用于确定免疫检查点抑制剂的有效性的生物标志物

摘要

本发明的目的是提供用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，以及用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于基于上述方法的处方。本发明可以提供用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于基于以下方法的处方：通过分析由肿瘤组织或血液中的Treg细胞和CD8+T细胞中的如PD‑1表达强度、表达PD‑1的细胞数目的百分比等的组合构成的评估项目，鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者。

说明书

技术领域

本发明涉及用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，以及用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其特征在于基于上述方法的处方。

背景技术

与常规疗法(如外科手术、放射疗法和具有抗新生物药物或分子靶向药物的药物疗法)不同，癌症免疫疗法作用于患有恶性肿瘤的患者中固有的免疫监视机制。这是通过增强针对恶性肿瘤的免疫力来抑制或治疗恶性肿瘤进展的疗法。关于肿瘤免疫的最新研究已表明，恶性肿瘤的发展涉及以其局部肿瘤组织为中心的免疫抑制环境，并且肿瘤本身使用逃避免疫监视机制的系统。所谓的免疫检查点分子，如PD-1或其配体PD-L1，被称为在此类逃避系统中使用的分子，并且这些抑制剂在临床实践中已经取得了一定的成果。

然而，事实是，即使使用这些免疫检查点抑制剂，仍然存在患有恶性肿瘤的患者无法得到足够的治疗效果，并因此迫切需要鉴别出可以鉴定具有良好效果的患者的有效性标志物。

本发明基于以下发现：可以利用肿瘤组织中存在的CD8

迄今为止，已有报道提示外周血中CD8

引文列表

非专利文献

非专利文献1：Journal of Clinical Oncology 34,no.8(March 2016)833-842。

发明概述

技术问题

本发明的目的是提供用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，以及提供用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于基于上述方法的处方。

问题的解决方法

本发明的发明人进行了深入研究，结果发现，由Treg细胞和CD8

即，本发明如下：

[1]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[2]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.74或更多。

[3]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.8或更多。

[4]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.9或更多。

[5]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.0或更多。

[6]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.1或更多。

[7]根据前述项[1]的药剂，其中上述项[1]中所述的比率为约1.2或更多。

[8]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.25或更多。

[9]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.27或更多。

[10]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.3或更多。

[11]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.4或更多。

[12]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.5或更多。

[13]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.6或更多。

[14]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.7或更多。

[15]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.8或更多。

[16]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.9或更多。

[17]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.7和约1.9之间的任意比率，或更多。

[18]根据前述项[1]至[17]中任一项的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约2.6和约5.9之间的任意比率，或更少。

[19]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过流式细胞术测量的来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[20]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约410或更多。

[21]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约450或更多。

[22]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约500或更多。

[23]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约550或更多。

[24]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约600或更多。

[25]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约650或更多。

[26]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约700或更多。

[27]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约750或更多。

[28]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约800或更多。

[29]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约810或更多。

[30]根据上述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约850或更多。

[31]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约400和约850之间的任意数值，或更多。

[32]根据前述项[19]至[31]中任一项的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约2050和约2810之间的任意数值，或更少。

[33]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[34]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约40％或更多。

[35]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约45％或更多。

[36]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约49.7％或更多。

[37]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约50％或更多。

[38]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约50.7％或更多。

[39]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约60％或更多。

[40]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约70％或更多。

[41]根据前述项[33]的药剂，其中前述项[33]中所述的百分比为约35和约70％之间的任意百分比，或更多。

[42]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)(下文中，在说明书中所述百分比有时缩写为“生物标志物4”)小于约65％。

[43]根据前述项[42]的药剂，其中前述项[42]中所述的百分比小于约60％。

[44]根据前述项[42]的药剂，其中前述项[42]中所述的百分比小于约58.4％。

[45]根据前述项[42]的药剂，其中前述项[42]中所述的百分比小于约55％。

[46]根据前述项[42]的药剂，其中前述项[42]中所述的百分比小于约65至约55％之间的任意比率。

[47]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约0.8或更多：

(a1)来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

(a2)所述CD8

并且

(b)所述CD8

[48]根据前述项[47]的药剂，其中前述项[47]中的前述项(a1)或(a2)中所述的比率为约0.9或更多。

[49]根据前述项[47]的药剂，其中前述项[47]中的前述项(a1)或(a2)中所述的比率为约1.0或更多。

[50]根据前述项[47]的药剂，其中前述项[47]中的前述项(a1)或(a2)中所述的比率为约1.1或更多。

[51]根据前述项[47]的药剂，其中前述项[47]中的前述项(a1)或(a2)中所述的比率为约1.2或更多。

[52]根据前述项[47]至[51]中任一项的药剂，其中前述项[47]中的前述项(b)所述的百分比为约40％或更多。

[53]根据前述项[47]至[51]中任一项的药剂，其中前述项[47]中的前述项(b)所述的百分比为约45％或更多。

[54]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约1.0或更多：

(a1)来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织中CD8

(a2)所述CD8

并且

(b)所述CD8

[55]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[56]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[57]根据前述项[55]或[56]的药剂，其中前述项[55]或[56]中所述的数值为约40或更多或者约44.4或更多。

[58]根据前述项[55]或[56]的药剂，其中前述项[55]或[56]中所述的数值为约46.0或更多或者约50或更多。

[59]根据前述项[55]或[56]的药剂，其中前述项[55]或[56]中所述的数值为约60或更多。

[60]根据前述项[55]或[56]的药剂，其中前述项[55]或[56]中所述的数值为约90或更多。

[61]根据前述项[55]或[56]的药剂，其中前述项[55]或[56]中所述的数值为约100或更多。

[62]根据前述项[1]至[18]、[47]至[55]和[57]至[61]中任一项的药剂，其中肿瘤组织或血液中Treg细胞和CD8

[63]根据前述项[33]至[61]中任一项的药剂，其中肿瘤组织或血液中CD8

[64]根据前述项[1]至[18]和[42]至[63]中任一项的药剂，其中Treg细胞是级分II Treg细胞(下文中，可以缩写为“Treg细胞(Fr.II)”或“eTreg细胞”)。

[65]根据前述项[1]至[64]中任一项的药剂，其中抑制免疫检查点的物质是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。

[66]根据前述项[65]的药剂，所述抗PD-1抗体是纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、Spartalizumab、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、Genolimzumab、信迪利单抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。

[67]根据前述项[65]的药剂，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。

[68]根据前述项[65]的药剂，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(Ipilimumab)、AGEN1884或替西木单抗(Tremelimumab)。

[69]根据前述项[1]至[68]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤是实体癌或血液癌。

[70]根据前述项[69]的药剂，其中实体癌是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如高频微卫星不稳定(下文缩写为“MSI-H”)和/或错配修复缺陷(下文缩写为“dMMR”)阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[71]根据前述项[69]的药剂，其中血液癌是选自以下的一种或多种癌症：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、真菌状真菌病、Sezary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如急性髓样白血病和慢性髓样白血病)、中枢神经系统恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征。

[72]根据前述项[1]、[18]、[62]和[64]至[70]中任一项的药剂，其中在恶性肿瘤是非小细胞肺癌的情况下，前述项[1]中所述的比率为1.2或更多。

[73]根据前述项[19]、[32]和[65]至[70]中任一项的药剂，其中在恶性肿瘤是非小细胞肺癌的情况下，前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为800或更多。

[74]根据前述项[56]和[63]至[70]中任一项的药剂，其中在恶性肿瘤是非小细胞肺癌的情况下，前述项[56]中所述的数值为约40或更多。

[75]根据前述项[1]、[18]、[62]和[64]至[70]中任一项的药剂，其中在恶性肿瘤是胃癌的情况下，前述项[1]中所述的比率为0.7或更多。

[76]根据前述项[19]、[32]和[65]至[70]中任一项的药剂，其中在恶性肿瘤是胃癌的情况下，前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为410或更多。

[77]根据前述项[1]至[69]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤是儿童癌症或未知的原发癌。

[78]根据前述项[1]至[77]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤是其他抗新生物药物的治疗效果不充分或不足的恶性肿瘤。

[79]根据前述项[1]至[77]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤是在用其他抗新生物剂治疗后恶化的恶性肿瘤。

[80]根据前述项[1]至[77]中任一项的药剂，其中患有恶性肿瘤患者尚未用任何其他抗新生物剂治疗。

[81]根据前述项[1]至[80]中任一项的药剂，其在术后辅助疗法或术前辅助疗法中开出处方。

[82]根据前述项[1]至[81]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤是不可治愈的或不可切除的、转移的、复发的、难治的和/或远处转移的。

[83]根据前述项[1]至[82]中任一项的药剂，其中在肿瘤组织中的肿瘤细胞中表达PD-L1的肿瘤细胞的百分比(下文缩写为“TPS”)或通过将PD-L1阳性细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)的数目除以肿瘤细胞的总数并乘以100(下文缩写为“CPS”)所得的数值为50％或更多、25％或更多、10％或更多、5％或更多或1％或更多。

[84]根据前述项[1]至[82]中任一项的药剂，其中TPS或CPS小于50％、小于25％、小于10％、小于5％或小于1％。

[85]根据前述项[1]至[84]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤具有MSI-H和/或dMMR。

[86]根据前述项[1]至[84]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤不具有MSI-H和/或dMMR，或者具有低频率微卫星不稳定性(下文缩写为“MSI-L”)。

[87]根据前述项[70]、[72]至[74]和[77]至[86]中任一项的药剂，所述恶性黑素瘤或非小细胞肺癌是BRAF V600E突变阳性。

[88]根据前述项[70]、[72]至[74]和[77]至[86]中任一项的药剂，所述恶性黑素瘤或非小细胞肺癌是BRAF V600野生型。

[89]根据前述项[70]、[72]至[74]和[77]至[88]中任一项的药剂，其中非小细胞肺癌是EGFR基因突变阳性和/或ALK融合基因阳性。

[90]根据前述项[70]、[72]至[74]和[77]至[88]中任一项的药剂，其中非小细胞肺癌是EGFR基因突变阴性和/或ALK融合基因阴性。

[91]根据前述项[1]至[90]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤中的肿瘤突变负荷(下文缩写为“TMB”)为高频率(每10

[92]根据前述项[1]至[90]中任一项的药剂，所述恶性肿瘤中的TMB为低频率(每10

[93]根据前述项[1]至[92]中任一项的药剂，其与其他抗新生物药物组合使用。

[94]根据前述项[78]至[80]或[93]中任一项的药剂，其中其他抗新生物剂是选自以下的一种或多种药物：烷基化剂、铂制剂、抗代谢物(例如抗叶酸、吡啶代谢抑制剂和嘌呤代谢抑制剂)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤抗生素、细胞因子制剂、抗激素药物、分子靶向药物和癌症免疫治疗药物。

[95]根据前述项[1]至[94]中任一项的药剂，其中患有恶性肿瘤的患者处于含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物施用之前。

[96]含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自处于含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的药物施用之前的患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；

