靠近关键结构的辐射外科手术神经调节

摘要

用于执行辐射调节立体定向辐射外科手术以治疗脑部疾病的治疗方法和治疗系统，其中通过分子物质的施用使得与脑部疾病相关联的靶神经组织对辐射敏感，和/或通过分子物质保护非靶关键结构免受辐射影响，以便治疗脑回路的疾病。具体的实施例公开了用于治疗疼痛、肥胖和药物成瘾的手段。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月30日提交的美国临时申请第62/678,098号的在35USC§119(e)下的权益，其完整公开出于所有目的通过引用以其整体结合于此。

此申请大体上与以下美国专利和申请相关：2012年12月25日公告的美国专利第8,337,382号；2014年6月10日公告的美国专利第8,747,292号；2017年11月7日公告的美国专利第9,808,651号；以及2017年10月3日提交的PCT申请PCT/US2017/054880；这些专利或申请中的每一个出于所有目的通过引用以其整体结合于此。该申请大体上还与以下出版物有关：Samiotaki等人的“Pharmacokinetic analysis and drug delivery efficiency ofthe focused ultrasound-induced blood-brain barrier opening in non-humanprimates(聚焦超声诱导非人灵长类动物的血脑屏障打开的药代动力学分析和药物递送效率)”，Magn Reson Imaging 37，第273-281页，2017年4月，该文献的全部内容出于所有目的通过引用结合于此。

背景技术

辐射调节(RM，辐射外科神经调节)涉及使用辐射外科手术来在不杀死细胞或产生损伤的情况下改变神经元活动。因为即使高度准直的电离辐射束的边缘也不是阶跃函数，而是逐渐变小(dimishing)的辐射曲线，所以与束的直接路径垂直的梯度会扩散到非靶组织中。因此，在技术上很难实现对脑部的精确区域(特别是与脑部的关键解剖结构相邻的那些区域)的RM而不辐照和伤害该附近解剖结构。对靠近靶区域的脑部区域的辐射诱导改变具有潜在的危险，因为它可能导致因该手术而产生的副作用，例如神经功能缺陷，或者可能诱导与特定辐射调节手术的预期目标相反的作用。

辐射致敏剂已被开发用于宽束辐射治疗，该辐射治疗允许较低的辐射剂量杀死肿瘤。辐射防护剂也已被开发用于系统地减少电离辐射暴露的危害。诸如辐射致敏剂和辐射防护剂之类的分子化合物的应用需要例如在外科手术期间接受广泛的非靶向摄取、或者侵入性注射。通常，在不利用侵入性手术的情况下不可能将辐射致敏剂或辐射防护剂沉积到体内的特定位置。

根据设计，辐射调节会改变被靶向的脑部的精确体积内所有神经元的功能，即具有“解剖学特异性”。值得注意的是，电离辐射的作用对于该脑部体积内的任何特定类别的神经元(例如可能主要负责特定病理性脑回路的神经元)都不具有选择性。因此，非常期望将辐射调节的作用偏转朝向靶区域内的病理性神经元，从而提供“细胞类型特异性”的形式。

发明内容

为了实现提供具有细胞类型特异性的辐射调节的目的，可以将解剖学上靶向的辐射调节与系统性地施用的分子组合，这些系统性地施用的分子既对某些神经元类型具有高亲和力，又与电离辐射相互作用并以能够实现更大治疗选择性的方式改变电离辐射的作用。这种方法提供了更安全的治疗以及更大的治疗功效。

在一个方面，本发明涉及一种治疗方法，该治疗方法包括：选择靶回路节点或束(tract)连接节点(“靶”)，以及标识脑部的附近关键结构，随后在通过立体定向辐射外科手术递送非细胞致死剂量的电离辐射之前，将辐射致敏剂递送至辐射调节靶和/或将辐射防护剂递送至附近的非靶关键结构。在一些实施例中，这些试剂的递送可以通过解剖学上特定的方法，例如通过使用超声来完成。在一些这样的实施例中，方法在系统地递送辐射致敏剂和/或辐射防护剂和后续的辐射调节之前，利用具有系统地注射的微泡的靶向聚焦超声来暂时打开血脑屏障。替代地，这些试剂的递送可以通过细胞类型特定方法来完成，所述细胞类型特定方法诸如是使用分别与对靶结构或关键结构的独特分子特征具有亲和力的分子缀合(conjugate)的辐射致敏剂或辐射防护剂，随后在辐射调节之前将它系统性地递送给患者。以这种方式，在活动水平上调节脑部的靶区域，而不会伤害靶区域或附近关键结构中的细胞。这些步骤的目的是治疗功能性脑部疾病，包括精神疾病，诸如行为障碍。这些方法对于治疗多种多样的疾病是有用的，这些疾病包括但不限于慢性顽固性疼痛、与饮食有关的疾病(诸如与肥胖相关联的食欲过盛)、和药物成瘾。

