苯并氮杂磷杂茂膦氧配体及含其络合物、制备方法和应用

摘要

本发明公开了苯并氮杂磷杂茂膦氧配体及含其络合物、制备方法和应用。本发明提供了一种如式I所示的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体及含其络合物。本发明的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体和过渡金属卤化物的络合物可实现大位阻烷基和芳基间的碳碳键的直接偶联；反应条件比较温和；具有高的催化效率；可极大地简化大位阻烷基和芳基间的碳碳键的偶联反应过程；具有非常高的实用性，可显著降低反应成本，缩短反应周期；本发明络合物在催化过程中无其他不需要的副产物产生。

说明书

技术领域

本发明涉及金属催化剂领域。更具体地说，本发明涉及新型的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体以及包含该配体的金属络合物和它们在高效催化大位阻芳基卤化物与支链状烷基格氏试剂的Kumada偶联反应，即一种苯并氮杂磷杂茂膦氧配体及含其络合物、制备方法和应用。

背景技术

过渡金属催化下碳碳键的直接偶联是合成一系列烷基取代的芳香性化合物的重要方法，在药物研究中的应用日益广泛。然而，现有方法对大位阻的碳碳键偶联仍然具有较大的局限性，所能应用的高效催化剂和配体仍很少见。尤其对大位阻芳基和烷基间的碳碳键形成，缺乏高效的方法，其主要原因是烷基中的β-氢存在，现有反应方法会导致大量的还原和异构化副产物的产生。因此，发展高效的大位阻烷基和芳基间的偶联仍然存在着许多科学问题，是有机合成和药物研究中的一大挑战。2016年，Ishizuka课题组报道了N-杂环卡宾催的芳基溴与三级烷基的交叉偶联反应(Tetrahedron letters,2016,57,3287-3290)。令人遗憾的是，当反应底物中含有供电子基团时，反应的活性以及选择性较低。

综上所述，本领域迫切需要开发一种可以实现大位阻烷基和芳基间的碳碳键的直接偶联的配体化合物及其催化剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中大位阻的碳碳键偶联收率低，副产物多的缺陷，而提供一种苯并氮杂磷杂茂膦氧配体及含其络合物、制备方法和应用。以本发明的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体与过渡金属卤化物络合物为催化体系，实现了大位阻烷基和芳基间的碳碳键直接偶联的反应，该反应收率高，副产物少。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体，

其中，

R¹为H、卤素、-OR⁵、-NR⁶R⁷、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代的C₃-C₃₀杂环基，其中杂环基中杂原子独立地选自N、O和S，杂原子个数为1、2或3；其中，R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、或取代或未取代的C₆-C₂₀芳基；

R²、R³和R⁴各自独立地为卤素、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、或取代或未取代的C₆-C₂₀芳基；

所述“取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、取代或未取代的C₃-C₃₀杂环基”中所述的取代是指被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、氨基或羟基中的一个或多个取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；

用*标注的碳为手性碳或非手性碳；当*标注的碳为手性碳时，其构型为R或S；用*标注的磷为手性磷或非手性磷；当*标注的磷为手性磷时，其构型为R或S。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R¹为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R¹为取代或未取代的C₁-C₁₀烷基时，所述的C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，进一步优选为异丙基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R¹为取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基时，所述的C₃-C₃₀环烷基为C₃-C₁₀环烷基，优选为C₃-C₆环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R¹为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基时，所述的C₆-C₂₀芳基为C₆-C₁₀芳基，优选为苯基或萘基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R¹为取代或未取代的C₃-C₃₀杂环基时，所述C₃-C₃₀杂环基为C₃-C₁₀杂环基，更优选C₃-C₆杂环基，所述的杂环基中杂原子选自N和O，所述的杂原子个数优选为1或2；优选为

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为取代或未取代的C₁-C₁₀烷基时，所述C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基或异丙基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基时，所述的C₃-C₃₀环烷基为C₃-C₁₀环烷基，优选为C₃-C₆环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基时，所述的C₆-C₂₀芳基为C₆-C₁₀芳基，优选为苯基或萘基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R²、R³和R⁴各自独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R²、R³和R⁴各自独立地为取代或未取代的C₁-C₁₀烷基，所述的C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为叔丁基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R²、R³和R⁴各自独立地为取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基，所述的C₃-C₃₀环烷基为C₃-C₁₀环烷基，优选C₃-C₆环烷基，进一步优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R²、R³和R⁴各自独立地为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基，所述的C₆-C₂₀芳基为C₆-C₁₀芳基，优选为苯基或萘基。