所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；并且

所述恶性肿瘤是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[97]含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约1.0或更多：

(a1)来自处于含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的药物施用之前的患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织中CD8

(a2)所述CD8

并且

(b)所述CD8

所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；

所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；并且

所述恶性肿瘤是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[98]根据前述项[1]至[97]中任一项的药剂，其中肿瘤组织至少是肿瘤块本身、肿瘤的侵入性边缘或含有邻近肿瘤的淋巴结的肿瘤组织。

[1-1]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[1-2]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过流式细胞术测量的来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[1-3]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[1-4]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)小于约65％(或者其中已确认该百分比(％)小于65％)。

[1-5]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约0.8或更多(或者其中已确认该任一项比率为约0.8或更多)：

(a1)来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

(a2)所述CD8

并且

(b)所述CD8

[1-6]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[1-7]用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其包括将治疗有效量的免疫检查点抑制剂施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

前述[1-1]至[1-7]中的各个方法意指仅对基于各个生物标志物鉴定出的患有恶性肿瘤的患者施用有效量的免疫检查点抑制剂的治疗方法等，其中还可以包括鉴定此类患者的过程。

[2-1]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[2-2]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中通过流式细胞术测量的来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[2-3]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[2-4]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)小于约65％。

[2-5]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约0.8或更多：

(a1)来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

(a2)所述CD8

并且

(b)所述CD8

[2-6]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[2-7]免疫检查点抑制剂，其用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[3-1]抑制免疫检查点的物质用于制备抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的治疗剂的用途，其特征在于向患有恶性肿瘤的患者施用，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[3-2]抑制免疫检查点的物质用于制备抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的治疗剂的用途，其特征在于向患有恶性肿瘤的患者施用，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约0.8或更多：

(a1)来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

(a2)所述CD8

并且

(b)所述CD8

[3-3]抑制免疫检查点的物质用于制备抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的治疗剂的用途，其特征在于向患有恶性肿瘤的患者施用，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[3-4]抑制免疫检查点的物质用于制备抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的治疗剂的用途，其特征在于向患有恶性肿瘤的患者施用，其中通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[4-1]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下比率：从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有Treg细胞和CD8

[4-2]根据前述项[4-1]的方法，将具有约0.7或更多的所述比率的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者。

[4-3]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约0.74或更多。

[4-4]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约0.8或更多。

[4-5]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约0.9或更多。

[4-6]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.0或更多。

[4-7]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.1或更多。

[4-8]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.2或更多。

[4-9]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.25或更多。

[4-10]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.27或更多。

[4-11]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.3或更多。

[4-12]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.4或更多。

[4-13]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.5或更多。

[4-14]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.6或更多。

[4-15]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.7或更多。

[4-16]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.8或更多。

[4-17]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约1.9或更多。

[4-18]根据前述项[4-2]的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约0.7和约1.9之间的任意比率，或更多。

[4-19]根据前述项[4-2]至[4-18]中任一项的方法，其中前述项[4-2]中所述的比率为约2.6和约5.9之间的任意比率，或更少。

[4-20]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下MFI：从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有CD8

[4-21]根据前述项[4-20]的方法，将具有约400或更多的所述MFI的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者。

[4-22]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约410或更多。

[4-23]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约450或更多。

[4-24]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约500或更多。

[4-25]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约550或更多。

[4-26]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约600或更多。

[4-27]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约650或更多。

[4-28]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约700或更多。

[4-29]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约750或更多。

[4-30]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约800或更多。

[4-31]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约810或更多。

[4-32]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约850或更多。

[4-33]根据前述项[4-21]的方法，其中前述项[4-21]中所述的MFI为约400和约850之间的任意数值，或更多。

[4-34]根据前述项[4-21]至[4-33]中任一项的方法，其中前述项[4-21]中所述的PD-1表达的MFI为约2050和约2810之间的任意数值，或更少。

[4-35]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下百分比：从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有CD8

[4-36]根据前述项[4-35]的方法，将具有约35％或更多的所述百分比的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者。

[4-37]根据前述项[4-36]的药剂，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约40％或更多。

[4-38]根据前述项[4-36]的药剂，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约45％或更多。

[4-39]根据前述项[4-36]的方法，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约49.7％或更多。

[4-40]根据前述项[4-36]的方法，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约50％或更多。

[4-41]根据前述项[4-36]的方法，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约50.7％或更多。

[4-42]根据前述项[4-36]的方法，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约60％或更多。

[4-43]根据前述项[4-36]的方法，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约70％或更多。

[4-44]根据前述项[4-36]的方法，其中前述项[4-36]中所述的百分比为约35和约70％之间的任意百分比，或更多。

[4-45]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下百分比：从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有Treg细胞的细胞群，如有必要则纯化该细胞群，使用流式细胞术或免疫染色测量所述Treg的数目和其中表达PD-1的细胞的数目，并确定所述Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)。

[4-46]根据前述项[4-45]的方法，将具有小于约65％的所述百分比的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者。

[4-47]根据前述项[4-46]的方法，其中前述项[4-46]中所述的百分比小于约60％。

[4-48]根据前述项[4-46]的方法，其中前述项[4-46]中所述的百分比小于约58.4％。

[4-49]根据前述项[4-46]的方法，其中前述项[4-46]中所述的百分比小于约55％。

[4-50]根据前述项[4-46]的方法，其中前述项[4-46]中所述的百分比小于约65和约55％之间的任意百分比。

[4-51]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下(a1)或(a2)中的比率与以下(b)中的百分比的组合：

(i)从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有CD8

(ii)使用流式细胞术、免疫染色、多重免疫组化染色、原位杂交、质谱流式细胞术、单细胞RNA测序或质谱成像测量(iia)所述CD8

(iii)确定(a1)所述CD8

(b)所述CD8

[4-52]根据前述项[4-51]的方法，将下述患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者：其中前述项[4-51]的(a1)或(a2)中所述的比率为约0.8或更多，并且相同项的(b)中所述的百分比为约35％或更多。

[4-53]根据前述项[4-52]的方法，其中前述项[4-52]的(a1)或(a2)中所述的比率为约0.9或更多。

[4-54]根据前述项[4-52]的方法，其中前述项[4-52]的(a1)或(a2)中所述的比率为约1.0或更多。

[4-55]根据前述项[4-52]的方法，其中前述项[4-52]的(a1)或(a2)中所述的比率为约1.1或更多。

[4-56]根据前述项[4-52]的方法，其中前述项[4-52]的(a1)或(a2)中所述的比率为约1.2或更多。

[4-57]根据前述项[4-52]至[4-56]中任一项的方法，其中前述项[4-52]的(b)中所述的百分比为约40％或更多。

[4-58]根据前述项[4-52]至[4-56]中任一项的方法，其中前述项[4-52]的(b)中所述的百分比为约45％或更多。

[4-59]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其包括：

(i)从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有CD8

(ii)使用流式细胞术、免疫染色、多重免疫组化染色、原位杂交、质谱流式细胞术、单细胞RNA测序或质谱成像测量(iia)所述CD8

(iii)将满足下述(a1)或(a2)并且满足(b)的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者：

(a1)所述CD8

(a2)所述CD8

(b)所述CD8

[4-60]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下数值：

(i)从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有CD8

(ii)使用流式细胞术、免疫染色、多重免疫组化染色、原位杂交、质谱流式细胞术、单细胞RNA测序或质谱成像测量所述CD8

(iii)确定通过将所述CD8

[4-61]用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者或者不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其基于通过以下方法获得的以下数值：

(i)从患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有CD8

(ii)使用流式细胞术或免疫染色测量所述CD8

(iii)确定通过将所述CD8

[4-62]根据前述项[4-60]或[4-61]的方法，将具有约25或更多的所述数值的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者。

[4-63]根据前述项[4-62]的方法，鉴定其中前述项[4-62]中所述的数值为约40或更多或者约44.4或更多的患者。

[4-64]根据前述项[4-62]的方法，鉴定其中前述项[4-62]中所述的数值为约46.0或更多或者约50或更多的患者。

[4-65]根据前述项[4-62]的方法，鉴定其中前述项[4-62]中所述的数值为约60或更多的患者。

[4-66]根据前述项[4-62]的方法，鉴定其中前述项[4-62]中所述的数值为约90或更多的患者。

[4-67]根据前述项[4-62]的方法，鉴定其中前述项[4-62]中所述的数值为约100或更多的患者。

[4-68]根据前述项[4-1]至[4-19]和[4-45]至[4-67]中任一项的方法，其中Treg细胞是Treg细胞(Fr.II)。

[4-69]根据前述项[4-1]至[4-68]中任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。

[4-70]根据前述项[4-66]的方法，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。

[4-71]根据前述项[4-69]的方法，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。

[4-72]根据前述项[4-69]的方法，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、AGEN1884或替西木单抗。

[4-73]根据前述项[4-1]至[4-72]中任一项的方法，所述恶性肿瘤是实体癌或血液癌。

[4-74]根据前述项[4-73]的方法，其中实体癌是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[4-75]根据前述项[4-73]的方法，其中血液癌是选自以下的一种或多种癌症：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、真菌状真菌病、Sezary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如急性髓样白血病和慢性髓样白血病)、中枢神经系统恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征。

[4-76]根据前述项[4-1]、[4-2]、[4-19]和[4-69]至[4-74]中任一项的方法，其中在恶性肿瘤是非小细胞肺癌的情况下，前述项[4-1]中所述的比率为1.2或更多。

[4-77]根据前述项[4-20]、[4-34]和[4-68]至[4-74]中任一项的方法，其中在恶性肿瘤是非小细胞肺癌的情况下，前述项[4-20]中所述的PD-1表达的MFI为800或更多。

[4-78]根据前述项[4-62]和[4-68]至[4-74]中任一项的方法，其中在恶性肿瘤是非小细胞肺癌的情况下，前述项[4-62]中所述的数值为约40或更多。

[4-79]根据前述项[4-1]、[4-2]、[4-19]、[4-19]和[4-68]至[4-74]中任一项的方法，其中在恶性肿瘤是胃癌的情况下，前述项[4-1]中所述的比率为0.7或更多。

[4-80]根据前述项[4-20]、[4-34]和[4-68]至[4-74]中任一项的方法，其中在恶性肿瘤是胃癌的情况下，前述项[4-20]中所述的PD-1表达的MFI为410或更多。