在另一方面，本发明涉及一种治疗系统，该治疗系统包括：对某些类型的脑细胞具有亲和力的一种或多种辐射致敏剂和/或辐射防护剂；血脑屏障渗透器，该血脑屏障渗透器被配置成渗透脑部的血脑屏障，以允许跨过血脑屏障递送一种或多种物质；以及辐射递送系统，该辐射递送系统被配置成以治疗剂量将辐射递送到靶组织，从而通过所述一种或多种物质的存在来增强对靶神经细胞的治疗和/或避免对脑部的关键结构的非靶组织的改变。在一些实施例中，辐射治疗系统包括处理器，该处理器被配置成沿着从不同方向指向的多个束路径将来自患者体外的辐射递送系统的辐射引导穿过患者的颅骨并进入患者的脑部，从而与靶神经细胞相互作用。在一些实施例中，该渗透器包括超声递送系统，并且包括成像系统，该成像系统用于标识如下的位置：该位置用于从超声递送系统引导超声以暂时地为分子化合物渗透血脑屏障，若未渗透血脑屏障，则该分子化合物将太大而无法穿过到达脑部细胞。在一些实施例中，成像系统是MRI系统，并且超声系统包括高频超声源。

附图说明

图1示出了根据本发明的一些实施例的示例性方法的步骤的概述。

图2A示出了根据一些实施例的示例性方法，通过该示例性方法，可以通过使用MRI引导的聚焦超声来暂时地打开血脑屏障。

图2B示出了根据一些实施例的超声换能器，该超声换能器被通过电子方式操纵并且聚焦在脑部内的预期目标上。

图3示出了根据一些实施例的通过将对特定细胞类型具有亲和力的分子与具有辐射防护属性的分子缀合而产生的新颖分子结构，以及这些分子如何仅对预先指定类型的细胞选择性地进行辐射防护。

图4A示出了根据一些实施例的用于辐射调节(RM)的示例性辐射外科手术装置。

图4B示出了根据一些实施例的在示例性系统中用于执行辐射调节的过多辐射束轨迹。

图5A示出了下丘脑的解剖结构的冠状视图以及脑部内的众多附近解剖结构。

图5B图示了脑部的“食欲回路”，下丘脑外侧区(LHA)是对该食欲回路而言是关键。

图6A示出了丘脑的解剖结构的冠状视图以及脑部内的众多附近结构。

图6B示出了控制疼痛感的皮质-丘脑-皮质(cortico-thalamic-cortical)脑回路，并且丘脑对该皮质-丘脑-皮质脑回路而言是关键。

图7A示出了从腹侧被盖区(VTA)发出的主要多巴胺通路，包括对奖赏而言重要的伏隔核，诸如从鸦片、可卡因、烟酒和其他滥用药物获得的奖赏。

图7B描述了额叶腹侧被盖回路，在该额叶腹侧被盖回路中，伏隔核和与腹侧被盖区(VTA)相关联的其他结构通过反馈回路保持平衡，不同的束与不同的神经递质一起工作，因此该不同的神经递质在分子基础上是可靶向的并且不同类型的神经元包括伏隔核。

具体实施方式

辐射调节(RM，辐射外科神经调节)涉及使用辐射外科手术来在不杀死细胞或产生损伤的情况下在功能上改变神经元活动。在本发明中，脑部的靶区域(它可以是脑回路内的回路节点或通路节点)在活动水平上被调节，同时保护附近的非靶关键结构免受辐射影响。关键结构可靠近靶区域但与靶区域分开，或者可在靶区域内但具有不同的方面。

在一个方面中，辐射致敏剂被沉积在人们希望调节的脑部区域内，而辐射防护剂则沉积在人们想要防止其改变的那些脑部区域内。辐射致敏物质和/或辐射防护物质的沉积可以以多种方式执行，例如，通过以下两种方法中的一种或多种：1)例如使用MRI引导的聚焦超声、通常结合系统地递送的微泡来暂时地打开选定的解剖点的血脑屏障(BBB)。2)通过利用分别与对预期的靶关键结构或非靶关键结构具有特异性的分子缀合的辐射致敏剂或辐射防护剂进行分子靶向，该辐射致敏剂或辐射防护剂可以穿过BBB。如本文所述，术语“缀合”用于表示联结(join)两个或更多个分子结构，而与联结方法无关。

在一个方面中，本文描述的方法用于治疗脑功能障碍，包括神经疾病和精神疾病，诸如行为障碍。此类疾病可包括但不限于：慢性疼痛、与肥胖相关联的食欲过盛、和药物成瘾。

在另一方面中，本文描述的方法用于治疗病理，诸如位于关键结构附近的脑肿瘤。在这种疾病中，期望一种旨在破坏靶细胞的方法。这些疾病可包括但不限于神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、脊索瘤、淋巴瘤、成髓细胞瘤、神经鞘瘤、和转移性脑瘤。可以理解的是，本文所述的概念中的任何概念都可以用来促进通过辐照破坏靶组织以及抑制对附近关键结构的损害。

