方法。此方法不包含高度粘性聚合物以及用于阻抑扩散的脂质储库。也不需要使用化学修饰将脂肪酸共价连接到药物，以溶解植物油和调配油储库中的生物活性。不受理论的约束，具有范围为1到3的低亲水亲油平衡值(HLB)的脂肪酸可以利用两亲性性质调节固化过程以及药物晶体的尺寸或形态。一旦施用了剂量，则脂肪酸可以与丁丙诺啡结合，以形成散布在相当亲水的皮下环境中的相当富丁丙诺啡的疏水液滴中。在有机溶剂远离丁丙诺啡组合物扩散的时间内，富丁丙诺啡的液滴逐渐固化并且变为微尺寸化的丁丙诺啡晶体。

如本文所用，术语“治理(treating、treat或treatment)”包含(i)防止病理病状(例如，阿片使用病症(OUD))发生(例如，预防法)；(ii)抑制病理病状(例如，OUD)或阻止其发展；以及(iii)缓解病理病状(例如，缓解与OUD相关联的症状)。

实例

以下实例展示了本发明的组合物和方法。以下实例不应被视为限制性的，而是应仅教导如何制备有用的控释药物递送组合物。

用于纯度评估的UPLC方法.

通过母体丁丙诺啡的峰面积除以色谱图中丁丙诺啡衍生物的所有可辨别峰的总峰面积的比率确定丁丙诺啡的纯度。利用以下设备和条件操作UPLC：LC系统：ShimadzuUPLC，其配备有泵(LC-30AD)、自动进样器(SIL-30AC)、PDA(SPD-M30A)和柱式炉(CTO-20A)；HPLC柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7um，3.0×150mm；柱式炉温度：30℃；HPLC洗脱和梯度：流速：0.3ml/分钟、流动相A(MPA)：pH 4.5，具有10％乙腈的磷酸二氢钾；流动相B(MPB)：乙腈。梯度被示出在以下表中。

整个洗脱程序期间MPA+MPB＝100％。

实例1.丁丙诺啡配制品制备和稳定性评估

配制品制备程序主要包含制备媒剂、混合配制品以及灭菌。简言之，将丁丙诺啡碱固体添加到剥离小瓶中，重量为400到700mg。然后将包括脂肪酸(例如，CPA和OA)的约5克的媒剂、药物溶剂(例如，BA和BB)或常用母体成分、如芝麻油(SO)等植物油制备为表1中示出的组合物，所述表中不包含丁丙诺啡碱的比例。其中在与其它媒剂组分混合之前，将抗坏血酸溶解于水中。将称重范围为1300mg到1600mg的所制备媒剂分配到具有丁丙诺啡固体的小瓶中。在以室温中度搅动过夜之后，可以恢复补充到最终组合物的2克配制品。随后将每种配制品等分到用橡胶隔膜密封的小瓶中，用于稳定性研究。储存条件包含25℃、40℃和60℃。

表1.包括脂肪酸、有机溶剂、植物油或抗氧化剂的丁丙诺啡配制品

使用UV-Vis光谱法在不同温度下并且随时间的推移评估了配制品中的颜色变化，尤其是与380nm的波长下的吸收有关的颜色变化。在USP协议1061中，可见光被限定为波长为380nm到770nm的辐射。例如，对380nm下对这些配制品的吸收(可见波长中的最大Abs)进行的测量显示出随时间推移普遍增加，即使在补充了VC的情况下也是如此(表2)。在相同条件下，相比于不含有VC的配制品(FP-004对FP-005)，似乎VC实际上增加了380nm下的吸收。这表明VC单独可能不是有效的颜色稳定剂。

表2. 380nm下所稀释样品与实际配制品的吸收

基于具有微小修改的欧洲药典(European Pharmacopoeia)(EP)方法(07/2009:1180)在240nm下使用UPLC利用UV检测对在25℃、40℃和60℃下储存的丁丙诺啡配制品的纯度进行评估。操作参数已在示例UPLC方法的段落中进行了描述。纯度被呈现为丁丙诺啡的峰面积除以不包含媒剂峰的总峰面积的百分比(表3(a))。

稳定性结果示出，在任何储存条件下，含有VC的配制品中的丁丙诺啡的纯度保持高于98.68％。相反，在不具有VC的配制品，如FP-005和FP-008中，丁丙诺啡的纯度显著恶化。与含有VC的配制品相比，在1个月期间在60℃下针对FP-005和FP-008分别产生了高达4％到8％的更多杂质。还发现丁丙诺啡的化学降解的水平不仅仅与变黄的染色的水平相关(表3(b))。在所测试的丁丙诺啡配制品中，通过视觉检查，FP-008示出了最少的颜色变化，但是显示出了最高的降解严重度。

