磺酰基-1,2,3-三唑类化合物及其可湿性粉剂在防治小麦锈病中的用途

摘要

本发明公开了如式I所示的磺酰基‑1,2,3‑三唑类化合物或其药学上可接受的盐，通过所述化合物对小麦锈病的室内药效、对小麦发芽情况的影响试验及可湿性粉剂悬浮率与润湿时间测定，发现本发明所述化合物能够短时间起效显著对抗小麦锈病，并且对小麦的发芽及出苗无影响；所述可湿性粉剂悬浮率高、润湿时间短。

说明书

技术领域

本发明涉及农用杀菌剂领域，具体涉及磺酰基-1,2,3-三唑类化合物及其可湿性粉剂在防治小麦锈病中的用途。

背景技术

小麦锈病又叫黄疸病，是由真菌引起的一类病害，可分为条锈病、叶锈病和秆锈病3种，是我国小麦上发生面积广、危害最重的一类病害。三种锈菌在我国都是以夏孢子世代在小麦为主的麦类作物上逐代侵染而完成周年循环，是典型的远程气传病害。小麦受到感染后会在植珠上形成伤口，造成水分及养分的流失，使叶绿素受到破坏，制约小麦的发育与生长。在小麦锈病流行年间，小麦平均减产10％-20％，严重年份会减产30％左右，甚至会造成一些田地颗粒无收。

目前防治锈病常用化学药剂以三唑酮(粉锈宁)、烯唑醇(速保利)、丙环唑(敌力脱)等三唑类杀菌剂为主。三唑类杀菌剂抗菌活性好，但会抑制植株赤霉素的生物合成。赤霉素为促进细胞生长的一种植物激素，最突出的生理效应是促进茎的伸长和诱导长日植物在短日条件下抽薹开花。赤霉素受到抑制会影响植株生长与发育，影响小麦的产量。

本发明提到的磺酰基-1,2,3-三唑类化合物在防治小麦锈病方面的研究目前尚无报道，为小麦叶锈病的防治、不影响小麦发芽及出苗提供了一种新的研究方向。

发明内容

本发明提供了一种磺酰基-1,2,3-三唑类化合物，其结构如式I所示：

其中Ar选自哌嗪基、苯胺基、4-甲基苯胺基、4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-氰基苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、4-甲氧基苯胺基、2-甲基苯胺基、2-氟苯胺基、2-氯苯胺基、2-溴苯胺基、2-氰基苯胺基、2-三氟甲基苯胺基、2-甲氧基苯胺基、3-甲基苯胺基、3-氟苯胺基、3-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-氰基苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、3-甲氧基苯胺基、1-萘胺基、喹啉-5-胺基、1-哌啶基、1-吡咯烷基。

进一步地，所述磺酰基-1,2,3-三唑类化合物式I药学上可接受的盐。

进一步地，所述磺酰基-1,2,3-三唑类化合物式I选自化合物1-27，结构如下所示：

本发明还提供了所述磺酰基-1,2,3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤如下：3-(3-甲氧基苯基)丙炔酸(式II)与4-甲酸乙酯基重氮四氟苯硼酸(式III)在噻吩-2-甲酸铜与DABCO·(SO₂)₂作用下低温反应(步骤一)得到中间体1；所得到的中间体1与4-叠氮吡啶在吡咯烷的催化作用下反应(步骤二)得到中间体2；所得到的中间体2在碱性条件下发生水解反应(步骤三)得到中间体3；中间体3与胺基化合物在缩合试剂及二异丙基乙基胺作用下(步骤四)，最终得到式I结构产物，反应过程如下：

进一步地，制备式I结构产物(步骤四)所采用的缩合试剂为HATU、HBTU、HCTU、TATU、TBTU、TCTU、TPTU、TSTU、HOAT、HOBT、DCI、DIEA、PyAOP、PyBOP、DCC、DMAP、DBU、CDI、HOOBt、Cl-HOBT、EDC中的一种。