辐射致敏剂包括但不限于：氟嘧啶、吉西他滨铂类似物(诸如顺铂、米索硝唑、甲硝唑)、缺氧性细胞毒素(诸如替拉帕明)、氧气、NBTXR3、尼莫尔(nimoral)、反式藏红花酸钠(trans sodium crocetinate，TSC)、NVX-108。辐射防护剂包括但不限于：羟色胺、氯化钴、去铁胺、氯碘羟喹、异氟醚、橡酸(oakadaic acid)、钒酸盐、替洛隆(tilorone)、黄芩素、FG-4497、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、氨磷汀、富勒烯(fullerenois)、氧化铈、四甲基哌啶(tempol)、白藜芦醇、紫铆素(butin)、具有修复酶的载体、原酸钠(sodiumorthovenate)、反义PUMA(antisense-PUMA)、GSK-3β抑制剂、HPV 16E5病毒蛋白、血管紧张素受体阻滞剂、鞭毛蛋白类似物、RTA401、自噬调节剂、血红素生长因子(haemopoetingrowth factors)、角质形成细胞生长因子、贝卡普勒明(becaplermin)、替柏明(telbermin)、FGF-P肽、FG1：FGF2嵌合GF、Velafermin、Tenovil、Delavo、SeV介导的IL-10基因转移、IL-10诱导剂、英夫利昔单抗(Infliximab)、托西珠单抗(Tolcizumab)、IL-6阻滞剂、普伐他汀、VEGF阻滞剂、TNP-470、HIF阻滞剂、TGFβ阻滞剂、PDGFR抑制剂、HGF基因转移、视黄酸、抗bFGF、ACE抑制剂、COX抑制剂、INGN201、MDM2抑制剂、奥利美生(oblimersen)、钠、香兰素衍生物、阿伏特明(Avotermin)、NF-κB诱导剂、巨噬细胞活化、抑制物、间隙连接抑制剂、NOS抑制剂、巨噬细胞活化抑制剂、和脱甲基靶向剂。

选择性地使药物通过BBB的手段可包括通过例如使用精确引导(例如MRI引导)的靶向高强度聚焦超声(例如MRgFUS)或类似功能的设备、通常结合系统地注射的微泡而产生的机械破坏之类的手段，使BBB暂时可渗透。这使得包含较大分子的物质(该包含较大分子的物质否则将被阻止到达脑部)通过系统循环跨越(cross over)到脑实质。与电离辐射相比，超声可以更紧密地聚焦，在治疗区域的外部边缘处，具有更陡的强度衰减。因此，渗透血脑屏障的MRgFUS允许辐射致敏剂或辐射防护剂到达脑部中用超声专门处理的那些区域。出于这个原因，与系统性地注射的微泡相结合的MRgFUS是一种制备脑部的小面积区域(例如，5mm宽或更小，约3mm宽)以供后续辐射调节的改进的方式。以这种方式，即使太大而无法通过完整BBB的分子(通常大于600道尔顿(Da)，或具有极高的亲脂性或亲水性)也可被带到靶组织或关键结构。

在其他实施例中，辐射致敏物质和/或辐射防护物质由微泡自身携载。在打开血脑屏障期间，MRI引导的聚焦超声将在要被保护的区域处破坏微泡。然后，在相应区域处释放辐射致敏剂和辐射防护剂。在一些实施例中，微泡的大小可以相对较小(例如，小于红细胞)。如果选择了较大的微泡，则一个优点是可以降低超声波的功率或幅度，但缺点是微泡可能在到达靶区域之前坍塌。因此，在一些实施例中，期望利用具有从2μm至6μm的大小的微泡。