表3.指定条件下丁丙诺啡配制品的稳定性。(a)丁丙诺啡的UPLC纯度以及(b)表观颜色

(a)

使用了丁丙诺啡的峰面积除以不包含媒剂的峰面积的总峰面积的百分比计算纯度。*：不具有抗坏血酸的组合物

(b)

实例2. BA/OA对Bup溶解度的协同作用

在室温下测试丁丙诺啡在BA/OA混合物中的溶解度。实验程序包含在约600mg媒剂中添加400mg丁丙诺啡碱固体。媒剂包含单独的BA、单独的OA以及用按重量计的一系列增加的百分比的OA制备的BA/OA混合物。例如，10％的OA媒剂由分别约200mg的OA与1800mg的BA构成。用于溶解度研究的媒剂的完整组分如表4所示。在馈送单独组分之后，将混合物搅动3天，以接近室温下的溶解平衡。收集高速离心之后的悬浮液并且通过UPLC对其进行测定。针对UPLC分析，柱系统和泵系统分别为Waters ACQUITY UPLC BEH C181.7um，3.0×150mm和Shimadzu LC-30AD。在具有0.05％三氟乙酸(TFA)的水中使用48％乙腈对所注射样品进行等度洗脱，并且将柱定位在45℃炉内。检测波长为220nm。如表4中示出的，结果示出Bup的溶解度随混合物中的OA含量而增加，其范围为按重量计约21％到约36％。与其处于单独OA或BA中相比，具有15wt％到40wt％的BA/OA媒剂提供了丁丙诺啡的增强的溶解度。通过使用BA/OA的适合组合可获得高达50％的Bup。较高溶解度的Bup可以减少注射体积，从而实现相同的剂量。具有较小注射体积的产物应会改进患者的舒适度并且因此增加依从性。

表4.对BA/OA组合媒剂中Bup溶解度的协同作用

*：Bup溶解度高于处其于单独BA或OA中。

实例3.含硫抗氧化剂对Bup/BA/OA配制品的作用

将如L-甲硫氨酸(Met)、单硫代甘油(MTG)、半胱氨酸(Cys)、谷胱甘肽(Glu)、巯基乙酸钠(STG)和硫辛酸(LipA)等含硫抗氧化剂包含在配制品中，以使如表5中示出的配制品稳定。其中配制品补充有VC并且无抗氧化剂用作对照。将2克BA与0.55克OA严格混合，以形成清澈的BA/OA储备溶液。然后分别以5wt％、20wt％、5wt％、10wt％、10wt％和40wt％将对应量的包含EDTA、VC、Met、Cys、Glu和STG的抗氧化剂溶液预先溶解于水中。分别以40wt％和20wt％将MTG和LipA预先溶解于BA中。相应地，在BA/OA媒剂中以所设计浓度添加这些抗氧化剂溶液。然后，对150mg的丁丙诺啡碱进行称重进入2R小瓶中并且用350mg先前描述的媒剂溶液使其溶解，以产生具有30wt％丁丙诺啡含量的丁丙诺啡配制品。通过橡胶阻挡器和铝密封对含有配制品的2R小瓶进行进一步压接。在没有进一步通知的情况下，首先用氮气对所有媒剂进行吹扫持续10分钟，并且然后用氮气对配制品的2R小瓶的头顶空间进行吹扫持续另外2分钟。然后在室温下利用搅动过夜对配制品进行复合。

在稳定性测试期间，在60℃下对所有配制品进行温育。视觉检查颜色变化。由如纯度评估的片段中描述的UPLC测量丁丙诺啡的纯度。通过视觉观察检查物理变化。如图1所示出的，在60℃下温育14天之后，具有MTG和STG的配制品显示出与来自其它配制品的染色相比更温和的染色。Bup/BA/OA溶液中的此颜色缓和在应力条件下在14天之后在MTG以低到0.1％(被称为F1-3的输出)的浓度存在的情况下有效。

