使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合物和方法

摘要

本发明公开了一种组合物，该组合物可治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、以及与谷胱甘肽水平降低有关的病症，特别是神经退行性疾病、抑郁、焦虑、动机减少/低动机、认知功能受损、轻度认知损害。该组合物含有有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合。该组合物可以是经肠施用的组合物，诸如口服施用的食物产品或食物补充剂。

说明书

背景技术

本公开整体上涉及能够治疗或预防氧化应激、与氧化应激相关联的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关联的病症、降低的氧化还原比NAD

人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于减少的出生率，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。

已衰老或衰老中的个体常常患有某种程度的认知损害，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。

此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因子，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持大脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。

营养、教育、体育锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据支持降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，Nutrition Reviews68:S2–S5(2010))。

发明内容

在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况的方法：氧化应激、与氧化应激相关联的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关联的病症、较低的氧化还原比NAD

该至少一种身体状况选自由以下项组成的组：神经退行性疾病的有害效应，诸如阿尔茨海默病和帕金森氏病、抑郁、焦虑、动机减少和认知功能受损、轻度认知损害、双相性精神障碍、精神分裂症、孤独症、癫痫、偏头痛、亨廷顿舞蹈病、脑性瘫痪、中风和脑缺血。

在一个实施方案中，NAD

在一个实施方案中，至少一种酮或酮前体选自由以下项组成的组：中链甘油三酯(MCT)、MCT衍生物、酮酯诸如单酯(例如，R-3-羟基丁基R-3-羟基丁酸酯)和乙酰乙酸二酯(例如，1,3-丁二醇乙酰乙酸二酯)、酮盐、BHB(β-羟基丁酸酯)、D-BHB盐、β-羟基戊酸酯、β-酮戊酸酯、乙酰乙酸酯(AcA)、以及它们的混合物。

在一个实施方案中，组合经由鼻胃管口服或经肠地施用。

在一个实施方案中，将该组合在选自由以下项组成的组的组合物中施用：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。

在一个实施方案中，将NAD

在一个实施方案中，将NAD

在另一个实施方案中，本公开提供了一种维持健康的中老年的认知功能的方法。该方法包括向该健康的中老年人施用有效量的NAD

在另一个实施方案中，本公开提供了在对其有需要的个体中增加脑酮摄取和/或增加脑能量状态的方法，

在另一个实施方案中，本公开提供了预防或减轻脑结构和功能退化，特别是与AD的发作相关联的脑结构和功能退化的方法。

该方法包括向个体施用有效量的NAD

在另一个实施方案中，本公开提供了改善记忆力、认知能力认知表现中的一者或多者的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD

在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含NAD

在一个实施方案中，该组合的量有效治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病和帕金森氏病、抑郁、焦虑、动机减少/低动机、认知功能受损、轻度认知损害、双相性精神障碍、精神分裂症、孤独症、癫痫、偏头痛、亨廷顿舞蹈病、脑性瘫痪、中风和脑缺血。

在一个实施方案中，该组合物选自由以下项组成的组：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。

由本公开提供的一个或多个实施方案的优点是增强对氧化代谢的益处并防止DNA损伤。

由本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是补充NAD

本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。

附图说明

图1至图5各自示出了适用于本文所公开的组合物和方法的酮前体的非限制性示例的化学式。

图6示出了在Seahorse XF96仪器中针对含有和不含有NR的BHB(处于0,5mM或2mM)和BHP测量的人iPSC源性星形胶质细胞(具有纯合ApoE 3基因型)的氧消耗。

图7示出了在Seahorse XF96仪器中针对不含和含有NR的2mM的BHB和BHP测量的人iPSC源性星形胶质细胞(具有纯合ApoE 4基因型)的氧消耗。

具体实施方式

下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。

本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a,”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。

词语“包括”(“comprise,”“comprises”和“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include,”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由…组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。

在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如，“至少一种酮或酮前体”应解释为“酮”或“酮前体”或“酮和酮前体两者”。

在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，一种病症与另一种病症“相关联”或“有联系”是指病症同时发生，优选意指病症由相同的潜在病症引起，并且最优选意指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。

术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。食物产品通常包含蛋白质、脂质、碳水化合物中的至少一种，并且任选地包含一种或多种维生素和矿物质。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。