在一个替代实施例中，如果分子对被系统性地注射的脑部靶区域内的靶细胞受体具有亲和力，则可以使该分子跨过BBB到达靶细胞类型，例如与细胞型抗体或神经递质受体拮抗剂缀合的辐射致敏剂。如本文所述，术语“缀合”仅在联结两个或更多个分子的意义上使用，而不管手段如何。缀合分子必须具有适度的亲脂性，以防止与血浆的过度结合(bind)，但仍允许与神经元结合(bind)，并且，缀合分子的质量必须小于600Da，以便允许通过血脑屏障。在一个这样的示例实施例中，用如下的物质来靶向多巴胺能脑结点：与多巴胺2型拮抗剂(如雷氯必利(分子质量为347.236Da))缀合的辐射致敏剂甲硝唑(171.6Da)，其中得到的缀合分子质量为518.836Da(加上缀合所需的任何附加分子的质量)，并且具有适度的亲脂性。在缀合分子停靠(dock)在多巴胺受体处的适当位置之后，它被神经元通过内吞作用吸收，并在整个细胞轴突运输过程中被运输。替代地，人们可以靶向靶区域内的多巴胺能细胞，同时使用与具有必需的细胞类型特异性、分子质量和亲脂性的分子缀合的辐射防护剂，来对羟色胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、胆碱能神经元、GABA能神经元、和谷氨酰胺能神经元进行辐射保护。示例包括：用于羟色胺能细胞的托吡酮(tropiseteron)(284.353Da)；用于肾上腺素能细胞的普萘洛尔(propranolol)(259.34Da)；用于毒蕈碱胆碱能细胞的阿托品(289.369Da)；用于GABA能细胞的氟马西尼(flumazenil)(303.288Da)；和用于NMDA/谷氨酰胺能细胞的甲氧西明(methoxetamine)(247.33Da)。当需要BBB穿透而不会在血浆中过度结合时，分子上的羟基可被化学覆盖或暴露，以分别降低或增加亲脂性。

对于辐射调节手术以及在此之前的任何聚焦超声手术，均对患者的头部和脑部进行了CT和MRI，并且经融合的图像用于指导超声和立体定向辐射外科手术。在分别将辐射致敏剂和/或辐射防护剂递送至靶结构和关键结构之后，以如美国专利第8,337,382号、美国专利第8,747,292号和美国专利第9,808,651号中所描述的产生辐射调节的方式，以大约20到60Gy的剂量来执行立体定向辐射外科手术。在此辐射调节剂量下，脑部的靶区域被调节而不会杀死靶区域中的细胞。

在一个实施例中，MRI和CT图像可用于创建靶区域和需要保护免受辐射影响的那些区域的2D或3D模型。这样的模型对于指导用聚焦超声打开血脑屏障、以及对于递送电离辐射的辐射调节剂量是有用的。根据这样的模型，可以确定针对聚焦超声的治疗计划和针对辐射的递送的治疗计划。

在优选的实施例中，通过MRgFUS促进的渗透和对靶(特别是着丝粒体(centromedian)和束旁核、或丘脑内侧背核的外侧)的靶辐射致敏的组合来治疗慢性顽固性疼痛，首先用具有微泡的MRgFUS渗透靶区域的血脑屏障，随后系统性地施用辐射致敏剂，并且随后进行立体定向辐射外科手术实现的辐射调节。当分子太大或在静电上或化学上太大而无法通过血脑屏障时使用超声是最有用的，从而扩大为此目的可以选择的分子范围。相比于在没有辐射致敏剂的情况下将需要的辐射剂量相比，辐射致敏剂在靶细胞内的沉积允许较低剂量的辐射被用于辐射调节。以这种方式，在对人们不希望改变的周围细胞核的影响最小的情况下完成对丘脑内侧内的非常小的区域的辐射调节。

可选地，可以在对非靶关键结构的BBB的渗透之后系统性地施用辐射防护剂，或者通过使用具有适度亲脂性的低分子质量辐射防护剂来施用辐射防护剂，该低分子质量辐射防护剂可以穿过BBB并结合到靶区域。作为一个示例，为了保护血清素能(seratonergic)关键结构，可以将辐射防护剂氨磷汀(214.224Da)与对人们希望保护的关键结构的细胞类型具有亲和力的分子(像血清素拮抗剂昂丹司琼(ondansetron)(组合质量507.522Da，具有适度的亲脂性))缀合。以这种方式，被递送到靶区域的适度剂量的辐射(例如，10至60戈瑞(Gray))将对周围的关键结构产生最小的影响。以这种方式，可以缓解慢性顽固性疼痛，几乎没有副作用。

在替代实施例中，该治疗可通过靶向以向下调节下丘脑中被称为下丘脑外侧区的一非常小部分，来治疗暴饮暴食行为(食欲过盛)，而不会影响内侧下丘脑(后者在被向下调节时产生不期望的增加食欲的相反作用)。在这种情况下，可以通过首先用与系统性地注射的微泡相结合的、瞄准被靶向的下丘脑外侧区的MRg-FUS来渗透血脑屏障，从而对被靶向的下丘脑外侧区进行辐射致敏。随后，可以系统性地注射辐射致敏剂(或注射到主要的脑部灌注动脉通路，诸如颈动脉或锁骨下动脉)。辐射致敏剂将在血脑屏障已被渗透的脑部区域(在这种情况下为下丘脑外侧区)被选择性地吸收。随后进行辐射调节。可选地，可以例如通过使用对人们希望保护的细胞类型的抗体和辐射防护剂分子的缀合物的分子靶向，来施用辐射防护剂。以这种方式，递送到靶区域和非靶区域的整个区域的适度剂量的辐射(例如10-60戈瑞)将对较小的靶区域产生放大的影响，而对包括关键结构的周围非靶区域产生减弱的影响。以这种方式，减轻了与肥胖相关联的暴饮暴食行为。

