一种非罗考昔重要中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种非罗考昔的中间体的合成方法，以对甲磺酰基异丁酰苯为起始原料，采用一锅法，在NBS（N‑溴代琥珀酰亚胺）体系下先生成溴化中间体，再水解得到目标化合物[2‑羟基‑1‑（4‑甲磺酰基‑苯基）‑2‑甲基‑丙‑1‑酮]，所使用的物料均无对环境不友好的物料，也不会产生对环境不友好的副产物，如硫醚类化合物，操作简单，无安全隐患，反应条件温和，适合工业化生产，副产物少，并且针对目标化合物优选了结晶溶剂，能够得到收率和纯度都很高的产品，可以直接用于后续制备非罗考昔，得到高纯度的终产品非罗考昔。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学的合成领域，具体而言，涉及一种非罗考昔重要中间体的合成方法。

背景技术

非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎兽用药物，其作用主要是通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)介导的前列腺素的合成，以阻断花生四烯酸转化为前列腺素，进而产生解热、镇痛和抗炎的功效。与其他非甾体抗炎兽用药物相比，非罗考昔能够高效地选择性地抑制COX-2，并能够迅速被机体吸收，对缓解骨关节炎疼痛有显著疗效。

化合物2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮，结构式为：是合成兽药非罗考昔的重要中间体。

目前关于该中间体的合成报道有以下几种方法：

方法一为专利文献US5981576，US6020343A，CN1203066C报道的非罗考昔合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯发生傅克反应生成化合物A，化合物A羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如(OXONE过硫酸氢钾复合盐)氧化后，在乙醚和己烷体系下结晶，得到目标化合物C，反应式如下：

该合成工艺的主要缺点有：1、使用具有难闻气味的苯甲硫醚做起始原料，在环保方面有很大压力。2、羟基化反应使用了四氯化碳，四氯化碳为一类溶剂，是已知的可以致癌，对人和环境都不利的溶剂。3、其结晶溶剂用到的乙醚和己烷都是极度易燃易爆溶剂，不适合工业化生产。

方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。同样以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯发生傅克反应生成化合物A；化合物A再与液溴反应生成溴化中间体，然后在氢氧化钠做碱，四丁基溴化铵为相转移催化剂的条件下水解，得到化合物B；化合物B最后经氧化剂如(OXONE过硫酸氢钾复合盐)氧化后，经萃取分液，干燥浓缩，直接得到目标化合物C。反应式如下：

该合成工艺的缺点有：1、仍然使用具有难闻气味的苯甲硫醚做起始原料，在环保方面有很大压力。2、溴化反应使用的液溴，有极强烈的毒害性与腐蚀性，极不利于环境与职业健康，应该尽可能避免使用。3、该合成工艺是直接将萃取溶剂减压浓缩干得到目标化合物C，没有合适的结晶工艺，因此化合物C的纯度不能得到保证。而化合物C作为兽药非罗考昔的重要中间体，其纯度会直接影响终产品非罗考昔的纯度。

方法三为专利文献CN107686471A报道的非罗考昔合成路线。以对溴苯丙酮为起始原料，与碘甲烷发生甲基化反应，生产化合物a；然后化合物a再与甲基亚磺酸钠发生磺酰化反应生成化合物b；最后化合物b以DMSO(即二甲基亚砜)为溶剂，加入NBS(即N-溴代琥珀酰亚胺)于80～100℃反应10～14h。然后经萃取分液、干燥浓缩，再在甲基叔丁基醚/正庚烷混合溶剂体系下结晶，得到目标化合物C。反应式如下：

根据文献“Org.lett.,2015,17,876-879”可知，该合成工艺中第三步化合物C的形成机理如下：

其中二甲基亚砜在反应过程中不仅作为溶剂，还提供羟基化反应得氧源，与溴化中间态反应生成副产物二甲硫醚。二甲硫醚同苯甲硫醚类似，有难闻气味，对环境很不友好。且二甲硫醚闪点为-38℃，在高热下极易燃烧爆炸。而该步工艺需要在80～100℃反应10～14h，存在安全隐患。

同时二甲硫醚也是亲核性很强的试剂，在该步长时间高温反应下会与溴化中间态发生副反应，影响化合物C的纯度。该工艺的结晶溶剂为甲基叔丁基醚/正庚烷体系，而化合物C在两种溶剂中的溶解度都很差，尤其是正庚烷，几乎不溶。因此用该混合溶剂结晶，很难提高化合物C的纯度。