[4-81]根据前述项[4-1]至[4-73]中任一项的方法，所述恶性肿瘤是儿童癌症或未知的原发癌。

[4-82]根据前述项[4-1]至[4-81]中任一项的方法，所述恶性肿瘤是其他抗新生物药物的治疗效果不充分或不足的恶性肿瘤。

[4-83]根据前述项[4-1]至[4-82]中任一项的方法，所述恶性肿瘤是在用其他抗新生物剂治疗后恶化的恶性肿瘤。

[4-84]根据前述项[4-1]至[4-81]中任一项的方法，其中患有恶性肿瘤患者尚未用任何其他抗新生物剂治疗。

[4-85]根据前述项[4-1]至[4-84]中任一项的方法，其在术后辅助疗法或术前辅助疗法中开出处方。

[4-86]根据前述项[4-1]至[4-85]中任一项的方法，所述恶性肿瘤是不可治愈的或不可切除的、转移的、复发的、难治的和/或远处转移的。

[4-87]根据前述项[4-1]至[4-86]中任一项的方法，其中TPS或CPS为50％或更多、25％或更多、10％或更多、5％或更多或1％或更多。

[4-88]根据前述项[4-1]至[4-86]中任一项的方法，其中TPS或CPS小于50％、小于25％、小于5％或小于1％。

[4-89]根据前述项[4-1]至[4-88]中任一项的方法，所述恶性肿瘤具有MSI-H和/或dMMR。

[4-90]根据前述项[4-1]至[4-88]中任一项的方法，所述恶性肿瘤不具有MSI-H和/或dMMR，或者具有MSI-L。

[4-91]根据前述项[4-74]、[4-76]至[4-78]和[4-81]至[4-90]中任一项的方法，所述恶性黑素瘤或非小细胞肺癌是BRAF V600E突变阳性。

[4-92]根据前述项[4-74]、[4-76]至[4-78]和[4-81]至[4-90]中任一项的方法，所述恶性黑素瘤或非小细胞肺癌是BRAF V600野生型。

[4-93]根据前述项[4-74]、[4-76]至[4-78]和[4-81]至[4-92]中任一项的方法，其中非小细胞肺癌是EGFR基因突变阳性和/或ALK融合基因阳性。

[4-94]根据前述项[4-74]、[4-76]至[4-78]和[4-81]至[4-92]中任一项的方法，其中非小细胞肺癌是EGFR基因突变阴性和/或ALK融合基因阴性。

[4-95]根据前述项[4-1]至[4-94]中任一项的方法，所述恶性肿瘤中的TMB为高频率。

[4-96]根据前述项[4-1]至[4-94]中任一项的方法，所述恶性肿瘤中的TMB为低频率。

[4-97]根据前述项[4-1]至[4-96]中任一项的方法，其中患有恶性肿瘤的患者处于用免疫检查点抑制剂施用之前。

[4-98]用于鉴定可以更期待含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的药物对其的作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其包括：

(i)从处于含有抗体作为活性成分的药物施用之前的患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有Treg细胞(Fr.II)和CD8

(ii)使用流式细胞术、免疫染色、多重免疫组化染色、原位杂交、质谱流式细胞术、单细胞RNA测序或质谱成像测量所述Treg细胞(Fr.II)和CD8

(iii)将其中所述CD8

所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；

所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；并且

所述恶性癌症是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[4-99]用于鉴定可以更期待含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的药物对其的作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，其包括：

(i)从处于含有抗体作为活性成分的药物施用之前的患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中收集含有Treg细胞(Fr.II)和CD8

(ii)使用流式细胞术、免疫染色、多重免疫组化染色、原位杂交、质谱流式细胞术、单细胞RNA测序或质谱成像测量(iia)所述CD8

(iii)将满足下述(a1)或(a2)并且满足(b)的患者鉴定为可以更期待药物对其的作用的患有恶性肿瘤的患者：

(a1)所述CD8

(a2)所述CD8

(b)所述CD8

所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283；

所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072；并且

所述恶性癌症是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[4-100]根据前述项[4-1]至[4-99]中任一项的方法，其中肿瘤组织至少是肿瘤块本身、肿瘤的侵入性边缘或含有邻近肿瘤的淋巴结的肿瘤组织。

[4-101]根据前述项[4-1]至[4-19]和[4-51]至[4-100]中任一项的方法，其中所述Treg细胞或Treg细胞(Fr.II)和所述CD8

[5-1]来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[5-2]来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[5-3]来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[5-4]来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)作为生物标志物的用途，所述生物标志物用于预测用免疫检查点抑制剂抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的有效性。

[5-5]以下(a1)或(a2)与(b)的组合作为生物标志物的用途：

(a1)来自所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

(a2)所述CD8

(b)所述CD8

所述生物标志物用于预测用免疫检查点抑制剂抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的有效性。

[5-6]将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[5-7]将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

[5-8]根据前述项[5-1]、[5-2]、[5-5]和[5-6]中任一项的用途，其中各自的PD-1表达强度由以下表示：通过流式细胞术测量的MFI，通过多重免疫组化染色测量的表达强度或表达强度评分，通过原位杂交测量的信号强度或表达强度评分，通过质谱流式细胞术测量的表达强度或信号强度，通过单细胞RNA测序测量的表达水平或基因计数值，或通过质谱成像测量的表达强度或表达强度评分。

[5-9]根据前述项[5-3]至[5-7]中任一项的用途，其中肿瘤组织或血液中CD8

[5-10]根据前述项[5-1]和[5-4]至[5-9]中任一项的用途，其中Treg细胞是Treg细胞(Fr.II)。

[5-11]根据前述项[5-1]至[5-10]中任一项的用途，其中免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。

[5-12]根据前述项[5-11]的用途，所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。

[5-13]根据前述项[5-11]的用途，所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。

[5-14]根据前述项[5-11]的用途，所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗、AGEN1884或替西木单抗。

[5-15]根据前述项[5-1]至[5-14]中任一项的用途，所述恶性肿瘤是实体癌或血液癌。

[5-16]根据前述项[5-15]的用途，其中实体癌是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[5-17]根据前述项[5-15]的用途，其中血液癌是选自以下的一种或多种癌症：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、真菌状真菌病、Sezary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如急性髓样白血病和慢性髓样白血病)、中枢神经系统恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征。

[5-18]根据前述项[5-1]至[5-15]中任一项的用途，所述恶性肿瘤是儿童癌症或未知的原发癌。

[5-19]根据前述项[5-1]至[5-18]中任一项的用途，其中患有恶性肿瘤的患者处于用免疫检查点抑制剂施用之前。

[5-20]来自处于含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的药物施用之前的患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283，

所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072，并且

所述恶性癌症是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[5-21]以下(a1)或(a2)与(b)的组合作为生物标志物的用途：

(a1)来自处于含有抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体作为活性成分的药物施用之前的患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

(a2)所述CD8

(b)所述CD8

所述生物标志物用于预测用相同药物抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的有效性，

所述抗PD-1抗体是纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、Genolimzumab、信迪利单抗、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283，

所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072，并且

所述恶性癌症是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

[5-22]根据前述项[5-1]至[5-21]中任一项的用途，其中肿瘤组织至少是肿瘤块本身、肿瘤的侵入性边缘或含有邻近肿瘤的淋巴结的肿瘤组织。

发明的有益效果

通过测量本发明涉及的生物标志物，可以鉴定出更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患有恶性肿瘤的患者。

附图简要说明

[图1]对于纳武单抗，对于基于RECIST指南显示完全应答/完全缓解(CR)或部分应答/部分缓解(PR)的患有非小细胞肺癌的患者组(7名患者)以及基于相同指南显示稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)的患有相同癌症的患者组(7例)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图2]对于纳武单抗对其作用为CR或PR的患有非小细胞肺癌的患者组(7名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者组(7名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图3]对于纳武单抗对其作用为PR的患有胃癌的患者组(3名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者(14名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图4]对于纳武单抗对其作用为PR的患有胃癌的患者组(3名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者组(14名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图5]对于纳武单抗对其作用为CR或PR的患有非小细胞肺癌的患者组(7名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者组(7名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图6]对于纳武单抗对其作用为PR的患有胃癌的患者组(3名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者组(14名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图7]对于纳武单抗对其作用为CR或PR的患有非小细胞肺癌的患者组(7名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者组(7名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图8]对于纳武单抗对其作用为PR的患有胃癌的患者组(3名患者)以及作用为SD或PD的患有相同癌症的患者组(14名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图9]左图：对于纳武单抗对其作用为CR或PR或其维持为SD达至少6个月的患有非小细胞肺癌的患者组(应答者组：7名患者)以及其仅维持为SD少于6个月或其为PD的患有相同癌症的患者组(非应答者组：5名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图10]上图：其显示基于源自肿瘤组织的CD8

[图11]在施用纳武单抗的患有胃癌的患者中，其分别显示对于应答者组(7名患者)和非应答者组(16名患者)处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达百分比(％)。在附图中，“eTreg”表示Treg细胞(Fr.II)。

[图12]其显示基于源自肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达百分比(％)的中位数(62.3％)分为两组的各个患有胃癌的患者组(23名患者)中纳武单抗施用后的无进展生存期(PFS)。

[图13]左图：在施用纳武单抗的患有非小细胞肺癌的患者中，对于应答者组(7名患者)和非应答者组(5名患者)的每一人，其显示处于纳武单抗施用之前的源自肿瘤组织的CD8

[图14]基于源自患有非小细胞肺癌的患者(12名患者)和患有胃癌的患者(23名患者)的每一人的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

[图15]基于Treg细胞(Fr.II)和CD8

[图16]其显示癌症患者(12名患有非小细胞肺癌的患者和23名患有胃癌的患者)中在患者的“R组”组(CD8

[图17]基于源自非小细胞肺癌(7名患者)的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

[图18]基于源自非小细胞肺癌(7名患者)的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

[图19]当对于患有非小细胞肺癌的患者(18名患者)将参考值(CUT)设置为25、40和60时，对于参考值阳性组(具有各参考值或更多的组：BM+)和阴性组(具有小于参考值的组：BM-)，其显示纳武单抗施用后各自的无进展生存期(PFS)。

[图20]当对于患有非小细胞肺癌的患者(18名患者)将参考值(CUT)设置为90和100时，对于参考值阳性组(具有各参考值或更多的组：BM+)和阴性组(具有小于参考值的组：BM-)，其显示纳武单抗施用后各自的无进展生存期。

[图21]当对于患有胃癌的患者(29名患者)将参考值(CUT)设置为25、40和60时，对于参考值阳性组(具有各参考值或更多的组：BM+)和阴性组(具有小于参考值的组：BM-)，其显示纳武单抗施用后各自的无进展生存期(PFS)。

[图22]当对于患有胃癌的患者(29名患者)将参考值(CUT)设置为90和100时，对于参考值阳性组(具有各参考值或更多的组：BM+)和阴性组(具有小于参考值的组：BM-)，其显示纳武单抗施用后各自的无进展生存期(PFS)。

[图23]对于施用纳武单抗的患有颈癌的患者的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)的每一人，其显示施用纳武单抗之前本发明的生物标志物1的比率(左图，在Treg细胞的情况下)和生物标志物1的比率(右图，在Treg细胞(Fr.II)的情况下)。

[图24]对于施用纳武单抗的患有颈癌的患者的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)的每一人，其显示施用纳武单抗之前本发明的生物标志物3(左图)和生物标志物4(在Treg细胞(Fr.II)的情况下)(右图)的各自的PD-1表达百分比(％)。