如本文所用，术语“分离的”意指从一种或多种其他化合物或组分中取出的，该化合物可以在其他情况下与该一种或多种其他化合物或组分一起存在(例如，如在自然界中所存在的)。例如，“分离的”优选地意指所鉴定出的化合物是与在自然界中通常与其一起存在的细胞材料的至少一部分分离的。在一个实施方案中，分离的化合物是纯的，即不含任何其他化合物。

“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。

本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物个体单位剂量的物理离散单位，每个单位与药物可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联的包含预定量的本文所公开的组合物，其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。

“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。其可以是动物，特别是宠物。在人类的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选地63岁以上，更优选地65岁以上，并且最优选地70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。

如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。相对术语“改善的”、“增加的”、“增强的”等是指本文所公开的组合物，即包含NAD

如本文所用，“神经退行性疾病”或“神经退行性障碍”是指涉及中枢神经系统中功能神经元的进行性丧失的任何病症。在一个实施方案中，神经退行性疾病与年龄相关的细胞死亡相关联。神经退行性疾病的非限制性示例包括阿尔茨海默病(包括轻度至中度的AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(也称为ALS和卢伽雷氏病)、AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper's disease)、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易体痴呆、致死性家族性失眠症、额颞叶变性、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化症、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病(Refsum disease)、山德霍夫氏病(Sandhoffdisease)、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffuse myelinoclastic sclerosis)、脊髓小脑型共济失调、脊髓亚急性混合变性、脊髓痨、家族性黑蒙性痴呆(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆症候群(wobbly hedgehog syndrome)。本公开不限于神经退行性疾病的特定实施方案，并且神经退行性疾病可以是本领域技术人员已知的任何神经相关病症。

如本文所用，“认知功能”是指涉及符号运算，例如，感知、记忆(自由回忆)、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习和推理，优选地至少记忆的任何心理过程(mental process)。

用于测量认知功能的方法是众所周知的，并且可包括例如针对认知功能的任何方面的个别测试(individual test)或成套测试(battery test)。一种此类测试是由Margallo-Lana等人((2003)J.Intellect.Disability Res.47:488-492)提供的Prudhoe认知功能测试。另一种此类测试为简易精神状态量表(Mini Mental State Exam,MMSE)，其被设计为评定时间和地点定向能力(orientation to time and place)、即刻回忆(registration)、注意力和计算、延迟回忆(recall)、语言使用和理解、重复和复杂命令。Folstein et al.(1975)J.Psych.Res.12:189-198。此类测试可用于以客观方式评定认知功能，使得可测量和比较认知功能变化，例如响应于根据本文所公开的方法的治疗的认知功能变化。

如本文所用，“认知障碍”是指任何损害认知功能的病症。认知障碍的非限制性示例包括谵妄、痴呆、学习障碍、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动症(ADHD)。

三甘油酯(也称为三酰基甘油或三酰基甘油酯)是来源于甘油和三种脂肪酸的酯。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。

中链三甘油酯(MCT)为其中所有三个脂肪酸结构部分为中链脂肪酸结构部分的三甘油酯。如本文所定义，中链脂肪酸(MCFA)为具有6至12个碳原子的脂肪酸。

本公开提供了包含NAD

在一个实施方案中，该至少一种酮或酮前体包括中链甘油三酯，其中残基R1、R2和R3独立地为含有7个碳、8个碳、9个碳或10个碳的脂族直链(图1)。在一个实施方案中，该至少一种酮或酮前体包括酮酯，其中R1、R2、R3为甲基残基，并且A1和A2独立地为CH

在一个实施方案中，该至少一种酮或酮前体选自由以下项组成的组：中链甘油三酯(MCT)；MCT衍生物；酮酯，诸如单酯(例如，(R)-3-羟基丁基-(R)-3-羟基丁酸酯(图5))和乙酰乙酸二酯(例如，R,S-1,3-丁二醇乙酰乙酸二酯；酮盐；BHB(β-羟基丁酸酯)及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；D-BHB及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-羟基戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；D-β-羟基戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-酮戊酸酯及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；β-羟基丁酸己酰乙酯；β-羟基丁酸辛酰乙酯；β-羟基丁酸己酰己酯；乙酰乙酸酯(AcA)及其盐，诸如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐以及它们的组合；以及它们的混合物。MCT包含三个脂肪酸结构部分，每个脂肪酸结构部分独立地具有6-12个、6-11个、6-10个、7-12个、7-11个、7-10个、8-12个、8-11个或8-10个碳原子。