在本发明一优选实施方案中，当所述“取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、取代或未取代的C₃-C₃₀杂环基”中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明一优选实施方案中，当所述“取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、取代或未取代的C₃-C₃₀杂环基”中所述取代的取代基为C₁-C₄烷基时，所述的C₁-C₄烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

在本发明一优选实施方案中，当所述“取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₃₀环烷基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代的C₃-C₃₀杂环基”中所述取代的取代基为C₁-C₄卤代烷基时，所述的C₁-C₄卤代烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘，所述的C₁-C₄卤代烷基中的C₁-C₄烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述的C₁-C₄卤代烷基进一步优选一氟甲基或五氟乙基。

在本发明一优选实施方案中，所述的R²、R³和R⁴相同或不同，优选为相同，进一步优选为同时为叔丁基。

在本发明一优选实施方案中，R¹优选为-OR⁵、-NR⁶R⁷、C₁-C₁₀烷基、C₆-C₂₀芳基、C₃-C₃₀杂环基，其中杂环基中杂原子独立地选自N和O，杂原子个数为2；其中，R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₁₀烷基或C₆-C₂₀芳基；

R²、R³和R⁴各自独立地为C₁-C₁₀烷基。

在本发明一优选实施方案中，R¹优选为-OCH₃、-OPh、-OiPr、-N(CH₃)₂、-NPh₂、-N(iPr)₂、异丙基、苯基或

在本发明一优选实施方案中，R¹优选为-OR⁵，其中R⁵为C₁-C₄烷基；R²、R³和R⁴各自独立地优选为C₁-C₄烷基。

在本发明一优选实施方案中，用*标注的碳优选为非手性碳；用*标注的磷优选为非手性磷。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体优选为如下所示的任一化合物：

其中，*如上所定义。

本发明还提供了一种络合物，其包括所述的如式I所示的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体和过渡金属卤化物。

其中，

所述过渡金属卤化物可为金属催化领域常规的过渡金属卤化物，优选包括过渡金属和卤素，其中所述过渡金属可为金属催化领域常规的过渡金属，例如Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co和Au中的一种或多种，优选为Ni；所述卤素优选为氯、溴，进一步优选为氯。所述过渡金属卤化物进一步优选为1.5水合二氯化镍(II)和/或二氯化镍(II)。

本发明还提供了所述的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在路易斯酸和还原剂作用下，将如式II所示的化合物进行如下所示的环内膦氧双键还原反应，得到所述苯并氮杂磷杂茂膦氧配体即可，

其中，

R¹、R²、R³、R⁴和*如上所定义。

在本发明中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，如芳烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的芳烃类溶剂选优为甲苯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃、无水乙醚，进一步优选为四氢呋喃。

在本发明中，所述的路易斯酸可为本领域该类反应常规的路易斯酸，如含钛的路易斯酸，优选为钛酸四异丙酯(Ti(OiPr)₄)或四氯化钛(TiCl₄)，进一步优选为钛酸四异丙酯。

在本发明中，所述的还原剂可为本领域该类反应常规的还原剂，如硅氧烷类还原剂或硅烷类还原剂，优选为苯硅烷(PhSiH₃)、三氯硅烷(HSiCl₃)或聚甲基氢硅氧烷(PMHS)，进一步优选为聚甲基氢硅氧烷。

在本发明中，所述的反应温度可为本领域该类反应常规的温度，如40～100℃，较佳地为50～90℃，更佳地为60～90℃(例如70℃)。

在本发明中，所述的反应时间可为本领域该类反应常规的时间，如3～48小时，较佳地为5～24小时，更佳地为12～18小时(例如12小时)。

在本发明中，所述的保护气体可为本领域中常规的保护气体，例如氮气。

在本发明中，所述的如式II所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为本领域该类反应常规的摩尔浓度，可为0.05～1.0mol/L，优选为0.1～0.6mol/L，进一步优选为0.1～0.3mol/L(例如0.2mol/L)。