[图25]对于施用纳武单抗的患有头颈癌的患者的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)，其显示施用纳武单抗之前本发明的生物标志物6的各自的数值。

[图26]对于施用纳武单抗的患有头颈癌的患者的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)，其分别显示施用纳武单抗之前本发明的生物标志物7的各自的数值(基于Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达百分比(％))。

[图27]对于施用纳武单抗的患有头颈癌的患者(3名患者)，其显示了结果，其中在横轴上绘制施用纳武单抗之前源自肿瘤组织的CD8

实施方案详述

本说明书中，术语“抑制免疫检查点的物质”包括，例如，抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、派姆单抗(MK-3475)、Spartalizumab(PDR-001)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、AMP-514(MED I0680)、Dostarlimab(ANB011/TSR-042)、特瑞普利单抗(JS001)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210)、Genolimzumab(CBT-501)、信迪利单抗(IBI308)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188和JNJ-63723283等)、抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗(RG7446/MPDL3280A)、阿维鲁单抗(PF-06834635/MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)、JS003和CX-072等)、PD-1拮抗剂(例如，AUNP-12、各自的化合物如BMS-M1至BMS-M10(参见WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830和WO2017/176608)、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166(参见WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227和Oncotarget.2017Sep 22；8(42):72167-72181)、Incyte-1至Incyte-6的各自的化合物(参见WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961和WO2017/205464)、CAMC-1至CAMC-4(参见WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275和WO2017/202276)、RG_1(参见WO2017/118762)和DPPA-1(参见Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11760-11764)等)、PD-L1/VISTA拮抗剂(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗剂(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(MDX-010)、AGEN1884和替西木单抗等)、抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗(Relatlimab)(BMS-986016/ONO-4482)、LAG525、REGN3767和MK-4280等)、LAG-3融合蛋白(例如，IMP321等)、抗Tim3抗体(例如，MBG453和TSR-022等)、抗KIR抗体(例如，利里鲁单抗(Lirilumab)(BMS-986015、ONO-4483)、IPH2101、LY3321367和MK-4280等)、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体(例如，Tiragolumab(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)和BMS-986207(ONO-4686等)、抗VISTA抗体(例如，JNJ-61610588等)和抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂(例如，卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、Emactuzumab(RG7155/RO5509554)、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、培西达替尼(Pexidartinib)、BLZ945和ARRY-382等)等。并且，在本说明书中，将含有这些物质作为有效成分的药物称为“免疫检查点抑制剂”。纳武单抗可以根据WO2006/121168中所述的方法产生；派姆单抗可以根据WO2008/156712中所述的方法产生；BMS-936559可以根据WO2007/005874中所述的方法产生；伊匹单抗可以根据WO2001/014424中所述的方法产生。

本发明中的“抑制免疫检查点的物质”优选为抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。抗PD-1抗体的特别优选的实例包括纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、Spartalizumab、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗及卡瑞利珠单抗；抗PD-L1抗体的特别优选的实例包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗及BMS-936559。

本说明书中，CD8

在本说明书中，Treg细胞或调节性T细胞是对于免疫应答显示抑制活性的T细胞，例如，可以鉴定为CD3阳性、CD4阳性、CD8阴性和FoxP3阳性的细胞。其中，“级分II Treg细胞”、“Treg细胞(Fr.II)”或“eTreg细胞”是Treg细胞中，免疫抑制作用特强，担当免疫抑制活性的效应Treg细胞，例如可以鉴定为CD45RA阴性、CD25阳性和FoxP3强阳性的Treg细胞(参见Immunity,Volume 30,Issue 6,2009,pp.899-911和International Immunology,Volume 28,No.8,2016,pp.401.-409)。

在本发明中，术语“肿瘤组织”包括，例如，含有至少肿瘤块本身、肿瘤的侵入性边缘或含有邻近肿瘤的淋巴结的肿瘤组织，并可以通过已知的方法获得，例如，镊子活检、细针穿刺、穿刺活检、外科活检或用于切除肿瘤的外科手术。

在本发明中，CD8

在本发明中，来自收集的CD8

在本发明中，可以通过用例如流式细胞术等测量来计算CD8

在生物标志物3至7中测量的各自的表达PD-1的CD8

在本发明中，“处于施用含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物前”或“处于施用免疫检查点抑制剂前”包括过去没有用该含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物的治疗史，且完全为初次施用的情况，以及进一步包括过去有用该免疫检查点抑制剂或其他抗新生物药剂(包括该免疫检查点抑制剂以外的免疫检查点抑制剂)的治疗史的情况中的处于施用药物前的情况。

在本发明中，对于从构成生物标志物的比率、百分比或MFI或其组合计算的各值中所使用的术语“约”意指可以在所表述的数值以下或以上变化10％。

施用免疫检查点抑制剂前测量患有恶性肿瘤的患者中各自的生物标志物，对所述患者施用免疫检查点抑制剂并随后将其分为应答组和非应答组，且可以基于各组中施用前的生物标志物的测量值，预先确定本发明的生物标志物的参考值(截止值)。例如，在恶性肿瘤为实体癌的情况下，可以基于根据RECIST指南(实体瘤应答评估标准，2000)所鉴定的完全应答：CR、部分应答：PR、进行性疾病：PD、稳定疾病：SD来确定。例如，其可以确定诊断为CR、PR或SD的患者已应答(在本说明书中可以称为“应答者”)，及诊断为PD的患者未应答(在本说明书中可以称为“非应答者”)。或者，其可以确定诊断为CR或PR的患者已应答，及诊断为SD或PD的患者未应答。此外，其可以确定诊断为CR或PR的患者和诊断为SD达至少6个月的患者已应答，且诊断为SD小于6个月的患者和诊断为PD的患者未应答。基于相同标准的确定从通过免疫检查点抑制剂施用开始至治疗的任何时间完成，例如，长达12个月，优选10个月，更优选8个月，且进一步更优选6个月。其已应答或未应答可以基于总应答率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、生存率或中位生存时间来确定。

本发明的生物标志物的参考值(截止值)可以例如通过ROC(receiver operatingcharacteristic curve：接受者操作特征曲线)分析而确定。施用免疫检查点抑制剂前测量患有恶性肿瘤的患者中各自的生物标志物，对所述患者施用免疫检查点抑制剂并随后将其分为应答组和非应答组。ROC分析中最适当的值可以通过计算在各自参考值下的灵敏度和特异性并将其绘制在以横轴为特异性，纵轴为灵敏度的坐标上来设定。

此外，本发明的生物标志物的参考值(截止值)可以基于，例如，在应答组及非应答组的每一人计算的95％置信区间的上限或下限而设定。在预测两组的相同区间明确分离的情况下，可以设定在两组的相同区间的分离区域中。例如，在生物标志物1至3、6和7的情况下，可以将在应答组的95％置信区间的下限和非应答组的相同区间的上限之间的任意值设定为参考值。另一方面，在两组的相同区间未分离时选择可以期待免疫检查点抑制剂对其的治疗效果的患者的情况下，例如，在生物标志物1至3、6和7的情况下，可以将应答组的95％置信区间的下限设定为参考值。

本发明的生物标志物1至3用于将具有超过或等于预先设定为各自参考值的比率或百分比或MFI值的患有恶性肿瘤的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患者，生物标志物4用于将具有小于预先设定为参考值的百分比的患有恶性肿瘤的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患者，生物标志物5用于将满足关于预先设定的参考值组合的条件的患有恶性肿瘤的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患者，并且生物标志物6和7用于将具有超过或等于预先设定为参考值的数值的患有恶性肿瘤的患者鉴定为可以更期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患者。相反地，其也可以将具有小于预先设定为各自相同参考值的相同比率或百分比或相同MFI值的患有恶性肿瘤的患者(生物标志物1至3)，具有与参考值相同或更多的百分比的患有恶性肿瘤的患者(生物标志物4)，不满足关于相同参考值组合的条件的患有恶性肿瘤的患者(生物标志物5)或具有小于相同参考值的数值的患有恶性肿瘤的患者(生物标志物6和7)鉴定为不可以期待免疫检查点抑制剂对其任何作用的患者。

称为本发明中的生物标志物1的比率的参考值(截止值)为约0.7和约1.9之间的任意比率，具体而言，为约0.7、约0.74、约0.8、约0.9、约0.95、约1.0、约1.1、约1.2、约1.25、约1.27、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8或约1.9。此外，如有必要，相同比率的参考值可以具有等于或小于约2.6和约5.9之间的任意比率的上限。具体而言，在非小细胞肺癌的情况下，相同比率的参考值优选为约1.2，而在胃癌的情况下，优选约0.7。在用于算出相同比率的参考值的测量中，可以将Treg细胞限定为含有Treg细胞的级分(Fr.II)。此外，可以使用相同生物标志物中的“PD-1表达强度”代替每细胞的PD-1表达的数目(表达量)来计算相同比率。此外，在确定每细胞的PD-1表达的数目的方面，可以适当地使用已知的测量方法，其中使用用于抗原分子定量的校准曲线的制作中所用的荧光标记的珠子(例如，使用BDQuantiBRITE(注册商标)PE Kit和Quantum(注册商标)FITC MESF Kit等)。此外，作为这些测量方法中所使用的细胞表面抗原分子的表达数目(表达量)的单位，例如，可以使用等价可溶性荧光分子(MESF)。

本发明中称为生物标志物2的MFI的参考值(截止值)，为约400和约850之间的任意MFI，具体而言，为约400、约410、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约810或约850。此外，如有必要，MFI可以具有等于或小于约2050和约2810之间的任意MFI的上限。特别地，在非小细胞肺癌的情况下，MFI的参考值优选为约800，而在胃癌的情况下，优选约410。

本发明中称为生物标志物3的百分比(％)的参考值(截止值)，为约35％和约70％之间的任意百分比，具体而言，为约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约49.7％、约50％、约50.7％、约51.8、约56.8％、约60％或约70％。特别地，在非小细胞肺癌的情况下，相同百分比的参考值优选为约49.7至51.8％之间的任意百分比，而在胃癌的情况下，优选为约50.7和56.8％之间的任意百分比。

本发明中称为生物标志物4的百分比(％)的参考值(截止值)，为约65％和约55％之间的任意百分比，且具体而言，为约65％、约64％、约63％、约62％、约61％、约60％、约59％、约58.4％、约58％、约57％、约56％或约55％。特别地，在胃癌的情况下，相同百分比的参考值优选为约58.4％。类似地，在用于计算相同百分比的参考值的测量中，可以将Treg细胞限定于含有Treg细胞的级分(Fr.II)。