这些化合物中的每一者可与其他化合物同时施用(即，作为单个单元)或以一定时间间隔分开(即，以分开的单元)施用。本公开还提供了一种试剂盒，该试剂盒包含例如在单独的容器中作为两种或更多种液体溶液或干燥粉末的NAD

因此，本公开的一个方面是一种包含NAD

例如，衰老是可与以下项中的一者相关联的病症：氧化应激、降低的谷胱甘肽水平、较低的氧化还原比NAD+/NADH。本文所公开的组合物可治疗或预防衰老的这些有害效应。

作为其他示例，抑郁与低谷胱甘肽相关，并且焦虑与氧化应激相关。本文所公开的组合物可治疗或预防这些病症。

本公开的另一方面是一种治疗这些病症中的至少一种病症的方法，该方法包括向个体施用包含治疗有效量的NAD

本公开的另一方面是维持健康的中老年的认知功能的方法。该方法包括向该健康的中老年人施用有效量的NAD

在另一个方面中，本公开提供了一种改善认知功能和/或认知表现的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD

本公开的另一方面是改善记忆力认知能力和/或认知表现的方法。该方法包括向个体施用有效量的NAD

在本文所公开的组合物和方法的每一者中，组合物优选地为食物产品，包括食物添加剂、食物配料、功能性食物、膳食补充剂、医疗食物、营养品、口服营养补充剂(ONS)或食物补充剂。

该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。

本文所公开的组合物可经肠(例如，口服地)或非肠道地施用给受试者。非肠道施用的非限制性示例包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、关节内、滑膜内、眼内、鞘内、局部和吸入。因此，组合物形式的非限制性示例包括天然食物、加工食物、天然果汁、浓缩物和提取物、可注射溶液、微胶囊、纳米胶囊、脂质体、膏剂、吸入形式、鼻喷剂、滴鼻剂、滴眼剂、舌下片剂和缓释制剂。

本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。

在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。

就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉组合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。

可通过以下方式将化合物配制成用于注射的制剂：将这些化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其他类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中；并且如果需要的话，将这些化合物与常规添加剂(诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)一起使用。

这些化合物可用于要通过吸入施用的气溶胶制剂中。例如，可将化合物配制成加压的可接受推进剂，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。

此外，这些化合物可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合而制成栓剂。化合物可通过栓剂经直肠施用。栓剂可包含媒介物，诸如可可脂、卡波蜡(carbowax)和聚乙二醇，该媒介物在体温下熔化，但在室温下固化。

可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如茶匙、药匙(tablespoonful)、片剂或栓剂)含有预定量的组合物。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含在作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液的组合物中的化合物，其中每种剂量单位，例如mL或L，含有预定量的含有这些化合物中的一种或多种化合物的组合物。

以下非限制性实施例呈现了科学数据，这些科学数据发展并支持包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

从细胞动力学国际公司(CDI,Madison,WI,USA)获得具有纯合ApoE 3基因型或纯合ApoE4基因型(以及其他同基因型)的分化人iPSC源性星形胶质细胞。根据制造商的说明将细胞解冻。星形胶质细胞在补充有10％胎牛血清和N2补体的DMEM中培养。

在Seahorse XF96仪器(海马生物科学公司，美国马萨诸塞州北比尔里卡，(Seahorse Bioscience,North Billerica,MA,USA))中测量人iPSC源性星形胶质细胞中的氧消耗。将星形胶质细胞以40,000个细胞/孔的密度直接接种到Seahorse 96孔组织培养板(XF96 FluxPaks编号102416-100；海马生物科学公司)中。在实验前，将细胞与0.5mM烟酰胺核糖核苷氯化物(NR)或新鲜培养基一起温育24小时。在接种后四天时，将细胞在包含1mM葡萄糖的KRBH中洗涤两次，并与所示浓度的酮体BHB(外消旋(D,L)BHB)或BHP(D BHP)一起温育1小时。在实验期间将细胞维持在37℃。每6分钟测定一次线粒体呼吸速率。将呼吸链抑制剂以下列最终浓度添加：复合物V抑制剂寡霉素(2.5μg/ml)、复合物I抑制剂鱼藤酮(Rot；1μM)、复合物III抑制剂抗霉素A(1μg/ml)和质子载体FCCP(1μM)。