因此，本领域仍然需要一种安全、环保且能够对目标化合物C进行纯化的合成方法，以保证该非罗考昔重要中间体的纯度，为非罗考昔的高纯度提供支持。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单，生产成本低，且安全、环保，并具备对非罗考昔重要中间体进行纯化，适合工业化生产的合成方法。

本发明提供了一种非罗考昔重要中间体，2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮的合成方法，包括以下步骤：

(1)将对甲磺酰基异丁酰苯、N-溴代琥珀酰亚胺、催化剂和反应溶剂混合，升温至60-80℃反应，反应完毕后，降至室温，得到混合液；

(2)向上述混合液中加入碱水溶液，室温下反应，反应完毕后，加入有机溶剂和水，萃取，干燥、过滤、减压浓缩，即得2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。

反应式如下：

采用一锅法反应，将步骤(1)得到的含有化合物II的混合液直接用于下一步反应，无需分离纯化中间体II，操作简单，收率高。且采用的原料简单易得，对环境友好，反应不生成气味难闻对环境有影响的硫醚类副产物。

进一步地，步骤(1)中反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙腈或乙酸乙酯。

进一步地，步骤(1)中对甲磺酰基异丁酰苯和反应溶剂的质量体积比(g/mL)为1:3-6。

进一步地，步骤(1)中催化剂选自硫脲、乙酸铵或对甲苯磺酸，优选为硫脲或乙酸铵。

进一步地，步骤(1)中对甲磺酰基异丁酰苯和催化剂的摩尔比为1:0.1-0.5。

进一步地，步骤(1)中对甲磺酰基异丁酰苯与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为：1:1.2-2.0。

进一步地，步骤(2)的碱水溶液选自碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

进一步地，该制备方法还包括重结晶步骤，重结晶溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醇、乙酸异丙酯、乙酸乙酯/甲基叔丁基醚混合溶剂或乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚混合溶剂。重结晶溶剂的筛选，大大提高了2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮的纯度。

本发明还提供上述制备方法在制备非罗考昔中的用途。

本申请方法还适用于化合物的合成，其中R1为Ar基团，R2为直链或支链的Cn烷烃基团，R3为氢或直链或支链的Cn烷烃基团，具体如化合物Ⅳ、Ⅴ。

本发明实施例制备的非罗考昔重要中间体具有以下优点：

(1)本发明以对甲磺酰基异丁酰苯为起始原料，采用一锅法，在NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)体系下先生成溴化中间体，再水解得到目标化合物[2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮]，所使用的物料均无对环境不友好的物料，也不会产生对环境不友好的副产物，如硫醚类化合物。

(2)本发明操作简单，无安全隐患，反应条件温和，适合工业化生产。

(3)本发明副产物少，并且针对目标化合物优选了结晶溶剂，能够得到收率和纯度都很高的产品，可以直接用于后续制备非罗考昔，得到高纯度的终产品非罗考昔。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。

化合物的结构是核磁共振(1H NMR)或MS来确定。

核磁共振仪(1H NMR)为Bruker AVANCE-400，核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为DMSO-d6，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。

本发明的术语“室温”是指温度处于10-25℃之间。

下面结合具体实施例，对本发明进行进一步的说明：

实施例1非罗考昔重要中间体的制备：

将对甲磺酰基异丁酰苯(10.0g，1.0eq)和50mL乙腈混合，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(11.8g，1.5eq)，硫脲(1.0g，0.3eq)，搅拌下升温至60～80℃，并保温反应1～2h，反应完全。降温至室温，然后缓慢加入配制好的氢氧化钠(5.0g)和水(25.0g)的溶液，继续室温搅拌10～12h，水解反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂，然后加入20mL异丙醇，升温至70℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.18g，浅棕色固体，收率为85.7％，HPLC纯度为98.1％)。

本实施例提供的非罗考昔重要中间体的表征结果如下：

1HNMR(CDCl3)δ1.61(6H，s)，δ3.09(3H，s)，δ3.32(1H，br)，δ8.02-8.00(2H，m)，δ8.22-8.19(2H，m)

LC-MS：该中间体分子量为242.29，质谱给出了[M+H]﹢峰，m/z为243.2，符合其分子量。

实施例2非罗考昔重要中间体的制备：

将对甲磺酰基异丁酰苯(30.0g，1.0eq)和90mL乙腈混合，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(37.8g，1.6eq)，硫脲(2.0g，0.2eq)，搅拌下升温至60～80℃，并保温反应1～2h，反应完全。降温至室温，然后缓慢加入配制好的氢氧化钠(15.0g)和水(75.0g)的溶液，继续室温搅拌10～12h，水解反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂，然后加入45mL乙酸异丙酯，升温至75℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(28.0g，浅棕色固体，收率87.2％，HPLC纯度为98.8％)。