本发明中的生物标志物5，即，(a1)来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

例如，当在前述(a1)或(a2)中所述的比率为约0.8或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约35％或更多、约36％或更多、约37％或更多、约38％或更多、约39％或更多、约40％或更多、约41％或更多、约42％或更多、约43％或更多、约44％或更多或约45％或更多时；当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约0.9或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约35％或更多、约36％或更多、约37％或更多、约38％或更多、约39％或更多、约40％或更多、约41％或更多、约42％或更多、约43％或更多、约44％或更多或约45％或更多时；当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约1.0或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约35％或更多、约36％或更多、约37％或更多、约38％或更多、约39％或更多、约40％或更多、约41％或更多、约42％或更多、约43％或更多、约44％或更多或约45％或更多时；当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约1.1或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约35％或更多、约36％或更多、约37％或更多、约38％或更多、约39％或更多、约40％或更多、约41％或更多、约42％或更多、约43％或更多、约44％或更多或约45％或更多时；或当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约1.2或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约35％或更多、约36％或更多、约37％或更多、约38％或更多、约39％或更多、约40％或更多、约41％或更多、约42％或更多、约43％或更多、约44％或更多或约45％或更多时，可以鉴定出可以期待免疫检查点抑制剂对其的作用的患者。更优选为，前述(a1)或(a2)中所述的比率为约0.9或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约39％或更多、约40％或更多或约41％或更多时；当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约1.0或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约39％或更多、约40％或更多或约41％或更多时；当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约1.1或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约39％或更多、约40％或更多或约41％或更多时；进一步优选地，当前述(a1)或(a2)中所述的比率为约1.0或更多，且前述(b)中所述的百分比(％)为约40％或更多的情况。类似地，用于计算百分比的参考值的测量中，也可以将Treg细胞限定于含有Treg细胞的级分(Fr.II)。此外，可以使用生物标志物中的“PD-1表达强度”代替每细胞的PD-1表达的数目(表达量)来计算相同比率。

本发明中的生物标志物6，也就是说，通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

本发明中的生物标志物7，即，通过将来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

适用的疾病及患者

可以应用本发明的用于鉴定患者的药物或方法的恶性肿瘤的实例，在实体癌的情况下包括，例如，选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤(例如皮肤、口腔粘膜上皮或眼眶中的恶性黑素瘤)、非小细胞肺癌(例如鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈癌(例如口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如透明细胞肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽癌、子宫癌(例如宫颈癌、子宫内膜癌和子宫内膜癌)、肛门癌(例如肛管癌)、结肠直肠癌(例如MSI-H和/或dMMR阳性结肠直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上尿路癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如葡萄膜黑素瘤和Merkel细胞癌)、睾丸癌(生殖细胞肿瘤)、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊柱肿瘤、脑肿瘤(例如胶质瘤(例如胶质母细胞瘤和胶质肉瘤)和脑膜瘤)、鳞状细胞癌、骨/软组织肉瘤(例如尤因肉瘤、儿童横纹肌肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西氏肉瘤。

另一方面，在血液癌的情况下，其实例包括例如，选自以下的一种或多种癌症：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如非霍奇金淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、真菌状真菌病、Sezary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、外周T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如急性髓样白血病和慢性髓样白血病)、中枢神经系统恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征。

在本发明中，“治疗恶性肿瘤”的实例包括例如用于(i)减少肿瘤细胞的增殖，(ii)减少恶性肿瘤引起的症状，(iii)改善患有恶性肿瘤的患者的生活质量，(iv)减少已经施用的其他抗新生物药物或癌症治疗性佐剂的剂量和/或(v)延长患有恶性肿瘤的患者的生存的疗法。术语“抑制恶性肿瘤的进展”意指延迟恶性肿瘤的进展，稳定与恶性肿瘤有关的症状和逆转症状的进展。并且，术语“抑制恶性肿瘤的复发”意指预防患者中恶性肿瘤的复发，其中癌症病变已通过恶性肿瘤的治疗或癌症切除手术而完全或基本上消除或去除。

在本发明中，可以向满足根据本发明生物标志物1至7中至少一种生物标志物的条件的以下恶性肿瘤患者开具免疫检查点抑制剂，即，(a)通过其他抗新生物药物的治疗效果不充分或不足的患有恶性肿瘤的患者或通过其他抗新生物药物治疗后恶化的患有恶性肿瘤的患者，(b)具有不可治愈的或不可切除的、转移的、复发的、难治的和/或远处转移的恶性肿瘤的患者，(c)TPS或CPS为50％或更多、25％或更多、10％或更多、5％或更多或1％或更多的恶性肿瘤的患者，(d)具有MSI-H或dMMR的恶性肿瘤的患者，(e)具有BRAF V600E突变阳性的恶性黑素瘤或非小细胞肺癌的患者，(f)具有EGFR基因突变阳性或ALK融合基因阳性的恶性肿瘤的患者，或(g)TMB高频率的患有恶性肿瘤的患者。

另一方面，在本发明中，可能需要向满足根据本发明生物标志物1至7中至少一种生物标志物的条件的以下恶性肿瘤患者开具免疫检查点抑制剂，即(a)未用其他抗新生物药物的治疗的患有恶性肿瘤的患者，(b)TPS或CPS小于50％、小于25％、小于10％、小于5％或小于1％的患有恶性肿瘤的患者，(c)不具有MSI-H和/或dMMR，或具有MSI-L的患有恶性肿瘤的患者，(d)具有BRAF V600野生型恶性黑素瘤或非小细胞肺癌的患者，(e)具有EGFR基因突变阴性和/或ALK融合基因阴性的非小细胞肺癌的患者，或(f)TMB低频率的患有恶性肿瘤的患者。

此外，其也可以作为用于预防性地抑制恶性肿瘤手术切除后的复发或转移的术后辅助疗法或手术切除前所进行的术前辅助疗法的处方。

在本文中，“其他抗新生物药物”的实例包括以下[组合和组合制剂]部分中所列出的抗新生物药物，即，烷基化剂、铂制剂、抗代谢拮抗剂(例如抗叶酸、吡啶代谢抑制剂和嘌呤代谢抑制剂)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管解聚抑制剂、抗肿瘤抗生素、细胞因子制剂、抗激素药物、分子靶向药物和癌症免疫治疗药物。此外，“通过其他抗新生物药物的治疗效果不充分或不足”意指例如即使用抗新生物药物治疗，根据RECIST仍确定为稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)的情况。

处方

根据本发明的抑制免疫检查点的物质的剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、施用方法、治疗时间等而异，但通常对于成人，每剂以1ng至1000mg的范围口服施用每天一次至数次，或对于成人，每剂以0.1ng至100mg的范围肠胃外施用每天一次至数次，或以一天30分钟至24小时的范围持续静脉内施用。当然如上所述，由于施用量根据各种条件而变化，小于前述剂量的剂量可能也是充分的，或者可能需要超过该范围而施用。

例如，在纳武单抗(抗PD-1抗体)的情况下，用以下的用法和剂量施用，即，将3mg/kg(体重)或2mg/kg(体重)/一剂纳武单抗分别每2周或3周通过静脉内滴注施用于患有恶性黑素瘤的患者；或者将3mg/kg(体重)/一剂纳武单抗每2周通过静脉内滴注施用于患有非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胃癌或恶性胸膜间皮瘤的患者。此外，作为另一种用法和剂量，例如，可以将240mg或480mg/一剂纳武单抗分别每2周或4周通过静脉内滴注施用于患有恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、MSI-H或dMMR阳性结肠直肠癌(包括12岁或更大的小儿患者)、胃癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或恶性胸膜间皮瘤的患者。此外，作为另一种用法和剂量，例如，与伊匹单抗组合，可以将1mg/kg(体重)/一剂纳武单抗每3周4次通过静脉内滴注施用于患有恶性黑素瘤的患者，且然后可以每2周通过静脉内滴注施用3mg/kg(体重)/一剂纳武单抗；或者可以每3周4次通过静脉内滴注施用80mg/一剂纳武单抗，且然后每2周通过静脉内滴注施用240mg/一剂纳武单抗。此外，例如，对于患有肾细胞癌的患者，与伊匹单抗组合，可以每3周4次通过静脉内滴注施用240mg/一剂纳武单抗，且然后每2周通过静脉内滴注施用240mg/一剂纳武单抗。在派姆单抗(其也为抗PD-1抗体)的情况下，用以下的用法和剂量施用：将200mg/一剂派姆单抗每23周通过静脉内滴注施用于患有恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌、MSI-H或dMMR阳性实体癌或结肠癌、尿路上皮癌、子宫颈癌、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌及Merkel细胞癌的患者。此外，作为另一种用法和剂量，例如，可以将2mg/kg(体重)(一次高达200mg)/一剂派姆单抗每3周通过静脉内滴注施用于患有经典霍奇金淋巴瘤(2岁或更大的儿童)、MSI-H或dMMR阳性实体癌或结肠直肠癌或原发性纵隔B细胞淋巴瘤的患者。

此外，在阿维鲁单抗(抗PD-L1抗体)的情况下，可以将10mg/kg(体重)/一剂阿维鲁单抗每2周通过静脉内滴注施用于患有Merkel细胞癌的患者。在阿特珠单抗(其也是抗PD-L1抗体)的情况下，可以将1200mg/一剂阿特珠单抗每3周通过静脉内滴注施用于患有非小细胞肺癌或尿路上皮癌的患者；或者与紫杉醇组合，可以将840mg/一剂阿特珠单抗每2周通过静脉内滴注施用于患有三阴性乳癌的患者。此外，在德瓦鲁单抗(其也是抗PD-L1抗体)的情况下，可以将10mg/kg(体重)/一剂德瓦鲁单抗每2周通过静脉内滴注施用于患有非小细胞肺癌或尿路上皮癌的患者。

在伊匹单抗(抗CTLA-4抗体)的情况下，可以将3mg/kg(体重)/一剂伊匹单抗(单一施用或与纳武单抗组合)每3周4次/天通过静脉内滴注施用于患有恶性黑素瘤的患者；或者与纳武单抗组合，将1mg/kg(体重)/一剂伊匹单抗每3周4次/天通过静脉内滴注施用于患有肾细胞癌及MSI-H或dMMR结肠直肠癌的患者。

组合和组合制剂

为了(1)抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或增强对恶性肿瘤的治疗效果，(2)减少其他组合药物的剂量，和/或(3)减少其他组合药物的副作用，本发明的免疫检查点抑制剂可以与一种或多种其他药物(主要是抗新生物药物)组合使用，以用于治疗恶性肿瘤的上述目的。在本发明中，与其他药物组合开处方的配合剂形式可以是将两种组分混合在一种制剂中的组合制剂或分开的制剂。当分别施用免疫检查点抑制剂和其他药物时，可以先施用免疫检查点抑制剂，然后施用其他药物，或者可以先施用其他药物，然后施用免疫检查点抑制剂，并且两者可以在两种施用期间同时施用一定的时间段。此外，各药物的使用方法可以相同或不同。根据药物的性质，也可以作为含有免疫检查点抑制剂和其他药物的试剂盒提供。在本文中，可以基于临床上用作标准的剂量适当地选择其他药物的剂量。此外，可以以适当的比例将两种或多种其他药物组合施用其他药物。另外，其他药物的实例包括将来会发现的药物以及迄今为止发现的那些药物。