在又另一替代实施例中，药物成瘾的症状被靶向以用于辐射调节以便治疗该症状。为了实现这一目标，靶向以进行辐射外科手术向下调节脑部中被称为伏隔核的非常小的部分，在该伏隔核中存在过多的多巴胺能活动。然而，使该手术复杂的是附近非靶关键脑部结构(即用GABA传递其信号的神经元束)的存在。由于立体定向辐射外科手术会向非靶关键区域递送一定的辐射，因此仅此辐射外科手术就有造成副作用的风险。在这种情况下，可以通过系统性地(或对主要的脑部灌注动脉通路，诸如颈动脉或锁骨下动脉)注射辐射致敏剂来对被靶向的伏隔核进行辐射致敏。示例的辐射致敏剂是甲硝唑，其与多巴胺受体阻滞剂雷氯必利缀合同时包围(从而产生具有质量为445.396Da(加上完成该缀合所需的附加元素的质量)的缀合分子，如本领域已知的)。替代地或附加地，可以用辐射防护剂(诸如，氨磷汀，与GABA拮抗剂氟马西尼缀合，以制得具有517.444Da的质量和适度亲脂性的缀合物)来治疗GABA能束。该缀合物随后在抗体结合的脑部区域(在这种情况下，是多巴胺能通路)被选择性吸收，而辐射防护剂在GABA和谷氨酸抗体结合的区域中被吸收。以这种方式，可以将适度剂量的辐射(例如10-60戈瑞)递送到被靶向的伏隔核和非靶区域周围区域的整个区域，并且将基本上保护接收辐射的非靶区域，同时未被保护的靶将通过所接收的辐射而被向下调节。替代地，可以通过仅向下调节伏隔核内的多巴胺能细胞，同时保护伏隔核的谷氨酰胺能方面和GABA能方面(即使它们都位于靶区域内)，来缓解药物成瘾的症状。这可以通过以先前描述的方式使用缀合的辐射致敏剂或辐射防护剂来实现。以这些方式，可以减轻与药物成瘾相关联的症状。

图1示出了所描述的方法的步骤的概述。在步骤105至107和步骤110至112中分别详细描述了在执行立体定向辐射外科手术之前将辐射致敏物质施用于靶的两种方法。在步骤115至117和步骤120至122中分别详细描述了在执行立体定向辐射外科手术之前将辐射防护物质施用于关键结构的两种方法。应当理解，治疗可以利用单一方法或本文所述方法的任何组合。

在步骤101中，标识与脑部疾病相关联的相关脑回路，即人们希望使用治疗改变或调节的靶(通常是靶节点或神经通路)、以及附近的不得损伤或改变的关键结构。如本文所述，靶可以指靶组织，并且通常指神经回路或通路内的位置，诸如节点。在步骤105中，标识辐射调节靶的独特特性，从而提供细胞类型特异性。这可以是例如标识分子特性，例如2型多巴胺受体。在步骤106中，选择具有细胞类型特异性的辐射致敏剂。例如，这可以是与辐射致敏剂甲硝唑(组合分子质量为518g/mol，适度的亲脂性)缀合的雷氯必利(具有2型多巴胺亲和力)。在步骤107中，通过与选择性结合分子缀合的辐射致敏剂的系统注射的细胞类型特异性，使辐射致敏剂跨过BBB。在步骤130中，对靶执行具有辐射调节剂量的立体定向辐射外科手术和技术。

在步骤110中，标识辐射调节靶的空间位置，从而提供解剖学特异性。这通常通过在空间上融合到一个或多个MRI数据集的空间精确CT数据集的组合来完成。标定靶和附近的关键结构(人们不希望受到辐射影响的区域)。在步骤111中，用于非侵入性BBB渗透的手段被选择、瞄准并且递送到具有空间/解剖学特异性的靶。当分子太大或太亲水而无法通过血脑屏障时，使用超声波最为有用。一个示例是选择MRgFUS、瞄准MRgFUS并立体定向地将MRg-FUS应用于靶。在步骤112中，例如通过使用空间定位的聚焦超声(诸如MRg-FUS)并后续系统性地注射辐射致敏剂来实现对BBB的渗透。同样地，在步骤130中，对靶执行具有辐射调节剂量的立体定向辐射外科手术和技术。