实施例3非罗考昔重要中间体的制备：

将对甲磺酰基异丁酰苯(30.0g，1.0eq)和150mL乙腈混合，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(37.8g，1.6eq)，乙酸铵(2.0g，0.2eq)，搅拌下升温至60～80℃，并保温反应1～2h，反应完全。降温至室温，然后缓慢加入配制好的氢氧化钾(21.0g)和水(105.0g)的溶液，继续室温搅拌10～12h，水解反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂，然后加入45mL乙酸异丙酯，升温至75℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(27.4g，浅棕色固体，收率85.3％，HPLC纯度为98.5％)。

实施例4非罗考昔重要中间体的制备：

将对甲磺酰基异丁酰苯(10.0g，1.0eq)和50mL乙酸乙酯混合，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.4g，1.2eq)，硫脲(1.7g，0.5eq)，搅拌下升温至60～80℃，并保温反应1～2h，反应完全。降温至室温，然后缓慢加入配制好的碳酸钠(10.0g)和水(50.0g)的溶液，继续室温搅拌10～12h，水解反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂，然后加入10mL乙酸异丙酯，升温至75℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(28.0g，浅棕色固体，收率85.7％，HPLC纯度为97.3％)。

实施例5非罗考昔重要中间体的制备：

将对甲磺酰基异丁酰苯(10.0g，1.0eq)和60mL乙腈混合，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(15.7g，2.0eq)，硫脲(0.34g，0.1eq)，搅拌下升温至60～80℃，并保温反应1～2h，反应完全。降温至室温，然后缓慢加入配制好的碳酸钾(10.0g)和水(50.0g)的溶液，继续室温搅拌10～12h，水解反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸除溶剂，然后加入15mL乙酸异丙酯，升温至75℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.1g，浅棕色固体，收率85.0％，HPLC纯度为97.2％)。

实施例6非罗考昔重要中间体的制备：

将对甲磺酰基异丁酰苯(50.0g，1.0eq)和250mL乙腈混合，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(62.9g，1.6eq)，乙酸铵(3.4g，0.2eq)，搅拌下升温至60～80℃，并保温反应1～2h，反应完全。降温至室温，然后缓慢加入配制好的氢氧化钠(20.0g)和水(100.0g)的溶液，继续室温搅拌10～12h，水解反应完全。加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液按质量均分为五份，分别测试不同结晶溶剂：

取第一份滤液，减压蒸除溶剂，然后加入10mL乙酸异丙酯，升温至75℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.45g，浅棕色固体，收率88.3％，HPLC纯度为97.7％)。

取第二份滤液，减压蒸除溶剂，然后加入15mL甲基叔丁基醚，升温至55℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.63g，浅棕色固体，收率89.9％，HPLC纯度为96.5％)。

取第三份滤液，减压蒸除溶剂，然后加入15mL甲基叔丁基醚和5mL乙酸乙酯，升温至60℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.20g，浅棕色固体，收率85.9％，HPLC纯度为97.4％)。

取第四份滤液，减压蒸除溶剂，然后加入15mL甲基叔丁基醚和5mL乙酸异丙酯，升温至60℃，溶清后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.31g，浅棕色固体，收率87.0％，HPLC纯度为96.9％)。

取第五份滤液，减压蒸除溶剂，然后加入10mL乙酸乙酯升温至70℃，匀速滴加入5mL正庚烷。然后匀速降温析晶，过滤，干燥得到2-羟基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。(9.46g，浅棕色固体，收率88.4％，HPLC纯度为92.6％)。

对比实施例1按照中国专利CN107686471A实施例10公开的方法制备。

将B1(40.0g，1.0eq)溶解在200mL二甲基亚砜中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.3g，0.2eq)。升温至100℃反应12h。反应完全后冷却至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂后用甲基叔丁基醚-正庚烷结晶，得到化合物C，即：2-羟基-2-甲基-(4-甲基磺酰基)苯基-1-丙酮，(35.4g，收率82.7％，淡黄色固体，纯度为92.1％)。

由上述实验可知，本发明实施例1-6提供的2-羟基-2-甲基-(4-甲基磺酰基)苯基-1-丙酮的制备方法，产率略高于对比实施例1，纯度明显高于对比实施例1，且本发明的制备方法不产生气味难闻的硫醚类对环境有影响的副产物，对比实施例1生成气味难闻的二甲硫醚。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。