抗新生物药物的实例(作为其他药物的主要实例来例举)包括，例如，烷基化剂(例如，达喀尔巴仁(Dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、替莫司安(Temozolomide)、福莫司汀(Fotemustine)、苯达莫司汀(bendamustine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、氮芥(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)和甲基苄肼(Procarbazine)等)、铂制剂(例如，顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)和奥沙利铂(Oxaliplatin)等)、抗代谢物(例如，抗叶酸(例如，培美曲塞(Pemetrexed)、亚叶酸钙(Leucovorin)和甲氨蝶呤(Methotrexate)等)、吡啶代谢抑制剂(例如，TS-1(注册商标)、5-氟尿嘧啶、UFT、卡莫氟(Carmofur)、脱氧氟尿苷(Doxifluridine)、FdUrd、阿糖胞苷(Cytarabine)和卡培他滨(Capecitabine)等)、嘌呤代谢抑制剂(例如，氟达拉滨(Fludarabine)、克拉屈滨(Cladribine)和奈拉滨(Nelarabine)等))、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物(例如，吉西他滨(Gemcitabine)等))、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Nogitecan)和依托泊苷(Etoposide)等)、微管聚合抑制剂(例如，长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)和艾瑞布尔(Eribulin)等)、微管解聚抑制剂(例如，多西他赛(Docetaxel)和紫杉醇(Paclitaxel))、抗肿瘤性抗生素(例如，博来霉素(Bleomycin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、多柔比辛(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、伊达比星(Idarubicin)、依托泊苷(Etoposide)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、培洛霉素(Peplomycin)、氨柔比星(Amrubicin)、阿柔比星(Aclarubicin)和表柔比星(Epirubicin)等)、细胞激素制剂(例如，IFN-α2a、IFN-α2b、Peg IFN-α2b、天然IFN-β和白介素-2(Interleukin-2)等)、抗激素剂(例如，他莫昔芬(Tamoxifen)、氟维司群(Fulvestrant)、戈舍瑞林(Goserelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(Letrozole)和依西美坦(Exemestane)等)、分子标靶药、癌免疫治疗药和其他抗体药物等。

在本文中，分子靶标药物的实例包括，例如，ALK抑制剂(例如，克里唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、艾乐替尼(Alectinib)和劳拉替尼(Lorlatinib))、BCR-ABL抑制剂(例如，伊玛替尼(Imatinib)和达沙替尼(Dasatinib))、EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼(Erlotinib)、EGF816、阿法替尼(Afatinib)、奥斯替尼(Osimertinib)甲磺酸盐、吉非替尼(Gefitinib)和罗乐替尼(Rociletinib))、B-Raf抑制剂(例如，索拉菲尼(Sorafenib)、威罗非尼(Vemurafenib)、TAK-580、达拉菲尼(Dabrafenib)、康奈非尼(Encorafenib)、LXH254、维罗非尼(Emurafenib)和BGB-3111)、VEGFR抑制剂(例如，贝伐单抗(Bevacizumab)、阿帕替尼(Apatinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、阿柏西普(Aflibercept)和阿西替尼(Axitinib))、FGFR抑制剂(例如，AZD4547、B-701、FGF401和INCB054828)、c-Met抑制剂(例如，沃利替尼(Savolitinib)、美乐替尼(merestinib)、卡博替尼(Capmatinib)、INC280和格列沙替尼(Glesatinib))、Ax l抑制剂(例如，ONO-7475和BGB324)、Mek抑制剂(例如，Mek抑制剂(例如，考比替尼(Cobimetinib)、比尼替尼(Binimetinib)、司美替尼(Selumetinib)和曲美替尼(Trametinib))、CDK抑制剂(例如，迪纳西林(Dinaciclib)、玻玛西林(Abemaciclib)、帕博西林(Palbociclib)和翠拉西林(trilaciclib))、Btk抑制剂(例如，ONO-4059、伊罗替尼(Ibrutinib)和阿卡替尼(Acalabrutinib))、PI3K-δ/γ抑制剂(例如，TGR-1202、INCB050465和IPI-549)、JAK-1/2抑制剂(例如，伊他替尼(Itacitinib)和鲁索利替尼(Ruxolitinib))、ERK抑制剂(例如，SCH900353)、TGFbR1抑制剂(例如，加仑尼舍替(Galunisertib))、癌细胞干细胞性(cancer cell stemness)激酶抑制剂(例如，安卡舍替(Amcasertib))、FAK抑制剂(例如，德法替尼(Defactinib))、Syk/FLT3 dua 1抑制剂(例如，TAK-659)、ATR抑制剂(例如，AZD6738)、Wee1激酶抑制剂(例如，AZD1775)、多酪氨酸激酶抑制剂(例如，舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、雷格拉菲尼(Regorafenib)、宁铁丹尼(Nintedanib)、西札瓦替尼(Sitravatinib)和米哚妥林(midostaurin))、mTOR抑制剂(例如，西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、维妥舍替(Vistusertib)和伊立替康(Irinotecan))、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他(Vorinostat)、罗米地辛(Romidepsin)、恩替诺特(Entinostat)、西达本胺(Chidamide)、莫西妥他汀(Mocetinostat)、西塔诺他汀(Citarinostat)、帕比司他(Panobinostat)和丙戊酸钠(Valproate))、PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼(Niraparib)、奥拉帕尼(Olaparib)、维利帕尼(Veliparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)和Beigene-290)、芳香酶抑制剂(例如，依西美定(Exemestane)和来曲唑(Letrozole))、EZH2抑制剂(例如，塔泽美托斯塔(tazemetostat))、半乳糖凝集素-3抑制剂(例如，GR-MD-02)、STAT3抑制剂(例如，那帕布卡辛(Napabucasin))、DNMT抑制剂(例如，阿札胞苷(Azacitidine))、SMO抑制剂(例如，维莫德吉(Vismodegib))、Hsp90抑制剂(例如，XL888)、γ-微管蛋白特异性抑制剂(例如，葛拉吉欧维亚宁A(Glaziovianin A)和普纳布尔(Plinabulin))、HIF2α抑制剂(例如，PT2385)、谷氨酰胺酶抑制剂(例如，CB-839)、E3连接酶抑制剂(例如，阿瓦朵迈(Avadomide))、Nrf2活性化剂(例如，欧马维索龙(Omaveloxolone))、精氨酸酶抑制剂(例如，CB-1158)、细胞周期抑制剂(例如，曲贝替定(Trabectedin))、Ephrin B4抑制剂(例如，sEphB4-HAS)、IAP拮抗剂(例如，必利那彭(Birinapant))、抗Her2抗体(例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab)、曲妥珠单抗美坦新(Trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)和玛格土西单抗(Margetuximab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗(Panitumumab)、耐妥昔珠单抗(Necitumumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗(Bevacizumab))、抗VEGFR2抗体(例如，雷莫卢单抗(Ramucirumab))、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗(Rituximab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、屋利昔单抗(Ublituximab)和奥妥珠单抗(Obinutuzumab))、抗CD30抗体(例如，本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin))、抗CD38抗体(例如，达拉木单抗(Daratumumab))、抗DR5抗体(例如，DS-8273a)、抗CA125抗体(例如，奥弋伏单抗(Oregovomab))、抗DLL4抗体(例如，地西佐单抗(Demcizumab))、抗岩藻糖GM1抗体(例如，BMS-986012)、抗gpNMB抗体(例如，Glembatumumab vedotin)、抗间皮素(Mesothelin)抗体(例如，BMS-986148)、抗MMP9抗体(例如，安得西昔单抗(Andecaliximab))、抗GD2抗体(例如，达妥昔单抗-β(Dinutuximab-β))、抗c-Met抗体(例如，ABT-399)、抗FOLR1抗体(例如，IMGN853(米维妥昔单抗偶联物(Mirvetuximabsoravtansine)))、抗Ang2-VEGF双重特异性抗体(例如，凡昔珠单抗(Vanucizumab))、抗CD30-CD16A双重特异性抗体(例如，AFM13)、抗CD79b抗体(例如，波拉妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin))、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白(例如，RO6874281)、抗CEA抗体/IL-2融合蛋白(例如，CEA-IL2v(舍古妥珠单抗(Cergutuzumab amunaleukin)))、抗CEA-CD3双重特异性抗体(例如，RO6958688)、抗DLL3抗体(例如，罗瓦替妥珠单抗(Rovalpituzumabtesirine))、抗CD3-CD19双重特异性抗体(例如，柏纳吐单抗(Blinatumomab))和抗CD20-CD3双重特异性抗体(例如，REGN1979)等。

此外，癌症免疫治疗药物的实例包括抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、派姆单抗(MK-3475)、Spartalizumab(PDR-001)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、Dostarlimab(ANB011/TSR-042)、特瑞普利单抗(JS001)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210)、Genolimzumab(CBT-501)、信迪利单抗(IBI308)、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188和JNJ-63723283等)、抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗(RG7446/MPDL3280A)、阿维鲁单抗(PF-06834635/MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)、JS003或CX-072等)、PD-1拮抗剂(例如，AUNP-12、BMS-M1至BMS-M10的各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1至Incyte-6的各自的化合物、CAMC-1至CAMC-4、RG_1和DPPA-1等)、PD-L1/VISTA拮抗剂(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗剂(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(MDX-010)、AGEN1884和替西木单抗等)、抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗(BMS-986016/ONO-4482)、LAG525、REGN3767和MK-4280等)、LAG-3融合蛋白(例如，IMP321等)、抗Tim3抗体(例如，MBG453和TSR-022等)、抗KIR抗体(例如，利里鲁单抗(BMS-986015/ONO-4483)、IPH2101、LY3321367和MK-4280等)、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体(例如，Tiragolumab(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)和BMS-986207(ONO-4686))、抗VISTA抗体(例如，JNJ-61610588等)、抗CD137抗体(例如，乌瑞鲁单抗(Urelumab)(ONO-4481/BMS-663513)和乌妥密鲁单抗(Utomilumab)(PF-05082566)等)、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂(例如，卡比拉单抗(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、Emactuzumab(RG7155/RO5509554)、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、培西达替尼(培西达替尼)、BLZ945和ARRY-382等)、抗OX40抗体(例如，MEDI6469、PF-04518600、MEDI0562、MEDI6383、艾非索内尼莫(Efizonerimod)、GSK3174998、BMS-986178和MOXR0916等)、抗HVEM抗体、抗CD27抗体(例如，瓦利鲁单抗(Varlilumab)(CDX-1127)等)、抗GITR抗体(例如，MK-4166、INCAGN01876、GWN323和TRX-518等)、抗CD28抗体、抗CCR4抗体(例如，摩加姆利珠单抗(Mogamulizumab)等)、抗B7-H3抗体(例如，伊诺利土珠单抗(Enoblituzumab)等)、抗ICOS促效剂抗体(例如，JTX-2011和GSK3359609等)、抗CD4抗体(例如，MTRX-1011A、TRX-1、伊巴利珠单抗(Ibalizumab)、huB-F5、札木单抗(Zanolimumab)、4162W94、克立息单抗(Clenoliximab)、凯利西单抗(Keliximab)、AD-519、PRO-542、西利珠单抗(Cedelizumab)、TNX-355、达西土珠单抗(Dacetuzumab)、崔加利珠单抗(Tregalizumab)、普立昔单抗(Priliximab)、MDX-CD4、CAMPATH-9和IT1208等)、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白(例如，CDX-1401等)、抗SLAMF7抗体(例如，伊洛土珠单抗(Elotuzumab)等)、抗CD73抗体(例如，欧列克鲁单抗(Oleclumab)和BMS-986179等)、抗CD122抗体(例如，NKTR-214等)、抗CD40促效剂抗体(例如，ABBV-428、APX005M和RO7009789等)、IDO抑制剂(例如，艾卡朵司他(Epacadostat)、引多西莫(Indoximod)和BMS-986205等)、TLR促效剂(例如，莫妥利莫(Motolimod)、CMP-001、G100、IMO-2125、SD-101和MEDI9197等)、腺苷A2A受容体拮抗剂(例如，普列拉德南(Preladenant)、AZD4635、PBF 509和CPI-444等)、抗NKG2A抗体(例如，摩那立珠单抗(Monalizumab)等)、抗CSF-1抗体(例如，PD0360324等)、免疫增强剂(例如，PV-10等)、IL-15超促效剂(例如，ALT-803等)、可溶性LAG3(例如，IMP321等)、CD47拮抗剂(例如，ALX148等)和IL-12拮抗剂(例如，M9241等)等。