在本发明中，所述的如式II所示化合物与路易斯酸的摩尔比可为1:1～1:10，优选为1:3～1:7(例如1:5)。

在本发明中，所述的如式II所示化合物与还原剂的摩尔比可为1:1～1:10，优选为1:3～1:7(例如1:5)。

在本发明一优选实施方案中，所述的反应结束后还包括淬灭和加热搅拌。

在本发明一优选实施方案中，所述的淬灭所用的溶液可为本领域该类反应常规的淬灭溶液(例如氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液)。所述的加热搅拌的条件可为本领域该类反应常规的加热搅拌的条件，所述的加热搅拌的温度可为40～70℃(例如60℃)，所述的加热搅拌的时间可为20～40分钟(例如30分钟)。

在本发明一优选实施方案中，所述的反应结束后还包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域中常规的后处理步骤，所述后处理步骤可包括以下操作：洗涤、干燥、过滤、层析步骤中的一步或多步。

在本发明一优选实施方案中，所述的洗涤所用溶液可为本领域常规洗涤溶液(例如饱和氯化钠溶液)。所述的干燥所用干燥剂可为本领域常规干燥剂(例如无水硫酸钠)。所述的层析所用层析柱可为本领域常规层析柱(例如中性氧化铝柱)。所述的层析所用洗脱剂可为本领域常规洗脱剂，如乙酸乙酯和甲醇的混合物、正己烷和乙酸乙酯的混合物、正己烷和甲基叔丁基醚的混合物、或正己烷和乙醚的混合物。

本发明还提供了一种如式II所示的化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴和*如上所定义。

本发明还提供了如式II所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在碱和氧化剂的作用下，将如式VI所示化合物和如式VII所示的化合物进行如下所示的反应，得到所述的如式II所示化合物即可，

其中，R¹、R²、R³、R⁴和*如上所定义。

在本发明中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，如醚类溶剂，优选为四氢呋喃。

在本发明中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，如有机锂，优选为正丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂，进一步优选为二异丙基氨基锂。

在本发明中，所述的氧化剂可为本领域该类反应常规的氧化剂，如过氧化物，优选为双氧水。

在本发明中，所述的第一步的反应温度可为本领域该类反应常规的温度，优选为分阶段温度，第一阶段温度可为-50℃～-85℃(例如-78℃)，第二阶段温度可为10℃～40℃(例如室温)。

在本发明中，所述的第一步的反应时间可为本领域该类反应常规的时间，如1～5小时，较佳地为2～4小时(例如3小时)。

在本发明中，所述的第二步的反应温度可为本领域该类反应常规的温度，如10℃～40℃(例如室温)。

在本发明中，所述的第二步的反应时间可为本领域该类反应常规的时间，如0.5～2小时，较佳地为0.75～1.5小时(例如1小时)。

在本发明中，所述的保护气体可为本领域中常规的保护气体，例如氮气。

在本发明中，所述的如式VI所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，可为0.1～1.0mol/L，优选为0.1～0.5mol/L，进一步优选为0.2～0.3mol/L(例如0.246mol/L)。

在本发明中，所述的如式VI所示化合物与所述的碱的摩尔比可为1:1～1:1.5，优选为1:1～1:2(例如1:1.1)。

在本发明中，所述的如式VI所示化合物与所述的氧化剂的摩尔比可为1:10～1:40，优选为1:20～1:30(例如1:25.4)。

在本发明中，所述的如式VI所示化合物与所述的如式VII所示化合物摩尔比可为1:1～1:1.5，优选为1:1～1:2(例如1:1.1)。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式II所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将所述如式IV所示化合物加入到反应容器中，加入碱，再加入如式VII所示化合物，最后加入氧化剂反应即可。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式II所示化合物的制备方法中所述的氧化剂在0℃下滴加。

在本发明一优选实施方案中，所述的反应结束后还包括后处理步骤，所述的后处理步骤可为本领域中常规的后处理步骤，所述后处理步骤可包括以下操作：萃取、干燥、过滤、层析步骤中的一步或多步。

在本发明一优选实施方案中，所述的萃取所用萃取剂可为本领域常规萃取剂(例如二氯甲烷)。所述的干燥所用干燥剂可为本领域常规干燥剂(例如无水硫酸钠)。所述的层析所用层析柱可为本领域常规层析柱(例如硅胶柱)。所述的层析所用洗脱剂可为本领域常规洗脱剂，如乙酸乙酯和甲醇的混合物、正己烷和乙酸乙酯的混合物、正己烷和甲基叔丁基醚的混合物、或正己烷和乙醚的混合物。