在步骤115中，标识非靶关键结构的独特分子特性，从而提供细胞类型特异性。例如，如图6B所示，虽然被靶向的细胞核主要在多巴胺上起作用，但是附近的非靶关键结构和通路是谷氨酰胺能和GABA能。在步骤116中，选择具有细胞类型特异性的辐射防护剂。在GABA的情况下，例如，通过本领域已知的手段，将GABA拮抗剂氟马西尼与辐射防护剂四甲基哌啶(组合分子质量＜600Da，适度亲脂性)缀合。在步骤117中，经由细胞类型特异性(包括将被缀合至选择性结合分子(诸如抗体)的辐射防护剂系统性地注射到关键结构的独特分子特性)使辐射防护剂跨过BBB，并且该辐射防护剂通过内吞作用和轴突运输进入到轴突和细胞体中。同样地，在步骤130中，对靶执行具有辐射调节剂量的立体定向辐射外科手术和技术。同时，可以通过使用与辐射致敏剂甲硝唑缀合的多巴胺拮抗剂雷氯必利来放大辐射对被靶向的多巴胺能神经元的作用，该缀合分子将停靠在D2受体上，并通过内吞作用进入细胞。

在步骤120中，标识非靶关键结构的空间位置，从而提供解剖学特异性。例如，这可以是通过使用经坐标配准的MRI来标识非靶细胞核或神经元束的立体定向坐标。在步骤121中，选择并瞄准用于非侵入性BBB渗透的手段，并以空间/解剖学特异性将其递送至关键结构。一个示例是选择MRgFUS、瞄准MRgFUS、并对关键结构立体定向地应用MRgFUS。在步骤122中，经由解剖学特异性(包括例如通过使用空间靶向方法(诸如，MRg-FUS)来渗透BBB并后续地系统性地注射辐射防护剂)使辐射防护剂跨过BBB。同样地，在步骤130中，对靶执行具有辐射调节剂量的立体定向辐射外科手术和技术。

图2A示出了准备在MRI扫描仪515中被扫描的戴有MRgFUS头盔510的患者505。MRgFUS头盔510包含超声换能器，该超声换能器以亚毫米级的精度电子聚焦在所获取的MRI中示出的脑部靶上，并且机械地摇动该靶区域中的细胞膜，从而破坏BBB。加热也会发生，并有助于增加BBB对分子的渗透性的作用，这些分子更大且在正常状态下与血脑屏障的孔在静电上不相容。

图2B示出了在具有头皮555的患者550的头部上的电子可定向且可聚焦的超声换能器565和566。超声能量570在超声靶560处的焦点处组合，它用于在此处暂时地破坏血脑屏障，从而允许分子的通过，否则这些分子将过大、在正常状态下在静电上或化学上与血脑屏障的孔不相容。

图3示出了通过使对特定细胞类型具有亲和力的分子与具有辐射防护属性的分子缀合而产生的新颖分子结构，以及该分子如何仅选择性地辐射防护预先指定的细胞类型。图3示出了缀合的N-乙酰半胱氨酸/氯胺酮分子705如何从毛细血管腔730、在内皮细胞210、211和212之间穿行720跨过血脑屏障，并且跨过基底膜715进入脑实质731中，脑实质731与内皮细胞710、712和713和基底膜715相邻，并且包括星形胶质细胞足突713和314。

首先，通过本领域已知的有机化学方法将辐射防护剂N-乙酰半胱氨酸分子701与NMDA拮抗剂氯胺酮分子702缀合，以产生缀合的N-乙酰半胱氨酸/氯胺酮分子705。缀合的N-乙酰半胱氨酸/氯胺酮分子705穿行720通过内皮细胞210、211和212之间的间隙。同时，肽706太大(分子重量大于600道尔顿)，因此无法穿行707通过穿过内皮细胞210、211和212之间的间隙。

缀合的N-乙酰半胱氨酸/氯胺酮分子722适配722谷氨酰胺能神经元724的NMDA受体723，其中它通过内吞作用进入谷氨酰胺能神经元724。同时，缀合的N-乙酰半胱氨酸/氯胺酮分子725不适配728非NMDA神经元727(例如，GABA能神经元)的受体726。以这种方式，仅NMDA-谷氨酰胺能神经元被赋予辐射防护属性。

图4A示出了用于辐射调节的立体定向辐射外科手术系统。在睿谱外科系统股份有限公司(Zap Surgical Systems，Inc.)(加利福尼亚州圣卡洛斯)的系统中，使用来自直线加速器610并到达靶612的辐射束611治疗患者605，其中已穿行通过患者的该辐射最终在束阑(beam stop)613处被吸收。成像辐射源625使低水平的X射线辐射穿行通过患者605的头部，并在检测器阵列626上创建数字图像。所示的辐射外科手术系统是自屏蔽辐射的，并且包括绕轴线620旋转的轴向护罩630和倾斜护罩630。应当理解，可以使用各种其他治疗系统，包括利用单个治疗束的治疗以及具有从多个方向指向靶的多个束的治疗系统。

图4B，如图3A所示的用于辐射调节的立体定向辐射外科手术系统按顺序或并行地将多个辐射束660递送通过患者655。在所有束在靶组织内相交的情况下，靶处的辐射剂量加和，而患者的外围区域则接收到相对少的辐射。