此外，其他抗体药物的实例包括，例如，抗IL-1β抗体(例如，卡那单抗(Canakinumab)等)和抗CCR2抗体(例如，普罗札立珠单抗(Plozalizumab)等)等。

制剂

当根据本发明的抑制免疫检查点的物质或免疫检查点抑制剂单独或与其他药物施用时，其可以用作口服施用的口服固体或口服液体制剂、口服施用的缓释制剂或控释制剂，或肠胃外施用的肠胃外注射、外用制剂、吸入剂或栓剂等。

用于口服施用的口服固体制剂的实例包括，例如，锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂及颗粒剂等。胶囊剂的实例包括硬胶囊、软胶囊等。

此类口服固体制剂可以根据常规方法以配合剂的形式使用，其直接含有或与以下项混合地含有一种或多种活性物质：赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等)、崩解剂(例如，纤维素乙醇酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等)、稳定剂、增溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸等)等。如有必要，其可以用包衣剂(例如，白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等)包被，或者可以用两个或更多层包被。此外，其实例包括由诸如明胶的可吸收材料构成的胶囊。

用于口服施用的液体制剂的实例包括药学上可接受的溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂及酏剂等。在此类溶液中，将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在常用的稀释剂中(例如，纯净水、乙醇或其混合物)。此外，该液体制剂可以含有湿润剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、香料、保存剂或缓冲剂等。

此外，用于口服施用的缓释制剂也是有效的。这些缓释制剂中使用的形成凝胶的物质是在溶剂中溶胀，其胶体颗粒彼此连接，形成三维网络结构并可以形成失去流动性的胶冻状物质的物质。它主要用作药物制剂中的粘合剂、增稠剂和缓释基质。例如，可使用阿拉伯胶、琼脂、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔豆胶、明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟乙基甲基纤维素等。

当配制并用作滴剂的注射液或输注液时，注射液或输注液可以是水溶液、悬浮液或乳液的任何形式，并且在使用时通过添加溶剂，其可以配制为与药学上可接受的载体一起的固体制剂，使得其可以以溶液、悬浮液或乳液的形式使用。用于注射液或输注液的溶剂的实例包括，例如，注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖溶液和等渗溶液(例如，氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂、丙二醇等的溶液等)。

在本文中，药学上可接受的载体的实例包括，例如，稳定剂、溶解助剂、悬浮剂、乳化剂、舒缓剂、缓冲剂、保存剂、防腐剂、pH调整剂、抗氧化剂等。作为稳定剂，例如，可以使用各种氨基酸、白蛋白、球蛋白、明胶、甘露醇、葡萄糖、葡萄聚糖、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠、二丁基羟基甲苯等。作为溶解助剂，例如，可以使用醇(例如，乙醇等)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇等)、非离子性界面活性剂(例如，Polysorbate 20(注册商标)、Polysorbate 80(注册商标)、HCO-50等)等。作为悬浮剂，例如，可以使用单硬脂酸甘油、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂基硫酸钠等。作为乳化剂，例如，可以使用阿拉伯胶、海藻酸钠、黄蓍胶等。作为舒缓剂，例如，可以使用苄基醇、氯丁醇、山梨醇等。作为缓冲剂，例如，可以使用磷酸缓冲液、乙酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、TRIS缓冲液、谷氨酸缓冲液、ε氨基己酸缓冲液等。作为保存剂，例如，可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苄基醇、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、脱氢乙酸钠、依地酸钠、硼酸、硼砂等。作为防腐剂，例如，可以使用苯扎氯铵、对羟基苯甲酸、氯丁醇等。作为pH调整剂，例如，可以使用盐酸、氢氧化钠、磷酸、乙酸等。作为抗氧化剂，例如，可以使用(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等，(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、卵磷酯、没食子酸丙酯、α-生育酚等和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

可以通过在最终步骤中进行灭菌或通过无菌操作方法(例如，通过过滤器等进行过滤)进行灭菌，然后填充在无菌容器中来制造用于滴注的注射液或输注液。通过在使用前将通过真空干燥和冷冻干燥的无菌粉末(其可以包含药学上可接受的载体粉末)溶解于合适的溶剂中来制备用于滴注的注射液或输注液。

用于肠胃外施用的外部制剂形式的实例包括，例如，气雾剂制剂、吸入剂制剂、喷雾剂制剂、气雾剂制剂、软膏剂制剂、凝胶剂制剂、乳膏剂制剂、压缩制剂、贴剂、擦剂制剂和滴鼻剂。它们含有一种或多种活性物质，并通过已知方法或常用配方制备。

气雾剂制剂、吸入剂制剂和喷雾剂制剂可以含有除常用稀释剂以外的稳定剂，例如亚硫酸氢钠和缓冲剂以产生等渗性，例如等渗剂，如氯化钠、柠檬酸钠和柠檬酸。用于产生喷雾的方法详细描述于例如US 2868691和US3095355中。

用于肠胃外施用的吸入剂制剂的实例包括气雾剂制剂，用于吸入的粉末制剂和用于吸入的液体制剂，并且用于吸入的液体制剂可以在使用前将其溶解或悬浮于水或其他合适的介质中的形式。

根据已知方法制造这些吸入剂。例如，在用于吸入的液体制剂的情况下，根据需要适当地选择并制备防腐剂(例如，苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯等)、着色剂、缓冲剂(例如，磷酸钠和乙酸钠等)、等张剂(例如，氯化钠和浓甘油等)、增稠剂(例如，羧基乙烯基聚合物等)、吸收促进剂等。

在吸入用粉末制剂的情况下，根据需要适当地选择并制备润滑剂(例如，硬脂酸及其盐等)、粘合剂(例如，淀粉、糊精等)、赋形剂(例如，乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯(Paraben)等)或吸收促进剂等。

当施用用于吸入的液体制剂时，通常使用喷雾器(例如，雾化器和喷雾器等)，而当使用用于吸入的粉末制剂时，通常使用用于粉末药物的吸入器。

以已知或常用的配方生产软膏。例如，其通过将一种或多种活性物质在基质中混合或熔融而制备。软膏剂基质选自已知或常用的软膏剂基质。例如，将选自以下的任一种单独使用或以两种或更多种组合使用：高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如，蜜蜡、鲸蜡、地蜡等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、聚硅氧油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水凡士林、白色凡士林、纯化羊毛脂、流动石蜡等)、二醇类(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、萜油等)、动物油(例如，貂皮油、卵黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂或防疹剂(anti-rash agent)。此外，其可以含有保湿剂、保存剂、稳定剂、抗氧化剂或调味剂。

以已知或常用的配方生产凝胶剂。例如，其通过将一种或多种活性物质在基质中熔融而制备。凝胶基质选自已知或常用的凝胶基质。例如，将选自以下的任一种单独使用或以两种或更多种组合使用：低级醇(例如，乙醇、异丙醇等)、凝胶化剂(例如，羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(例如，三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如，单硬脂酸聚乙二醇等)、胶类、水、吸收促进剂和皮疹预防剂。此外，其可以含有保存剂、抗氧化剂或调味剂。

以已知或常用的配方生产乳膏剂。例如，其通过将一种或多种活性物质在基质中熔融或乳化而制备。乳膏基质选自已知或常用的乳膏基质。例如，将选自以下的任一种单独使用或以两种或更多种组合使用：高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(例如，丙二醇、1,3-丁二醇等)、高级醇(例如，2-己基癸醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(例如，聚氧乙烯烷基醚类、脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂和皮疹预防剂。此外，其可以含有保存剂、抗氧化剂或调味剂。

以已知或常用的配方生产泥敷剂(poultice)。例如，通过将一种或多种活性物质在基材中熔融，形成捏合产物并将混合物铺展并涂覆在支撑物上来制造。泥敷剂基质选自已知或常用的泥敷剂基质。例如，将选自以下的任一种单独使用或以两种或更多种组合使用：增稠剂(例如，聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(例如，尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(例如，高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、溶解助剂、增粘剂和防疹剂。此外，其可以含有保存剂、抗氧化剂或调味剂。

以已知或常用的配方生产贴剂。例如，其通过将一种或多种活性物质在基质材料中熔融，并铺展并涂覆在支撑物上来生产。贴剂的基质选自已知或常用的贴剂基质。例如，将选自以下的任一种单独使用或以两种或更多种组合使用：聚合物剂、油脂、高级脂肪酸、增粘剂和防疹剂。此外，其可以含有保存剂、抗氧化剂或调味剂。

通过已知常用的配方制造擦剂。例如，其通过将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于单独或以两种或更多种组合的选自水、醇(例如乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、肥皂、乳化剂和悬浮剂中而制备。此外，其可以含有保存剂、抗氧化剂或调味剂。

用于肠胃外施用的其他组合物包括用于直肠施用的栓剂和用于阴道施用的子宫托等，其含有一种或多种活性物质并以常规方式配制。

测试/测量试剂盒

本发明还包括分别用于测量构成根据本发明的生物标志物1至7的指标的测试或测量试剂盒。例如，当测量PD-1表达强度时，测试或测量试剂盒基于流式细胞术、多重免疫组织染色(例如，荧光或质谱流式细胞术)、原位杂交(例如，FISH、CISH、SISH和DISH)、质谱流式细胞术、单细胞RNA测序或质谱成像。另一方面，当测量CD8