本发明还提供了一种合成非环状烷基芳烃的方法，其包括以下步骤：在保护气体下，有机溶剂中，在所述的络合物的作用下，将如式III和IV所示化合物进行如下所示的Kumada偶联反应，即得到如式V所示化合物，

其中，

A为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代的C₄-C₁₁含氮杂芳基，其中含氮杂芳基中氮原子个数为1、2或3；所述“取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代C₄-C₁₁含氮杂芳基”中取代是指被卤素、C₁-C₁₀烷基、卤素取代的C₁-C₁₀烷基、-CN、-OR⁹、-NO₂、-COR¹⁰、-NH₂、-COOR¹¹、-OTf、羟基或苯基中的一个或多个取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述卤素取代的C₁-C₁₀烷基中，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；

R⁹为取代或未取代的C₁-C₁₀烷基；所述的取代或未取代的C₁-C₁₀烷基中的取代是指被卤素、C₆-C₁₀芳基和卤素取代的C₆-C₁₀芳基的中的一个或多个取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述的卤素取代的C₆-C₁₀芳基中，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；

R¹⁰为氢或C₁-C₁₀的烷基；

R¹¹为C₁-C₁₀的烷基；

X¹为离去基团；

R⁸为C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₂芳基取代的C₁-C₁₀烷基；所述的C₆-C₁₂芳基取代的C₁-C₁₀烷基中，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；

X²为卤素。

在本发明一优选实施方案中，当A为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基时，所述的C₆-C₂₀芳基为C₆-C₁₄芳基，优选为苯基、萘基或蒽基。

在本发明一优选实施方案中，当A为取代或未取代的C₄-C₁₁含氮杂芳基时，所述的C₄-C₁₁含氮杂芳基优选为C₅-C₉含氮杂芳基，所述的氮原子个数优选为1；所述的A进一步优选为吡啶基或喹啉基。

在本发明一优选实施方案中，当所述“取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代C₄-C₁₁含氮杂芳基”中所述取代的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯。

在本发明一优选实施方案中，当所述“取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代C₄-C₁₁含氮杂芳基”中的取代基为C₁-C₁₀烷基时，所述的C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选为甲基、乙基或丙基。

在本发明一优选实施方案中，当所述“取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或取代或未取代C₄-C₁₁含氮杂芳基”中所述取代的取代基为卤素取代的C₁-C₁₀烷基时，所述的卤素取代的C₁-C₁₀烷基中的C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁹为取代或未取代的C₁-C₁₀烷基时，所述C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选为甲基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁹为取代的C₁-C₁₀烷基，取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁹为取代的C₁-C₁₀烷基，取代基为C₆-C₁₀芳基时，所述的C₆-C₁₀芳基为苯基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁹为取代的C₁-C₁₀烷基，取代基为卤素取代的C₆-C₁₀芳基时，所述的卤素取代的C₆-C₁₀芳基中的卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟；所述的卤素取代的C₆-C₁₀芳基中的C₆-C₁₀芳基为苯基。

在本发明一优选实施方案中，当所述R¹⁰为C₁-C₁₀烷基时，所述的C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。

在本发明一优选实施方案中，所述的R¹¹为C₁-C₄的烷基，所述C₁-C₄烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基或乙基。

在本发明一优选实施方案中，所述的X¹为F、Cl、Br、OTf、OMs、OTs或OPiv，优选为Br、OTf、OMs、OTs或OPiv。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁸为C₁-C₁₀烷基时，所述C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

在本发明一优选实施方案中，当所述的R⁸为C₆-C₁₂芳基取代的C₁-C₁₀烷基时，所述C₆-C₁₂芳基取代的C₁-C₁₀烷基中的C₁-C₁₀烷基为C₁-C₄烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述C₆-C₁₂芳基取代的C₁-C₁₀烷基中的C₆-C₁₂的芳基为C₆-C₁₀的芳基，优选为苯基。

在本发明一优选实施方案中，所述的X²为F、Cl、Br或I，优选为Cl。

在本发明一优选实施方案中，所述的A优选为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基，所述的取代是指被卤素、-CN、-OR⁹、-COOR¹¹或苯基中的一个取代；其中，所述的R⁹优选为C₁-C₁₀烷基；所述的R¹¹优选为C₁-C₁₀的烷基；所述的X¹为离去基团。