表5.由抗氧化剂在丁丙诺啡配制品中在60℃下持续14天实现的颜色稳定

实例4.氮气吹扫在丁丙诺啡配制品中的作用

样品制备类似于实例3中示出的程序。简言之，制备了包括2克BA和0.55克OA的BA/OA储备溶液，之后制备了对应量的MTG溶液(BA中40wt％MTG)的补充物，以达到如表6中示出的所设计组合物。在F8-3和F8-5的制备程序期间，用氮气对媒剂溶液进行吹扫持续10分钟(针尖在媒剂中显现)。然后，对150mg的丁丙诺啡碱进行称重进入2R小瓶中并且用350mg媒剂溶液使其溶解，以产生具有30wt％丁丙诺啡含量的丁丙诺啡配制品。通过橡胶阻挡器/铝密封对含有丁丙诺啡配制品的2R小瓶进行进一步压接，然后在所述小瓶中用氮气填充顶部空间持续另外2分钟。相反，针对F8-6和F8-7，对媒剂和含有配制品的小瓶不应用氮气处理。然后在室温下利用搅动过夜对配制品进行复合。随后在60℃下对所有配制品进行温育，持续3个月。

通过如纯度评估的片段中的UPLC对丁丙诺啡的纯度进行测量，所述纯度呈现为丁丙诺啡的峰面积除以不包含媒剂和BZ峰的总峰面积的百分比。类似地，BZ水平呈现为BZ的峰面积除以色谱图中示出的不包含媒剂峰面积的总峰面积的百分比。如表6中示出的，氮气吹扫示出了强烈的效应，以使丁丙诺啡降解显著最小化。然而，氮气吹扫未显示出对在3个月的时间段内在60℃下产生BZ的任何效应。

表6.氮气吹扫作用的条件

氮气保护为丁丙诺啡配制品预先处理的氮气吹扫与未进行氮气吹扫的丁丙诺啡配制品之间的纯度的差异。(例如，F8-3的纯度–F8-7的纯度和F8-5的纯度–F8-6的纯度)

实例5.抗氧化剂的组合对丁丙诺啡配制品的作用

外观和化学稳定性对已开发药物产物而言是重要的。在此实例中，调查了MTG和VC两者单独或者组合对BA/OA配制品中的Bup的稳定性的作用。利用与实例3中的说明类似的程序制备了配制品。简言之，制备了包括2克BA和0.55克OA的BA/OA储备溶液，之后制备了对应量的MTG溶液(BA中40wt％MTG)和VC(水中20wt％VC)的补充物，以达到如表7中示出的所设计组合物。首先用氮气对所有媒剂溶液进行吹扫持续10分钟(针尖在媒剂中显现)。然后，将120mg的丁丙诺啡碱进行称重进入2R小瓶中并且用280mg媒剂溶液使其溶解，以制备30wt％的丁丙诺啡配制品。通过橡胶阻挡器/铝密封对含有配制品的2R小瓶进行进一步压接。然后用氮气对小瓶中的顶部空间进行吹扫，持续另一2分钟。在室温下利用搅动过夜混合配制品。随后在60℃下对配制品进行温育，持续1个月。通过视觉观察对外观进行评估。通过UPLC对丁丙诺啡的纯度进行测量，所述纯度呈现为丁丙诺啡的峰面积除以不包含媒剂峰的总峰面积的百分比。类似地，BZ水平呈现为BZ的峰面积除以色谱图中示出的不包含媒剂峰面积的总峰面积的百分比。发现VC在最小化BZ的产生方面是有效的，但是在防止颜色改变方面无效，而MTG在抑制颜色改变方面是有效的，但引起了显著的BZ的产生。MTG和VC的组合在抑制颜色改变和BZ产生方面是有效的。因此，两种不同类型的稳定剂的组合可能是用于保持丁丙诺啡配制品的稳定性的非常有用的工具。

表7.抗氧化剂的组合对在60℃下储存一个月的丁丙诺啡配制品的作用。

实例6.由抗氧化剂实现的丁丙诺啡配制品中的净稳定

此实例总结了抗氧化剂对净纯度提高(NPI)和净BZ产生(NBZ)的调节，所述调节为所研究配制品的丁丙诺啡纯度增加和BZ增加与由sham(F9-1)呈现的之前的稳定性参数的差异。净稳定结果(使用表7的结果计算的)列示于表8和9中。提取了NPI和NBZ以评估用于分别防止丁丙诺啡和BA的化学降级的抗氧化剂的绝对能力，所述绝对能力涉及三种抗氧化剂处理(VC、MTG以及组合)和两种水平的补充物(对于VC为0.02wt％和0.05wt％；并且对于MTG为0.1wt％和0.5wt％)。与假设VC和MTG在无相互关系的情况下完全独立地起作用的效应(表8和9的A列)相比，NPI或NBZ的稳定性增益被定义为在VC-MTG组合抗氧化剂的存在下丁丙诺啡或BA降解的另外的缓和(表8和9中的B列)。稳定性增益的程度与VC和MTG关于Bup/OA/BA配制品的稳定的良性互动正相关。