在本说明书中，所有专利文件和非专利文件或明确引用的参考文献的内容都可以作为本说明书的一部分并入本文。

将参考以下实施例更详细地描述本发明，但是本发明的范围不限于此。基于本发明的描述，本领域技术人员可以做出各种改变和修改，并且这些改变和修改也包括在本发明中。

实施例

从施用纳武单抗之前的癌症患者收集肿瘤组织，并通过用gentleMACSDissociator(MiltenyiBiotec)破碎组织来分离肿瘤浸润淋巴细胞。在使用Ficoll通过密度梯度离心从施用抑制免疫检查点的物质之前的相同患者的外周血制备外周血单个核细胞。将分离后的肿瘤浸润淋巴细胞和外周血单个核细胞悬浮于以使得胎牛血清的最终浓度为2％的方式添加的PBS(以下称为“FACS缓冲液”)中，然后向其中加入人Fc受体结合抑制剂(ThermoFisher)，并将其混合物在4℃下储存10分钟。此后，向其中加入针对各种细胞表面标志物(CD3、CD8、CD4、CD45RA和PD-1)的荧光标记抗体，然后将其混合物在4℃下储存15分钟。用FACS缓冲液洗涤后，使用Foxp3/转录因子染色缓冲液组(ThermoFisher)固定和透化细胞，并向其中添加针对细胞内蛋白质FoxP3的荧光标记抗体，并将其混合物在4℃下储存30分钟。用FACS缓冲液洗涤后，用LSRFortessa X-20(Becton Dickinson)分析各个蛋白质的表达。

在本实施例中，在收集的淋巴细胞中，将CD3阳性、CD4阳性、CD8阴性和FoxP3阳性细胞定义为Treg细胞，并将CD3阳性、CD4阳性、CD8阴性、CD45RA阴性和FoxP3强阳性细胞定义为Treg细胞(Fr.II)，并将CD3阳性、CD4阴性和CD8阳性细胞定义为CD8

通过流式细胞术测量了源自施用纳武单抗之前患有非小细胞肺癌的15名患者的肿瘤组织的Treg细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD8

在患有非小细胞肺癌的患者中，通过纳武单抗施用，7名患者显示CR或PR的效果，且7名患者显示SD或PD。其余一名患者无法评估，因此被排除在以下评估之外。

图1和2显示了在显示CR或PR的患者组(以下称为“CR/PR组”)和显示SD或PD的患者组(以下称为“SD/PD组”)每一人的情况下计算的关于CD8

表1

在该表中，比率A表示CD8

如上所述，在比率A的情况下，将SD/PD组的上限值1.27设定为参考值(截止值)，而在比率B的情况下，将SD/PD组的上限值1.25设定为参考值，例如，展现出作为相同值或更多的比率的患有非小细胞肺癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量了源自施用纳武单抗之前患有胃癌的17名患者的肿瘤组织的Treg细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD8

在患有胃癌的患者中，通过纳武单抗的施用，3名患者显示为PR的效果，且14名患者显示SD或PD。

图3和4显示了在显示PR的患者组和“SD/PD组”中计算的关于CD8

表2

在该表中，比率A表示CD8

如上所述，在比率A的情况下，将SD/PD组的上限值0.74设定为参考值，而在比率B的情况下，将SD/PD组的上限0.70设定为参考值，例如，展现出作为相同值或更多的比率的患有胃癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的15名患者(实施例2中相同的患者组)的肿瘤组织的CD8

图5显示了在CR/PR组和SD/PD组中计算的相同MFI的各自结果。此外，基于各组中相同MFI的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表3显示了其结果。

表3

如上所述，在将SD/PD组的上限值807设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的MFI的患有非小细胞肺癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有胃癌的17名患者(实施例3中相同的患者组)的肿瘤组织的CD8

图6显示了在PR组和SD/PD组中计算的相同MFI的各自结果。此外，基于各组中相同MFI的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表4显示了其结果。

表4

如上所述，在将SD/PD组的上限值410设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的MFI的患有胃癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的15名患者(实施例2中相同的患者组)的肿瘤组织的表达PD-1的CD8

图7显示了在CR/PR组和SD/PD组中计算的相同百分比的各自结果。此外，基于各组中相同百分比的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表5显示了其结果。

表5

如上所述，在将SD/PD组的上限值49.7设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的PD-1表达百分比的患有非小细胞肺癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有胃癌的17名患者(实施例3中相同的患者组)的肿瘤组织的表达PD-1的CD8

图8显示了在PR组和SD/PD组中计算的相同百分比的各自结果。此外，基于各组中相同百分比的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表6显示了其结果。

表6

如上所述，在将PR组的下限值50.7设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的PD-1表达百分比的患有胃癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的12名患者的肿瘤组织的表达PD-1的CD8

图9中的左图显示了在应答者组(显示CR和PR的患者以及维持SD达至少6个月的患者：7名患者)和非应答者组(仅维持SD少于6个月的患者以及显示PD的患者：5名患者)中计算的相同百分比的结果。此外，基于各组中相同百分比的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表7显示了其结果。

表7

如上所述，在将非应答者组的上限值51.8设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的PD-1表达百分比的患有非小细胞肺癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

基于中位PD-1表达比率(52.9％)，将相同的患有非小细胞肺癌的患者分为两组。图10中的上图显示了在各组中计算的无进展生存期(PFS)的结果。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的23名患者的肿瘤组织的表达PD-1的CD8

图9中的右图显示了在应答者组(7名患者)和非应答者组(16名患者)中计算的相同百分比的结果(两个组均根据与实施例8中相同的标准进行鉴定)。此外，基于各组中相同百分比的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表8显示了其结果。

表8

如上所述，在将应答者组的下限值56.8设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的PD-1表达百分比的患有胃癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

基于中位PD-1表达比率(55.8％)，将相同的患有胃癌的患者分为两组。

图10中的下图显示了在各组中计算的无进展生存期(PFS)的结果。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的23名患者的肿瘤组织的表达PD-1的Treg细胞(Fr.II)细胞的数目，并计算Treg细胞(Fr.II)细胞中的PD-1表达百分比(％)。

图11显示了在应答者组(7名患者)和非应答者组(16名患者)中计算的相同百分比的结果(两个组均根据与实施例8中相同的标准进行鉴定)。此外，基于各组中相同百分比的平均值和标准偏差，计算95％置信区间的上限和下限。表9显示了其结果。

表9

如上所述，在将应答者组的上限值58.4设定为参考值的情况下，例如，展现出小于相同值的PD-1表达百分比的患有胃癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

基于中位PD-1表达比率(62.3％)，将相同的患有胃癌的患者分为两组。

图12显示了在各组中计算的无进展生存期(PFS)的结果。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的12名患者的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

图13中的左图显示了分别在应答者组(7名患者)和非应答者组(5名患者)中计算的CD8

表10

如上所述，在将非应答者组的上限值1.20设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的比率的患有非小细胞肺癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有胃癌的23名患者的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

图13中的右图显示了在应答者组(7名患者)和非应答者组(16名患者)中计算的CD8

表11

如上所述，在将非应答者组的上限值0.95设定为参考值的情况下，例如，展现出作为相同值或更多的比率的患有胃癌的患者可以被鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

将实施例8和9中分析和计算的源自患有非小细胞肺癌的患者(12名患者)和患有胃癌的患者(23名患者)的各个肿瘤组织的CD8

如图14中所示，确认通过设定条件即CD8

此外，根据图15中所示的分析结果，确认了也可以将其中CD8

将相同患有非小细胞肺癌的患者(12名患者)和相同患有胃癌的患者(23名患者)分为两组，其由满足相同条件的患者组“R组”和不满足条件的患者组“其他”组成。图16显示了各组中计算的无进展生存期(PFS)的结果。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的13名患者的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

此外，在肿瘤体积不变或减少的组和在肿瘤体积增加的组中，基于相同比率的平均值和标准偏差计算95％置信区间的上限和下限。表12显示了其结果。

表12

例如，如图17中所示，确认通过设定条件即相同数值为60或更多(由虚线表示)或相同数值为46.0或更多(增加的组的95％置信区间的上限)，区分肿瘤体积不变和减少的组和肿瘤体积增加的组，如表12中所示。因此，确认了可以将满足相同条件的患者鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有非小细胞肺癌的13名患者的肿瘤组织的表达PD-1的Treg细胞(Fr.II)和CD8

此外，在肿瘤体积不变或减少的组和在肿瘤体积增加的组中，基于相同比率的平均值和标准偏差计算95％置信区间的上限和下限。表13显示了其结果。

表13

例如，如图18中所示，确认通过设定条件即相同数值为60或更多(由虚线表示)或相同数值为44.4或更多(增加的组的95％置信区间的上限)，区分肿瘤体积不变和减少的组和肿瘤体积增加的组，如表13中所示。因此，确认了可以将满足相同条件的患者鉴定为可以更期待纳武单抗对其的作用的患者。

基于源自患有非小细胞肺癌的患者(18名患者)和患有胃癌的患者(29名患者)各自肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8

通过流式细胞术测量源自施用纳武单抗之前的患有头颈癌的3名患者的肿瘤组织的Treg细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD8

表14显示了对相同患有头颈癌的患者施用纳武单抗后的有效性判定结果(应答)、本发明的生物标志物1的比率、本发明的生物标志物2的MFI值、以及本发明的生物标志物3和4的各自PD-1表达百分比(％)。

表14

在表中，比率A代表称为本发明的生物标志物1的比率(在Treg细胞的情况下)，比率B代表称为生物标志物1的比率(在Treg细胞(Fr.II)的情况下)。计算值C代表称为本发明的生物标志物2的MFI值，且计算值D和E分别代表称为本发明的生物标志物3和4的PD-1表达百分比(％)。

图23中的左图显示了施用了纳武单抗的患有头颈癌的患者中的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)(两个组均根据与实施例8中相同的标准进行鉴定)的情况下称为本发明的生物标志物1的比率的各计算结果，右图显示了Treg细胞(Fr.II)中称为生物标志物1的比率。此外，图24中的左图和右图分别显示了相同患有头颈癌的患者中的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)的情况下本发明的生物标志物3和Treg细胞(Fr.II)中的生物标志物4的各自的PD-1表达百分比(％)。

此外，图25显示了相同患有头颈癌的患者中的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)的情况下称为本发明的生物标志物6的各自的数值，且图26显示了相同患有头颈癌的患者中的应答者组(2名患者)和非应答者组(1名患者)的情况下称为本发明的生物标志物7(基于Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达百分比(％))的各自的数值。

此外，图27显示了将上述分析和计算的、源自相同患有头颈癌的患者(3名患者)的肿瘤组织的CD8

通过流式细胞术测量源自患有非小细胞肺癌的患者(2名患者)、患有头颈癌的患者(1名患者)和患有结肠直肠癌的患者(1名患者)的肿瘤组织的Treg细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD8

表15

在该表中，计算值A表示Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达强度(MFI)，且计算值B表示CD8

在计算生物标志物1的比率时，确认了可以使用MESF值代替PD-1表达MFI。

工业实用性

根据本发明，通过评估来自肿瘤组织或血液的Treg细胞和CD8