在本发明一优选实施方案中，所述的R⁸优选为C₁-C₁₀烷基；所述的X²为卤素。

在本发明一优选实施方案中，所述的A优选为

进一步优选为

在本发明一优选实施方案中，所述的X¹优选为Br、OTf、OMs、OTs、或OPiv。

在本发明一优选实施方案中，所述的如式III所示化合物优选为如下所示任一化合物：

在本发明一优选实施方案中，所述的如IV所示化合物优选为如下所示任一化合物：

在本发明一优选实施方案中，所述的如IV所示化合物优选为

在本发明一优选实施方案中，所述的如V所示化合物优选为如下所示任一化合物：

其中，加粗部分表示R⁸基团。

在本发明中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，如芳烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃、或无水乙醚，进一步优选为四氢呋喃。

在本发明一优选实施方案中，所述的非环状烷基芳烃的合成方法，反应物中可包括碱，也可不包括碱。当反应物中包括碱时，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，如R¹²OM或MOH，其中，所述的R¹²为C₁-C₄的烷基，优选为叔丁基或甲基；所述的M为碱金属，优选为钠或钾。所述的碱优选为叔丁醇钾。

在本发明中，所述的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，如0.001～0.1mol/L，优选为0.015～0.5mol/L，进一步优选为0.2～0.3mol/L(例如0.025mol/L)。

在本发明中，所述的过渡金属卤化物与所述的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体的摩尔比可为0.5:1～1:4，优选为0.75:1～1:2(例如1:1)。

在本发明中，所述的如III所示的化合物与所述的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体的摩尔比可为100:1～1:1，优选为20:1～60:1(例如40:1)。

在本发明中，所述的如IV所示的化合物与所述的苯并氮杂磷杂茂膦氧配体的摩尔比可为300:1～50:1，优选为200:1～100:1(例如160:1)。

在本发明中，所述的保护气体可为本领域该类反应常规的保护气体，优选为氮气。

在本发明一优选实施方案中，所述的非环状烷基芳烃的合成方法，包括以下步骤：将所述如式III所示化合物，如式IV所示化合物，过渡金属卤化物，配体依次加入反应容器中，抽换保护气体，密封，加入所述的有机溶剂后进行反应。

在本发明中，所述的反应温度可为本领域该类反应常规的温度，如-70～40℃，优选为-20～20℃，进一步优选为-20～0℃(例如-10℃)。

在本发明中，所述的反应时间可为本领域该类反应常规的反应时间，如0.5～24小时，优选为1～5小时，进一步优选为1～3小时(例如1.5小时)。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明络合物可实现大位阻烷基和芳基间的碳碳键的直接偶联；反应条件比较温和；具有高的催化效率；可极大地简化大位阻烷基和芳基间的碳碳键的偶联反应过程；具有非常高的实用性，可显著降低反应成本，缩短反应周期；本发明络合物在催化过程中无其他不需要的副产物产生。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

其中下面出现的简称均有所指代。室温是指20℃～25℃；equiv指当量；TLC指薄层层析；¹H>13C>31PNMR、P谱指核磁共振磷谱；EI-MS指电子轰击质谱；HRMS(EI)指电子轰击高分辨质谱，calcd.for指高分辨质谱中，化合物分子量计算值，found指高分辨质谱中，化合物分子量实际测试值。

以下所述的配体1是消旋体。

实施例1

配体1的制备，反应路线如下所示：

1.合成化合物b

取3L干净的三口瓶，加入硫酸(3×210mL,3M),甲醛(125mL,1.624mol,4equiv)和四氢呋喃(700mL),接着上述混合体系降温至-20℃以下，同时将化合物a(50g,406mmol,1.0equiv)和硼氢化钠(90g,2.367mol,5.8equiv)溶于四氢呋喃中置于1L干净的三口瓶中，接着用四氟乙烯软管将上述混合体系缓慢地滴加硫酸,甲醛和四氢呋喃混合体系中并保持体系温度低于0℃。此过程中，硫酸要分批加入(一半开始时加入，剩余在滴加过程中分批加入)。加完原料后，将上述体系恢复至室温，并继续搅拌2小时。TLC板监测，后用氢氧化钾水溶液将体系调至强碱性。加入二氯甲烷萃取并合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析得到油状液体化合物b(55g,447.0mmol,90％)。

化合物b:¹H>Z,1H),6.37～6.39(m,1H),6.30～6.32(m,2H),3.81(s,3H),2.95(s,6H)；¹³C>3)δ158.4,150.6,130.6,118.7,105.1,96.9,55.5,41.2,28.2.EI-MS:m/z>+；HRMS(EI)m/z>13H₂₃NO₂(M):151.0997,found:151.0993.