图5A在大约2倍放大率下以冠状截面示出了下丘脑和周围脑区域的解剖结构。人们将理解，存在许多分离的结构驻留在小的空间中。下丘脑外侧区205和206分别紧邻下丘脑内侧210和211。穿行通过下丘脑的中部的是福尼克氏列(fornyx colunmn)212。紧接在下丘脑下方的是视束215，一个为避免失明必须避免对其造成伤害的关键结构。下丘脑上方是丘脑220的腹外侧核。在治疗该区域时，期望对下丘脑外侧区205和206进行辐射调节，同时避免对视束的损害，例如，通过将MRg-FUS应用于下丘脑外侧区205和206并注射辐射致敏剂替拉帕明来完成。可选地，可以将替拉帕明化学联结至对被靶向的特定类型的神经元具有特异性的分子以便确保更高的特异性或将辐射致敏剂沉积在其中。

图5B示出了神经回路，即“下丘脑食欲回路”，上述解剖结构在其中执行其功能。该回路由称为节点的区域、以及位于节点之间并在它们之间传递信息的白质连接或束组成。下丘脑255包括许多细胞核，包括下丘脑外侧区(LHA)260，下丘脑外侧区(LHA)260由LHA后脑束261连接到后脑262。通过双向连接257，后脑检测食物摄入256水平并对其进行响应。下丘脑外侧区260通过至少两个通路被连接到奖章下丘脑的弓形核：神经肽：共表达NPY/Agrp271和共表达POMC/Cart 272。NPY和黑皮质素前体丙美黑皮质素(propiomelanocortin，POMC)在弓形核神经元的相邻但不同的亚群中表达。下丘脑NPY/Agrp神经元271与PMC/Cart神经元272一样，构成了一种独特的、独立的细胞类型，它们通过禁食以刺激食物摄取并经由同时增加NPY和减少黑皮质素来被激活。POM/Cart272使用LHA后脑神经元261在负反馈回路中向下丘脑外侧区260提供输入。弓形核280经由神经元281从腹内侧下丘脑接收输入，并经由神经元296将消息传递到PVH 295。

图6A在大约2倍放大率下以冠状截面示出了丘脑和周围脑区域的解剖结构。人们将理解，存在许多分离的结构驻留在小的空间中。对疼痛控制而言关键的区域是着丝粒体核305和束旁核310。紧接在丘脑下方的是视束330，一个为避免失明必须避免对其造成伤害的关键结构。与着丝粒体核305相邻的是关键结构腹后内侧核315和终纹320，两者均应避免被调节或损害。

图6B示出了“丘脑疼痛回路”，上述解剖区域在其中执行其功能。整个回路由若干组成的神经回路组成，上面的解剖结构是其中的一部分。回路由称为节点的区域、以及在节点之间形成连接的白质束组成。如图5A所描述的，丘脑255包括着丝粒体核和束旁核。通往感觉运动皮层360的通路356和357以及背侧前扣带回皮层390分别连接这些区域。来自感觉运动皮层360的反馈经由束361被中继到壳核365。壳核365中的信号随后经由连接370被中继到外侧苍白球370和到内侧苍白球375。外侧苍白球370和内侧苍白球375的信号被中继到丘脑下核380，这也证明到外侧苍白球371的反馈回路。来自内侧苍白球375的信号在反馈回路中被中继回到丘脑的内侧核355。这些回路连接系列(包括反馈回路)用于检测和调节人体对疼痛的感知。在本发明的上下文中，可以通过应用MRg-FUS以便使化合物更特异性地靶向着丝粒体核和束旁核，来治疗着丝粒体核305和束旁核310而不会损害丘脑的外侧区域，随后在以比没有吉西他滨的情况下所需的剂量更低的剂量(例如10Gy)进行辐照之前注射辐射致敏剂吉西他滨。可选地，可以将辐射致敏剂化学联结至辐射致敏剂，以便提供关于其沉积位置的更多特异性。超声的使用允许分子跨过血脑屏障(否则该分子在其自然状态下对于血脑屏障孔而言可能太大、在静电上或化学上不相容)，从而扩大了分子选择的范围。

图7A描述了额叶腹侧被盖回路，其中伏隔核和与腹侧被盖区(VTA)相关联的其他通路通过反馈回路保持平衡。如6B的描述中所描述的，不同的束与不同的神经递质一起作用，因此该不同的神经递质在分子基础上是可靶向的。这里在图7A中，VTA 425产生了中脑边缘通路405(这对于情绪以及例如在药物成瘾中的成瘾行为的维持而言很重要)、结核-漏斗通路(tubero-infundibular pathway)420、中脑皮层通路410。大量黑质430产生黑质纹状体通路415，所有这些通路都是多巴胺能的。还示出了背纹状体435和伏隔核440，二者都是多巴胺能的。应当理解伏隔核在物理上靠近其他脑部区域和通路。因此，在不影响包括腹侧苍白球的周围脑部的情况下，将很难对例如伏隔核进行辐射调节。辐射调节伏隔核440的多巴胺能部分而不影响谷氨酰胺能和GABA能部分将是更加困难的。