使用Seahorse仪器测量hiPSC源性星形胶质细胞中的氧消耗速率，以作为线粒体功能的指示。通过添加解偶联试剂FCCP，测定解偶联(＝最大)呼吸。

单独的酮体和NR治疗均不显著增加最大呼吸。然而，当两者组合时，最大呼吸具有非常显著的增加(图6和图7)。

本文所述的主题的各方面在以下编号的条款中列出：

1.治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况的方法：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、以及与降低的谷胱甘肽水平相关的病症，所述方法包括向对其有需要的个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

2.根据条款1所述的方法，其中所述至少一种身体状况选自由以下项组成的组：衰老的有害效应、肌肉损失、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病、心血管疾病、神经退行性疾病、抑郁、焦虑、动机减少/低动机、认知功能受损、肌病(诸如他汀诱导的肌病)、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉(alcohol hangover)、听力障碍、骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、外伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症、HIV感染、卒中、偏头痛和脑缺血。

3.根据条款1所述的方法，其中所述NAD

4.根据条款1所述的方法，其中所述至少一种酮或酮前体选自由以下项组成的组：中链甘油三酯(MCT)、MCT衍生物、酮酯诸如单酯、乙酰乙酸二酯、酮盐、BHB(β-羟基丁酸酯)、D-BHB盐、β-羟基戊酸酯、β-酮戊酸酯、乙酰乙酸酯(AcA)以及它们的混合物。

5.根据条款1所述的方法，其中将所述组合经肠施用。

6.根据条款1所述的方法，其中将所述组合在选自由以下项组成的组的组合物中施用：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。

7.根据条款1所述的方法，其中将所述NAD

8.根据条款1所述的方法，其中将所述NAD

9.在健康的中老年人中延迟抵消代谢下降、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法，所述方法包括向所述健康的中老年人施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

10.根据条款9所述的方法，其中所述健康的中老年人是老年人。

11.在患有肥胖症或糖尿病中的至少一者的个体中增强反应性氧物质的代谢、改善葡萄糖控制和/或改善肌肉功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

12.改善患有肌肉减少症的个体的线粒体功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

13.根据条款12所述的方法，其中所述患有肌肉减少症的个体在其他方面是健康的。

14.改善胎儿代谢规划中用于预防后期的肥胖症和/或糖尿病发展、妊娠期糖尿病中的母亲和胎儿健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆力、认知能力、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项的方法，所述方法包括向个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

15.根据条款14所述的方法，其中所述个体具有认知功能受损或认知障碍中的至少一者，并且所述组合物包含有效改善认知能力的量的所述组合。

16.根据条款14所述的方法，其中所述个体不具有认知功能受损或认知障碍，并且所述组合物包含有效改善认知能力的量的所述组合。

17.改善肌肉性能或肌肉从运动的恢复中的至少一者的方法，所述方法包括在选自由以下项组成的组的至少一个时间期间向进行所述运动的个体施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

18.包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)前体和至少一种酮或酮前体的组合的组合物，所述组合物包含对以下项中的至少一者有效的量的所述组合：(i)治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：氧化应激、与氧化应激相关的病症、降低的谷胱甘肽水平、与降低的谷胱甘肽水平相关的病症，或(ii)改善胎儿代谢规划中的用于预防后期肥胖症和/或糖尿病发展、妊娠期糖尿病中母亲和胎儿的健康、运动能力和身体机能、生活质量、寿命、记忆、认知、创伤后恢复和存活、或从创伤和手术恢复中的一项或多项。

19.根据条款18所述的组合物，其中所述组合的量有效地治疗或预防选自由以下项组成的组的至少一种身体状况：衰老的有害效应、肌肉损失、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、胰岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、超重、肥胖、胆固醇水平升高、甘油三酯水平升高、脂肪酸水平升高、脂肪肝病、心血管疾病、神经退行性疾病、抑郁、焦虑、动机减少、认知功能受损、肌病(诸如他汀诱导的肌病)、非酒精性脂肪性肝炎、耳鸣、头晕、宿醉(alcohol hangover)、听力障碍、骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病、应激后心肌损伤、外伤性脑损伤、囊性纤维化、炎症、癌症、和HIV感染。

20.根据条款18所述的组合物，所述组合物选自由以下项组成的组：食物产品、食物补充剂、口服营养补充剂(ONS)、医疗食物以及它们的组合。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。