一种盐酸帕罗西汀的制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸帕罗西汀的制备方法，其包括(a)向盐酸帕罗西汀中加入精制溶剂和少量酸，升温搅溶清；(b)任选地加入适量活性炭，保温搅拌一定时间；(c)过滤，降温析晶；(d)析晶结束，甩滤烘干，得到纯的盐酸帕罗西汀。本发明提供的盐酸帕罗西汀的制备方法操作简单、原料便宜、条件温和。得到的盐酸帕罗西汀纯品不变红。

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸帕罗西汀的制备方法，属于药物化学领域

背景技术

盐酸帕罗西汀式I是由Smith-kline Beecham公司开发，临床已批准用于治疗抑郁症、惊恐症和强迫性观念和行为，它于1991年2月在英国率先上市，1992年10月在美国上市。盐酸帕罗西汀系苯基哌啶类衍生物，能强力和选择性抑制神经元突触体5-羟色胺再摄取，使神经元突触间5-羟色胺积聚，促进5-羟色胺传递，发挥抗抑郁作用，对其他递质作用较弱，对植物性神经系统和心血管系统的影响较小，属于SSRIs类药物。

盐酸帕罗西汀存在一个普遍的技术难题——盐酸帕罗西汀API生产或储存过程中可能会导致颜色发生变化(变粉红色)。专利CN1516585提出盐酸帕罗西汀中的杂质在颜色变为粉色方面起作用，该杂质在高压液相色谱(HPLC)中的相对保留时间(RRT)为约1.5，然而在该杂质含量较低的情况下，仍可发生颜色改变，揭示了其它杂质也可能在颜色改变方面起作用。

本发明人发现，现有的帕罗西汀生产过程中均有一定的概率得到粉色的帕罗西汀产品，而常规的纯化方法难以去除该粉色，需要多次精制才能将粉色产品转变为白色产品。因此，发展一种能稳定地的制备出白色盐酸帕罗西汀的方法是十分必要的。

发明内容

本发明提供一种制备盐酸帕罗西汀的方法，该方法包括以下步骤：

(a)向盐酸帕罗西汀粗品中加入精制溶剂和少量酸，升温搅溶清；

(b)任选地加入适量活性炭，保温搅拌一定时间；

(c)过滤，降温析晶；

(d)析晶结束，甩滤烘干，得到盐酸帕罗西汀成品。

作为本发明的优选方案：

其中步骤(a)中所述精制溶剂为单一有机溶剂或有机溶剂与水配制的混合溶液。其中有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙酮。

所述精制溶剂的体积用量与盐酸帕罗西汀的质量比为5～50mL/g。

其中步骤(a)中所述酸为无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸等，优选为盐酸。酸用量与盐酸帕罗西汀用量的摩尔比值为0.016-0.16，优选为0.032。

上述的制备方法还包括在步骤(c)过滤后补加适量溶剂，再降温析晶。所述溶剂为能与水互溶的有机溶剂，比如甲醇、乙醇、丙酮等，优选为丙酮。该溶剂的体积用量与盐酸帕罗西汀的质量比值为5～50mL/g。

上文所述的方法，当加入活性炭时，它的用量为盐酸帕罗西汀的质量5～20％。

本发明提供的盐酸帕罗西汀的制备方法操作简单、条件温和，并且能够稳定地得到白色的盐酸帕罗西汀纯品。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，不能以此来限定本发明之权利范围。为了体现本发明的纯化效果，本发明实验过程所采用原料均为粉色的盐酸帕罗西汀。

实施例1

在三口瓶中依次加入粉色的盐酸帕罗西汀12.5g、丙酮62.5mL和精制盐酸0.1mL，升温至55～60℃，缓慢滴加纯化水至搅拌溶清(饮用水用量约4.4mL)，过滤，滤液加入丙酮62.5mL，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌2～4小时，甩滤，烘干得到盐酸帕罗西汀。收率：85％，纯度：99.87％。颜色：白色结晶粉末。

实施例2

在三口瓶中依次加入粉色的盐酸帕罗西汀12.5g、丙酮62.5mL和精制盐酸0.5mL，升温至55～60℃，缓慢滴加纯化水至搅拌溶清(饮用水用量约4.4mL)，过滤，滤液加入丙酮62.5mL，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌2～4小时，甩滤，烘干得到盐酸帕罗西汀。收率：83％，纯度：99.89％。颜色：白色结晶粉末。

实施例3

在三口瓶中依次加入粉色的盐酸帕罗西汀12.5g、甲醇62.5mL和精制盐酸0.05mL，升温至60～65℃，搅拌溶清，过滤，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌2～4小时，甩滤，烘干得到盐酸帕罗西汀。收率：80％，纯度：99.93％。颜色：白色结晶粉末。

实施例4

在三口瓶中依次加入粉色的盐酸帕罗西汀12.5g、乙醇62.5mL和精制盐酸0.1mL，升温至75～80℃，搅拌溶清，过滤，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌2～4小时，甩滤，烘干得到盐酸帕罗西汀。收率：82％，纯度：99.92％。颜色：白色结晶粉末。

实施例5

在三口瓶中依次加入粉色的盐酸帕罗西汀12.5g、丙酮625mL和精制盐酸0.1mL，升温至55～60℃，过滤，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌2～4小时，甩滤，烘干得到盐酸帕罗西汀。收率：75％，纯度：99.91％。颜色：白色结晶粉末。

实施例6

在三口瓶中依次加入盐酸帕罗西汀精制母液500mL(来源于例1中同比例放大)，控温40～60℃，减压浓缩至干，得到粗回收物10g。加入丙酮50mL，精制盐酸0.1mL，升温至55～50℃，滴加纯化水2.6mL，搅拌溶清。加入活性炭1g，保温搅拌1小时，过滤，取滤液。滤液中加入丙酮50mL，缓慢降温至35±5℃，再降温至-5～0℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得到回收盐酸帕罗西汀8.1g(白色结晶性粉末)，回收率81％(回收率＝产量/粗回收物*100％)，纯度99.88％。

实施例7

在三口瓶中依次加入盐酸帕罗西汀精制母液500mL(来源于例1中同比例放大)，控温40～60℃，减压浓缩至干，得到粗回收物10g。加入丙酮50mL，精制盐酸0.2mL，升温至55～50℃，滴加纯化水2.5mL，搅拌溶清。加入活性炭2g，保温搅拌1小时，过滤，取滤液。滤液中加入丙酮50mL，缓慢降温至35±5℃，再降温至-5～0℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得到回收盐酸帕罗西汀8.0g(白色结晶性粉末)，回收率80％(回收率＝产量/粗回收物*100％)，纯度99.84％。对比实施例1：

在三口瓶中依次加入粉色的盐酸帕罗西汀12.5g、丙酮62.5mL，升温至55～60℃，缓慢滴加纯化水至搅拌溶清(饮用水用量约4.4mL)，过滤，滤液加入丙酮62.5mL，缓慢降温至-5～0℃，保温搅拌2～4小时，甩滤，烘干得到盐酸帕罗西汀。收率：86％，纯度：99.8％。颜色：粉色结晶粉末。

实施例8：

稳定性考察：参照实施例1-7得到的样品，在室温20～30℃下储存观察放置1年后仍保持白色。