本发明所述磺酰基-1,2,3-三唑类化合物式I可湿性粉剂处方的组成为：磺酰基-1,2,3-三唑类化合物或其药学上可接受的盐20-80份，载体20-80份、润湿剂1-5份和分散剂1-20份。其中起载体作用的助剂为硅藻土、白炭黑、膨润土、轻质碳酸钙、凹凸棒土、高岭土中的一种或几种。其中起润湿剂作用的助剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、拉开粉、润湿剂T、脂肪醇聚氧乙烯醚JFC、烷基酚聚氧乙烯醚NP、胰加源T、辛基磷酸盐、松油皂、辛基酚聚氧乙烯基醚硫酸盐、索伯中的一种或几种。其中起分散剂作用的助剂为NNO、木质素磺酸钠、ORZAN-P、DAXAD、六偏磷酸钠、淀粉、明胶、阿拉伯胶、卵磷脂、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙二醇中的一种或几种。还可选择其他载体、其他具有润湿作用的润湿剂和其他具有分散作用的分散剂在本发明中应用。

本发明的制备方法包括以下顺序的步骤：

(1)按可湿粉剂的配比准确称取原料；

(2)将磺酰基-1,2,3-三唑类化合物、分散剂投入混合器中，混合均匀；

(3)依次加入润湿剂和载体，二次混合均匀；

(4)将混合物转入气流粉碎机粉碎，控制固体物料的细度在580–620目之间，得到磺酰基-1,2,3-三唑类化合物的可湿性粉剂。

本发明还提供了所述化合物对小麦锈病的室内药效、对小麦发芽情况的影响试验及可湿性粉剂悬浮率与润湿时间测定，发现本发明所述化合物能够短时间起效显著对抗小麦锈病，并且对小麦的发芽及出苗无影响；所述可湿性粉剂悬浮率高、润湿时间短。

具体实施方式

实施例1：中间体1的合成

氮气条件下，圆底烧瓶中依次加入噻吩-2-甲酸铜(0.02mmoL)、3-(3-甲氧基苯基)丙炔酸(0.2mmoL)、4-甲酸乙酯基重氮四氟苯硼酸(0.24mmoL)、DABCO·(SO₂)₂(0.4mmoL)、水(0.2mmoL)和1,2-二氯乙烷(1.5mL)。反应液0℃搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取。合并后的有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸浓缩，残余物柱层析(PE/EA＝4/1)纯化，即得到中间体1，收率66％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.27(m,4H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.79(s,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).Mass(ESI)m/z>+calcd>

实施例2：中间体2的合成

圆底烧瓶中加入中间体1(0.3mmoL)、4-叠氮吡啶(0.33mmoL)和DMSO(1mL)，搅拌溶解后加入吡咯烷(0.5mol％)，混合物室温搅拌24h。反应液加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分液。有机相饱和食盐水洗3次后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸浓缩，残余物柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，即得到中间体2，收率48％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.60-8.52(m,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.71-7.70(m,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.28(m,4H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).Mass(ESI)m/z>+calcd>

实施例3：中间体3的合成

圆底烧瓶中加入中间体2(0.1mmoL)和乙醇/四氢呋喃(4/1)的混合液，搅拌全部溶解后，冰浴下滴加1M的氢氧化钠溶液(2mL)。滴加完毕，反应液缓慢升至室温搅拌3h。反应完全后冰浴下滴加1M的HCl溶液至pH 6-7，乙酸乙酯萃取。合并后的有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸浓缩，即得到中间体3，收率85％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59-8.51(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.68(m,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.28(m,4H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),3.81(s,3H).Mass(ESI)m/z[M+Na]⁺calcd>

实施例4：化合物1的合成

圆底烧瓶中依次加入中间体3(1mmoL)、HATU(1mmoL)、二异丙基乙基胺(2.5mmoL)和DMF，室温搅拌30min后加入N-叔丁氧羰基哌嗪(1mmoL)。反应液室温搅拌过夜后加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取。合并后的有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸浓缩，残余物柱层析(PE/EA＝1/2)纯化，得到黄色固体。