2.合成化合物c

取3L干净的三口瓶，加入化合物b(57g,376.8mmol,1.0equiv)溶于环己烷(250mL)和四甲基乙二胺(28.1mL,188mmol,0.5equiv)中，并将体系至于-5℃的冷浴中，当体系内温低于0℃时，在氮气保护下，向体系中慢慢滴加正丁基锂(235.5mL,376mmol,1.0equiv)。加完正丁基锂后，继续反应半小时并将体系升温至60℃，接着反应2小时。恢复至室温后，将体系缓慢地加入现制的叔丁基二氯化磷(0.95equiv)的四氢呋喃溶液中，30℃条件下反应，并用P谱监测。接着向体系中加水，30℃下反应3h,P谱监测。向上述体系中分别加入氢氧化钠(90.4g,3.9mol,9.0equiv)水溶液和甲醛(275.2mL,37％水溶液)，P谱监测。反应完后，用氯化氢(6M)水溶液将体系PH值调至9。用二氯甲烷萃取，浓缩，等到白色固体，母液柱层析。最终得到白色固体产品c(55g,193.0mmol,51％)。

化合物c:¹H>3)δ7.41(t,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.5Hz,1H),6.66(dd,J＝4.2,4.1Hz,1H),4.26(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),4.07(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.71(s,6H),1.12(d,J＝7.6Hz,9H)；¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ162.1,134.0,115.1(d,J＝7.2Hz),107.3,59.4,58.9,55.4,47.5,35.6,35.1,24.9(d,J＝0.8Hz)；³¹P>3)δ60.9.EI-MS:m/z>+；HRMS(EI)m/z>13H₂₃NO₂(M):286.1563,found:286.1566.

3.合成化合物d

取500mL干净的三口瓶，加入化合物c(15g，52.5mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次后加入二氯乙烷(150mL)。将反应体系降至0℃(冰水浴)，加大氮气冲入量，将三口瓶其中一口打开，分批将五氯化磷(21.9g，105.0mmol，2.0equiv)加入反应体系中。将反应体系升至60℃搅拌2h。反应结束后将反应体系降至0℃(冰水浴)，滴加冰水(20mL)淬灭。分液后水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相以饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析得到黄色固体产品d(7.3g,28.8mmol,55％)。

化合物d:¹H>3)δ7.31(t,J＝8.1Hz,1H),6.23(d,J＝10.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.58(d,J＝13.3Hz,1H),3.31～3.44(m,1H),2.90(s,3H),1.24(d,J＝16.0Hz,9H)；¹³C>3)δ162.0,158.5,158.3,136.2,102.5(d,J＝8.3Hz),102.0,101.3,99.5(d,J＝5.3Hz),55.3,51.8,51.2,36.7,36.6,34.2,33.6,24.6；³¹P>3)δ60.9.EI-MS:m/z253.2[M]⁺；HRMS(EI)m/z>13H₂₃NO₂(M):253.1232,found:253.1225.

4.合成化合物e

取一个Schlenk管烘干，加入化合物d(500mg，1.95mmol,1.0equiv)，抽换氮气三次，加入四氢呋喃(5mL),温度降至-78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(1.10mL,2mol/L(以四氢呋喃为溶剂),1.1equiv),-78℃反应一个小时。向反应体系中缓慢加入二叔丁基氯化磷(0.40mL,0.43mmol,1.1equiv),-78℃反应一个小时,移至室温下反应一小时。降温至0℃，缓慢滴加双氧水(5mL,30％),室温下反应一小时，加入二氯甲烷分层，分离有机相，干燥浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得化合物e(0.63g,1.56mmol,80％，ee1.7％)。

化合物e:¹H>3)δ7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.90(dd,J＝10.0,5.7Hz,1H),2.95(s,6H),1.42(d,J＝13.4Hz,9H),1.40(d,J＝14.3Hz,9H),1.25(d,J＝16.3Hz,9H)；¹³C>3)δ164.3,157.6(d,J＝2.3Hz),135.5,110.9(d,J＝6.7Hz),106.4(d,J＝5.2Hz),70.1(dd,J＝45.2,5.1Hz),45.0,38.0(d,J＝57.2Hz),37.1(dd,J＝54.5,6.7Hz),36.3(d,J＝77.3Hz),27.6,26.8,25.4；³¹PNMR(162MHz,CDCl₃)δ62.0(d,J＝8.5Hz,1P),61.7(d,J＝8.4Hz,1P)；EI-MS:m/z>+；HRMS(EI)m/z>21H₃₇NO₃P₂(M):413.2246,found:413.2245.