表8.抗氧化剂基质对净纯度提高(NPI)的作用

(a)

(b)

VC水平为0.02％。较高的NPI表明较强的纯度提高。所研究配制品的组合物通常为30wt％丁丙诺啡、15wt％OA和54～55wt％BA。

表9.抗氧化剂基质对净苯甲醛(NBZ)产生的作用

(a)

(b)

VC水平为0.02％。较低NBZ表明对BZ产生较强的抑制。所研究配制品的组合物通常为30wt％丁丙诺啡、15wt％OA和54～55wt％BA。

实例7.可高温灭菌丁丙诺啡配制品

配制品制备程序主要包含制备媒剂、混合配制品以及灭菌。首先，通过如下制备媒剂：混合液体成分，如20％(w/w)VC水性溶液、液体脂肪酸、溶剂和抗氧化剂，以在20ml小瓶中产生10克媒剂。然后用氮气对清澈混合媒剂进行吹扫持续5分钟(针尖在媒剂中显现)。添加与组合物互补的丁丙诺啡碱和媒剂，并且在玻璃小瓶中对其称重，以制备约3克的配制品。用铝帽对具有馈送成分的所有小瓶进行压接并且用氮气对其填充1分钟，以确保顶部空间处于氮气保护下。将丁丙诺啡固体和媒剂混合并且在室温下搅动2小时到4小时，以产生清澈的丁丙诺啡溶液。配制品的组合物在表10中示出。

因此从前方将所恢复配制品填充到联接有29G针的1mL长玻璃可预填充注射器(BDhypak立桩针注射器)中，并且用含氟聚合物涂覆的丁基橡胶注射器(West 2340 4432/50B2-40

表10.利用高温灭菌消毒的丁丙诺啡组合物

表11.经过高温灭菌的丁丙诺啡配制品的稳定性参数

*：在室温下在高温灭菌1小时之后评估了初始条件。在10倍稀释之后用去离子水在室温下测量配制品的pH。使用了丁丙诺啡的峰面积除以不包含由媒剂给出的峰面积的总峰面积的百分比计算纯度。

实例8.丁丙诺啡配制品示出了增强的生物吸收

制备了包括脂肪酸和有机溶剂的两种丁丙诺啡配制品(FP-006和007)以及一种丁丙诺啡NMP对照FP-008，以进行体内药代动力学(PK)研究。组合物类似于表1中列出的组合物。除了FP-008之外的配制品制备程序主要包含制备媒剂、混合配制品以及灭菌。首先，通过如下制备媒剂：混合液体成分，如20％(w/w)VC水性溶液、脂肪酸(OA)以及用于在20ml小瓶中产生10克媒剂的溶剂。然后用氮气对清澈混合媒剂进行吹扫持续5分钟(针尖在媒剂中显现)。添加与组合物互补的丁丙诺啡碱和媒剂，并且在玻璃小瓶中对其称重，以制备约3克的配制品。用铝帽对含有配制品的所有小瓶进行压接并且用氮气对其填充1分钟，以确保顶部空间处于氮气保护下。然后在室温下将固体和媒剂混合过夜，以产生清澈的溶液。通过直接混合Bup碱和NMP溶剂制备FP-008。利用2小时的搅动，获得了清澈的溶液。使用0.22μm过滤，之后通过填充在具有氮气保护的铝压接的小瓶中对所有所测试物品进行灭菌。

在体重为约300克的雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠中进行了测试配制品的PK研究。对于每种测试配制品，通过胸背的位点以75mg/kg的水平对五只大鼠进行皮下施用。用EDTA二钠作为抗凝剂，通过使侧脉出血收集血液样品。在血液收集之后在60分钟内以1000×g使所收集血液样品离心15分钟。在低于-60℃的温度下将血浆样品储存在冷冻机中。使用LC-MS/MS对样品中的丁丙诺啡血浆水平进行测量。也在其它实例中使用了此体内研究程序，以进行动物研究。

PK曲线绘制在图2中。相应地提取了与缓释有关的包含曲线下面积(n-AUC)(按照剂量水平归一化)、峰谷(P/T)比率和结合因素(combinatorial factor)、之前两个参数的乘积的PK参数并且在表12中对其进行了汇总。特别地，结合因素考虑了生物利用度和控释两者，其充当评估缓释的潜力的双功能指标。PK结果表明Bup/OA/BA配制品FP-006和FP-007两者均能够实现至少一个月的缓释。此外，FP-007示出了最高的结合缓释因子(n-AUC/(P/T))。与不具有脂肪酸的配制品(FP-008)相比，Bup/OA/BA配制品在体内展示了75％到120％的较高暴露。