图7B描述了额叶腹侧被盖回路，其中伏隔核和与腹侧被盖区(VTA)相关联的其他结构和通路(上述解剖区域在其中执行其功能)通过反馈回路保持平衡。回路由称为节点的区域、以及连接各节点的白质束组成。该系统不仅调节对奖赏的感知，该奖赏包括与使用鸦片、可卡因、酒精和烟草等药物相关联的奖赏。不同的束与在分子的基础上是可靶向的不同的神经递质一起起作用。腹侧被盖区(VTA)450经由VTA-杏仁核连接462将兴奋性多巴胺递送到杏仁核460，通过VTA-杏仁核束463传递到伏隔核，并且还经由杏仁核-伏隔连接461间接将兴奋性谷氨酸发送到伏隔核480。从伏隔核480，至少四个连接将信号发送回VTA 450：兴奋性多巴胺能伏隔-VTA连接464、抑制性GABA能伏隔-VTA束492、抑制性GABA能双向伏隔-VTA-伏隔束454、和抑制性GABA能伏隔-VTA束452。附加地，当从GABA能VTA-伏隔束451、GABA能海马-杏仁核392、和GABA能前额-伏隔束491接收到抑制信号时，GABA能伏隔-VTA束492将反馈抑制反馈回到VTA 450，VTA 450还沿着VTA-海马束392递送多巴胺能信号以及沿着VTA-前额束491递送多巴胺能信号。杏仁核460还从前额-杏仁核束481接收兴奋性谷氨酰胺能输入，并且沿海马-杏仁核束493从海马495接收兴奋性谷氨酰胺能信号。伏隔核480也沿伏隔-腹侧苍白球束471向腹侧苍白球470发送抑制性谷氨酰胺能信号。

应当注意的是，伏隔核480包括多巴胺能神经元、谷氨酰胺能神经元和GABA能神经元，其中GABA能伏隔-腹侧苍白球束471、谷氨酰胺杏仁核-伏隔束461、多巴胺能VTA-伏隔束464、GABA能伏隔-VTA束492、和VTA伏隔束451、谷氨酰胺能海马伏隔束493、和前额-伏隔束481全部都起源于或终止于伏隔核480。在本发明的上下文中，可以仅选择性地调节伏隔核480的多巴胺能部分，而使谷氨酰胺能和GABA能部分完整。这可以例如通过如下方式来完成：用与辐射致敏剂甲硝唑(171.16Da)缀合的D2拮抗剂雷氯必利(347Da)，来对多巴胺能神经元进行辐射致敏，用与辐射防护剂N-乙酰半胱氨酸(163.195Da)缀合的GABA拮抗剂氟马西尼(303.288Da)、以及与辐射致敏剂钒酸盐(183.907Da)缀合的谷氨酰胺能/NMDA拮抗剂氯胺酮(237.725Da)来对伏隔核480的非多巴胺能部分进行辐射防护，其中谷氨酰胺能NMDA拮抗剂氯胺酮与辐射致敏剂米索硝唑缀合。因为雷氯必利/甲硝唑缀合物将仅被多巴胺能细胞吸收，所以仅多巴胺能细胞将被辐射致敏。此外，由于氯胺酮/n-乙酰半胱氨酸缀合物将仅与NMDA受体对接(dock)，并通过内吞作用被吸收到谷氨酰胺能神经元中，因此仅NMDA神经元将被辐射防护。

尽管上面已经详细描述了脑部的某些障碍以及相关联的神经回路和节点，但是应当理解，本文所述的概念适用于对各种其他障碍和靶组织以及各种其他神经回路以及神经回路和节点的各部分的治疗。此外，尽管上面已经描述了选择的辐射致敏物质和辐射防护物质，但是应当理解，根据本文描述的概念，可以使用各种其他物质。

尽管已经通过示例的方式并且为了清楚地理解而对示例性实施例进行了详细描述，但是本领域技术人员将认识到可以采用各种修改、改编、和改变。因此，本发明的范围应仅由所附权利要求书限制。

在前述说明书中，参照其特定实施例描述了本发明，但是本领域的技术人员将会认识到，本发明并不局限于此。上述发明的不同特征、实施例和方面可以单独使用或者共同使用。进一步，在不脱离本说明书的更广泛的精神和范围的情况下，可以在超出本文中所描述的环境和应用的任何数量的环境和应用中利用本发明。因此，本说明书和附图应被视为说明性的而不是限制性的。将认识到，如本文中所使用的术语“包括(comprising)”、“包括(including)”以及“具有”具体旨在被理解为本领域的开放性术语。