将上一步得到的黄色固体溶解于1,4-二氧六环后冰浴下滴加氯化氢/1,4-二氧六环溶液。加毕，室温搅拌6h，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调pH 7.0，乙酸乙酯萃取，合并后的有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸浓缩即得到化合物1，收率55％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59-8.55(m,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.71-7.68(m,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),4.02-4.09(m,4H),3.83(s,3H),3.74-3.81(m,4H).Mass(ESI)m/z>+calcd>

实施例5：化合物1的60％可湿性粉剂

一、处方：

化合物160g、十二烷基苯磺酸钠1g、分散剂NNO 5g、硅藻土34g。

二、步骤：

1、按处方配比准确称取原料；

2、将化合物1、分散剂NNO投入混合器中，混合均匀；

3、依次加入十二烷基苯磺酸钠和硅藻土，二次混合均匀；

4、将混合物转入气流粉碎机粉碎，控制固体物料的细度在580-620目之间，得到化合物1的60％可湿性粉剂。

实施例6：化合物1的40％可湿性粉剂

一、处方：

化合物140g、十二烷基苯磺酸钠1g、分散剂NNO 5g、硅藻土54g。

二、步骤：

1、按处方配比准确称取原料；

2、将化合物1、分散剂NNO投入混合器中，混合均匀；

3、依次加入十二烷基苯磺酸钠和硅藻土，二次混合均匀；

4、将混合物转入气流粉碎机粉碎，控制固体物料的细度在580-620目之间，得到化合物1的40％可湿性粉剂。

实施例7：化合物1的60％可湿性粉剂

一、处方：

化合物160g、拉开粉2g、木质素磺酸钠10g、硅藻土28g。

二、步骤：

1、按处方配比准确称取原料；

2、将化合物1、木质素磺酸钠投入混合器中，混合均匀；

3、依次加入拉开粉和硅藻土，二次混合均匀；

4、将混合物转入气流粉碎机粉碎，控制固体物料的细度在580-620目之间，得到化合物1的60％可湿性粉剂。

实施例8：化合物1的40％可湿性粉剂

一、处方：

化合物140g、拉开粉2g、木质素磺酸钠10g、硅藻土48g。

二、步骤：

1、按处方配比准确称取原料；

2、将化合物1、木质素磺酸钠投入混合器中，混合均匀；

3、依次加入拉开粉和硅藻土，二次混合均匀；

4、将混合物转入气流粉碎机粉碎，控制固体物料的细度在580-620目之间，得到化合物1的40％可湿性粉剂。

实施例9：2％化合物1种衣剂制备

一、处方：

化合物12g、聚乙烯吡咯烷酮4g、苯乙烯聚氧乙烯醚硫酸铵4g、油酸钠3g、十二烷基苯磺酸钠6g、丙三醇0.3g、黄原胶0.8g、硅油1g，碱性玫瑰精0.8g，水补足至100g。

二、步骤：

先将聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯聚氧乙烯醚硫酸铵、油酸钠、十二烷基苯磺酸钠、丙三醇、黄原胶、硅油以及水经高速剪切混合均匀，再加入化合物1到砂磨机中研磨2h，使粒径小于5μm，最后加入碱性玫瑰精，混合均匀，即制成化合物1的2％种衣剂。

实施例10：2％三唑醇种衣剂制备

一、处方：

三唑醇2g、聚乙烯吡咯烷酮4g、苯乙烯聚氧乙烯醚硫酸铵4g、油酸钠3g、十二烷基苯磺酸钠6g、丙三醇0.3g、黄原胶0.8g、硅油1g，碱性碱性玫瑰精0.8g，水补足至100g。

二、步骤：

先将聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯聚氧乙烯醚硫酸铵、油酸钠、十二烷基苯磺酸钠、丙三醇、黄原胶、硅油以及水经高速剪切混合均匀，再加入三唑醇到砂磨机中研磨2h，使粒径小于5μm，最后加入碱性玫瑰精，混合均匀，即制成三唑醇的2％种衣剂。