5.合成配体1

将化合物e(0.41g,1.00mmol,1.0equiv)放入Schlenk管中，抽换氮气三次后加入四氢呋喃(5mL)。向此反应体系中加入Ti(OiPr)₄(0.51mL,5.00mmol,5.0equiv)和PMHS(0.70mL,5.00mmol,5.0equiv)。此反应体系70℃温度下搅拌12小时，冷却至室温后真空抽干四氢呋喃。向反应体系中逐滴加入30％氢氧化钠水溶液(20mL),滴加过程中有气体产生，将此反应体系在60℃中加热搅拌30分钟后冷却至室温，向其中加入无水乙醚(10mL×6)萃取，合并有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤，抽干过中性氧化铝柱得白色固体产物1(0.38g,0.95mmol,95％)。

配体1:¹H>3)δ7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.19(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),6.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.11(s,3H),1.40(d,J＝12.7Hz,9H),1.08(d,J＝13.4Hz,9H),0.88(d,J＝11.8Hz,9H)；¹³C>3)δ161.5,156.5,132.9,102.2,99.5,63.6,63.3,63.1,62.8,55.3,37.8,27.8(d,J＝6.4Hz),27.6(d,J＝4.2Hz),27.0(d,J＝13.7Hz)；³¹P>3)δ62.3(d,J＝57.4Hz),-9.6(d,J＝57.5Hz).EI-MS:m/z>+；HRMS(EI)m/z>21H₃₇NO₃P₂(M):397.2416,found:397.2445.

实施例2

配体1催化不同底物的研究

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入化合物A(0.10mmol,1.0equiv)，叔丁基氯化镁(0.40mmol,4.0equiv)，1.5水合二氯化镍(II)(2.5％mmol,0.025equiv)以及配体1(2.5％mmol,0.025equiv,镍/配体摩尔比为1/1)，抽换氮气三次，密封。加入四氢呋喃(1mL)。将反应体系降温至-10℃反应1.5小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，取样后用高效液相色谱检测反应收率，柱层析分离得无色油状产品，经核磁数据分析产物C与副产物D的比例。

表1

[a]反应条件：氮气环境，以四氢呋喃作为溶剂，加入2.5mol％1.5水合二氯化镍(II)和2.5mol％配体1，在-10℃条件下反应1.5小时。[b]C和D总分离收率。

从表1可以看到，使用本发明催化剂的催化体系具有较广泛的底物适用范围。

对比例1

不同配体催化大位阻芳基烷基偶联反应

取一个10mL的Schlenk管烘干，加入化合物A(0.10mmol,1.0equiv)，叔丁基格氏试剂B(0.40mmol,4.0equiv)，1.5水合二氯化镍(II)(2.5％mmol,0.025equiv)以及配体(2.5％mmol,0.025equiv,镍/配体摩尔比为1/1)，抽换氮气三次，密封。加入四氢呋喃(1mL)。将反应体系降温至-10℃反应1.5小时，冷却至室温，加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，取样后用高效液相色谱检测反应收率，柱层析分离得无色油状产品，经核磁数据分析产物C与副产物D、E的比例。

表2

其中，

反应式中的L为配体，N为1.5水合二氯化镍(II)，

L1为

L2为

[a]反应条件：氮气环境，以四氢呋喃作为溶剂，加入2.5mol％1.5水合二氯化镍(II)和2.5mol％配体，在-10℃条件下反应1.5小时。[b]收率通过碳-18的高效液相色谱检测。[c]分离收率。

从表2可以看出，使用配体L1与L2作为配体的催化体系活性较高。但是，产物与异构化副产物的选择性并不好，并且生成脱溴副产物。本发明配体1具有较高反应活性，具有更高的反应选择性，抑制β-H消除途经以及脱溴还原消除副反应途经。