表12.丁丙诺啡配制品在大鼠中的PK参数

n-AUC代表剂量归一化曲线下面积(N＝5)。P/T＝C

在另一个实例中，制备了一种Bup/OA/BA配制品和一种Bup PLGA配制品，用于体内药代动力学(PK)研究。组合物列示于表13中。FP-009的程序的制备类似于如FP-006的程序中描述的程序，简言之所述程序包含抗氧化剂溶液制备、媒剂制备、配制品复合和灭菌过滤。FP-010的制备程序包含将PLGA(Evonik，RG502H，MW＝7～17kD)溶解于NMP中，之后将固体丁丙诺啡碱溶解于先前所制备聚合媒剂中。清澈的粘性FP-010相应地进行灭菌过滤并且填充在具有氮气保护的压接的小瓶中。

表13.用于体内PK研究的Bup配制品的组合物

对此体内PK曲线进行细微修改。相同参数包含施用途径(SC)、剂量水平(75mg/kg)和所治疗动物(SD雄性大鼠)。在此研究中，用两种配制品给药重复六次。PK曲线(图3)清楚地展示了与典型的聚合丁丙诺啡配制品FP-010相比，由Bup/OA/BA配制品FP-009展示的在体内增强的生物吸收。定量PK参数进一步表明，利用可比较C

表14.Bup/OA/BA和Bup/PLGA/NMP配制品的PK参数

n：剂量归一化的。P/T＝C

实例9.丁丙诺啡配制品的可用PK性质

配制品制备程序主要包含制备媒剂、混合配制品以及灭菌，如实例8中描述的。简言之，通过如下制备媒剂：混合液体成分，如20％(w/w)VC水性溶液、液体脂肪酸、溶剂和其它抗氧化剂，以在20ml小瓶中产生10克媒剂。然后用氮气对清澈混合媒剂进行吹扫持续5分钟(针尖在媒剂中显现)。对丁丙诺啡碱和媒剂进行称重添加到用铝帽压接的玻璃小瓶中，并且用氮气对其填充1分钟，以确保顶部空间处于氮气保护下。将丁丙诺啡碱和媒剂混合并且在室温下搅动过夜，以获得清澈的溶液。使用0.22μm过滤，之后通过填充在具有氮气保护的铝压接的小瓶中对所有测试物品进行灭菌。配制品的组合物在表15中示出。

表15.PK研究中丁丙诺啡配制品的组合物

获得了用具有OA/BA媒剂、其中OA含量的范围为5％到18％的丁丙诺啡配制品给药的大鼠中的28天PK曲线。包含施用、剂量水平和血液样品的评估的实验方法类似于实例8中描述的程序。简言之，在大鼠中皮下施用75mg/kg(F-SC-1和2)(N＝5)。使用LC/MS/MS对丁丙诺啡血浆水平进行分析。PK曲线展示在图4中。所有配制品示出了在至少一个月的时间段内良好的缓释PK曲线。

表15.Bup/OA/BA配制品的PK参数

n：剂量归一化的。P/T＝C

在剂量比例研究中,分别以25mg/kg、75mg/kg和150mg/kg的水平进行F-SC-5的皮下给药。使用LC MS/MS对丁丙诺啡血浆水平进行评估。给药后28天内的针对剂量水平(25mg、75mg到150mg Bup/kg大鼠)的曲线下面积(AUC

实例10.光对苯甲醛的配制品的作用

在此实例中，几种稳定剂或MTG、EDTA和VC的组合包含在仅BA溶液和BA、OA组合溶液两者中。总体上，将对应量的抗氧化剂(％w/w)添加到BA(1.8g)溶液或BA/OA(1.8g/0.49g)溶液中。通过涡旋对混合物进行进一步良好混合并且在预先限定的条件下进行温育。通过UPLC确定了％BZ，所述UPLC通过BZ峰面积对BA峰面积的百分比计算。

如表16中所示出的，在暴露于UV线约一小时之后，％BZ在仅BA溶液和BA/OA组合溶液两者中显著增加，尤其在MTG存在的情况下也是如此。MTG为用于防止化合物与自由基之间的氧化反应的抗氧化剂。相当惊人的是，MTG不防止BA与BZ的氧化。然而，当MTG与VC组合时，暴露于UV线之后BZ的形成(F3-6、8和11)显著降低。

表16.UV线对BZ形成的作用

所有出版物、专利和专利文件均通过引用并入本文，如同通过引用单独并入一样。现在利用以下非限制性实例说明本发明。