实施例5-9中将化合物1替换为本发明所述的任意化合物，可得到同种制剂类型的处方和工艺步骤，本发明中不做赘述。

试验例1：化合物对小麦锈病的室内药效

采用喷雾法接菌，将小麦叶锈病菌孢子溶于酒精中，后喷雾至盆栽麦苗(2叶期)上，放入保湿塔内8-24h。病菌充分发病后施药，每盆麦苗为一个重复，每个药6个重复，设清水为空白对照，阳参三唑酮为阳性对照，20℃恒温室内培育。采用T.Aestivum/P.striiformis interaction 0-9级分级法，按叶片上病斑占整个叶面积的百分率分级。其分级标准为：

0级：无病斑；

1级：病斑占整个叶面积的5％以下；

3级：病斑占整个叶面积的6％-10％；

5级：病斑占整个叶面积的11％-25％；

7级；病斑占整个叶面积的26％-50％；

9级：病斑占整个叶面积的50％以上。

喷药后分别于5d、10d调查小麦叶锈病菌的感染情况，计算病情指数和校正防治效果。结果如表1所示。

病情指数＝∑(各级病株数×该病级值)/(调查总株数×最高级值)×100

相对防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)/对照病情指数×100

表1化合物对小麦锈病的防治效果

试验结果显示，施药后5天，本发明化合物1、7、9处理后的小麦锈病病指明显低于阳性对照药，防治效果更好；施药后10天，本发明化合物1、7、9对小麦锈病的控制效果也明显好于阳性对照药。表明本发明化合物能够比阳性对照药起效时间更短、效果更好。

实验例2：化合物1种衣剂对小麦发芽情况的影响

1、试验材料：

实施例9(2％化合物1种衣剂)、实施例10(2％三唑醇种衣剂)、京411小麦。2、试验方法：

取京411小麦分别用实施例9种衣剂和实施例10种衣剂按0.3、0.6、1.2、2.4g ai/kg种子处理，以不处理为空白对照，播于经高温消毒的含水量17％的砂培皿内，每皿50粒，每盆25粒，每处理3次重复，置于培养箱中培养。测定发芽势、发芽率及出苗率。试验结果见表2。

表2对小麦发芽及出苗的影响

试验结果表明，三唑醇包衣的小麦发芽势、发芽率及出苗率随包衣用量的增加呈显著性下降，三唑醇对种子的萌发具有抑制作用。不同包衣用量的化合物1对小麦发芽势、发芽率及出苗率均无变化，表明化合物1对种子的萌发无干扰作用。

试验例3：可湿性粉剂悬浮率与润湿时间测定

1、悬浮率测定：

称取试样1.25g(精确至0.0002g)，按照农药悬浮率测定方法GB/T 14825-2006中3.1规定进行，置于盛有50mL标准硬水30±2℃的200mL烧杯中，用手摇作圆周运动，约每分钟120次，进行2min，将该悬浮液在同一温度的水浴中放置13min，然后用30±2℃的标准硬水将其全部洗入250mL量筒中，并稀释至刻度，盖上塞子，以量筒底部为轴心，将量筒在1min内上下颠倒30次。打开塞子，在垂直放入无振动的恒温水浴中，放置30min。用吸管在10-15s内将内容物的90％悬浮液移出，不要摇动或搅起量筒内的沉降物，确保吸管的顶端始终在液面下几毫米处。

将量筒内剩余的10％悬浮液及沉淀物全部移入100mL烧杯中，在70℃烘箱中烘至微干后冷却，然后按照本标准中规定方法，测定化合物1的质量，并计算出悬浮率。

悬浮率X₂(％)计算公式：X₂＝(10/9)×[(m₃-m₄)/m₃]×100

m₃为配置悬浮液所取试样中有效成分的质量(g)；m₄为留在量筒底部25mL悬浮液中有效成分的质量(g)。

2、润湿时间的测定：

称取试样5.0g，倒入装有100mL恒温硬水(342ppm)母液中，迅速记录润湿时间。

化合物1可湿性粉剂的悬浮率与润湿时间见表3。

表3化合物1可湿性粉剂的悬浮率与润湿时间

悬浮率(％)润湿时间(s)实施例59550实施例69239实施例79148实施例89453

试验结果表明，化合物1的四种可湿性粉剂实施例5、实施例6、实施例7、实施例8均具有良好的水分散性，可以快速的分散在水中。