一种风湿骨病用药物阿克他利中间体的制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种风湿骨病用药物阿克他利中间体的制备方法。本发明首次采用纳米氮化硅为载体，以锌盐为改性剂对活性Pd进行改性得到一种碳化硅负载的锌改性Pd催化剂；采用本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂可有效催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸，催化剂用量为底物对硝基苯乙酸的万分之几即可使反应完全转化。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种风湿骨病用药物阿克他利中间体的制备方法。

背景技术

阿克他利(actarit)，化学名为4-乙酰胺基苯乙酸，是日本Nippon Shinyaku公司研发的免疫调节剂，1994年首次在日本上市，临床主要用于治疗慢性类风湿性关节炎。本品可抑制和阻止关节骨、软骨的进行性破坏，激活患者T淋巴细胞，增强白介素-2，从而抑制变态反应。

对氨基苯乙酸的分子式为C₈H₉NO₂，CAS号为1197-55-3，分子量为151.16，其熔点为199-200℃，对氨基苯乙酸溶于醇、碱液，略溶于热水，对氨基苯乙酸常作为合成原料药阿克他利的中间体使用。

对氨基苯乙酸由其对应的硝基物对硝基苯乙酸还原制备得到对氨基苯乙酸，反应式如Scheme 1所示：

目前现有技术报道的该化合物的合成方法主要有两类，一类是采用化学还原的方法，如CN 106083631 A中以氯化铁为催化剂，以水合肼为还原剂对对硝基苯乙酸进行还原，但是水合肼毒性较大；聂丽娟等人(中国医药工业杂志，2008年，39卷第12期，第894页，阿克他利的合成)中采用硫化铵为还原剂，但联产副产物含硫单质水溶液难以处理，不符合绿色化工的要求；河北大学张雪(河北大学学报(自然科学版)，2008年，28卷第2期，178-181页，阿克他利的合成)在Fe/AcOH体系中进行还原，但是同样会产生大量难以处理的含铁废水。

第二类方法是贵金属催化方法，文献Tetrahedron Letters，1984,25(32):3415-3418，A general procedure for mild and rapaid reduction of aliphatic and aromatic nitro compounds using ammonium formate as a catalytic hydrogen transfer agent中以Pd/C为催化剂，甲酸铵为氢供体进行转氢反应，反应5-10min收率为86％，该体系较为环保，但收率不高，且催化剂用量大；CN 102224130 B中采用Pd/C为催化剂，在40-50℃下、0.1-0.6巴超压下还原4-硝基苯基乙酸得4-氨基苯基乙酸，然后提高温度和压力至50-60℃下、1-4巴得4-氨基环己基乙酸，所以单纯采用Pd/C进行催化加氢容易产生脱芳香性副产物，需严格控制反应条件；文献ChemCatChem 2014,6,3153-3159，Mild and Selective Hydrogenation of Nitro Compounds using Palladium Nanoparticles Supported on Amino-Functionalized Mesocellular Foam中以PEG-PPG-PEG聚合物为原料制备出介孔泡沫材料(MCF)，然后采用3-氨基丙基三甲氧基硅烷为改性剂对介孔泡沫材料进行接枝得氨丙基接枝的介孔泡沫材料(AmP-MCF)，最后负载Pd纳米粒子得催化剂，该催化剂可高效催化4-硝基苯基乙酸得4-氨基苯基乙酸，室温常压下反应1.5h收率达到99％，是目前文献报道的收率最高的催化方法，但该方法中催化剂及其载体的制备工艺十分繁琐，且对催化剂纳米钯和载体氨丙基接枝的介孔泡沫材料(AmP-MCF)形貌和尺寸要求较高。

所以开发一种简便高效的催化体系来催化对硝基苯乙酸还原制备得到对氨基苯乙酸，对于制备阿克他利药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中贵金属催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸中的不足，提供一种简便高效的催化方法，本发明首次采用纳米氮化硅为载体，以锌盐为改性剂对活性Pd进行改性得到一种碳化硅负载的锌改性Pd催化剂；采用本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂可有效催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸，催化剂用量为底物对硝基苯乙酸的万分之几即可使反应完全转化。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种碳化硅负载的锌改性Pd催化剂的制备方法，包括如下步骤：

将纳米碳化硅、PdCl₂和ZnCl₂在乙醇和水组成的混合溶液中超声混合12h以上，然后采用碳酸钠水溶液调节体系pH＝8-9，滴加硼氢化钠水分散液还原，滴加结束后继续搅拌6-8h，然后过滤水洗至滤液中无氯离子，干燥得碳化硅负载的锌改性Pd催化剂；按照摩尔比计算，ZnCl₂:PdCl₂＝1:6-10；

优选的，所述硼氢化钠的摩尔用量为PdCl₂和ZnCl₂摩尔量之和的3-5倍；本发明中的硼氢化钠的摩尔用量以能够将PdCl₂和ZnCl₂完全还原即可，本发明硼氢化钠的摩尔用量采用PdCl₂和ZnCl₂摩尔总量的三到五倍；

优选的，所述纳米碳化硅与PdCl₂的重量比为1:0.25-0.35；通过控制PdCl₂的加入量从而调节催化剂催化活性；

优选的，按照摩尔比计算，ZnCl₂:PdCl₂＝1:8；

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种碳化硅负载的锌改性Pd催化剂的用途，在溶剂和氢供体的存在下用于催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸。

优选的，所述碳化硅负载的锌改性Pd催化剂的用量为对硝基苯乙酸重量的0.2％-2.0％wt；本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂在异丙醇作为氢供体的条件下，反应活性高，催化剂用量少；

优选的，所述催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸的反应温度为30-70℃，进一步优选为45-50℃；

优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃，进一步优选为乙腈；

优选的，所述氢供体为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵或异丙醇，进一步优选为甲酸铵。

本发明具有如下优点：

1)本发明对传统Pd./C进行改性，制备出以纳米碳化硅为载体，锌改性的Pd纳米离子为活性组分的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂；

2)本发明催化剂的制备方法简单，催化效率高；

2)本发明制备出的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂可高效催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸，催化剂效率高，催化剂用量少；本发明以纳米碳化硅为载体，采用锌对钯进行改性，极大提高了催化剂反应活性，降低了催化剂的用量，催化剂用量仅为Tetrahedron Letters，1984,25(32):3415-3418中的十分之一以下，即本发明制备的催化剂较传统Pd/C的催化活性提升了一个数量级。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。

实施例中HPLC检测方法按照现有技术“《中国医院药学杂志》,2002,22(10):593-595，高效液相色谱法测定新型免疫调节剂阿克他利及3种中间体含量”中的教导进行检测。

纳米碳化硅来源于北京德科岛金科技有限公司，型号为DK-SiC-001，平均粒径为40nm，比表面积为40m²/g。10％wt>2/g；对硝基苯乙酸来自于百灵威科技有限公司，HPLC纯度为99.68％；其余原料均为市售常规原料。

实施例1

制备碳化硅负载的锌改性Pd催化剂：

将纳米碳化硅10.0g、PdCl₂(2.5g，14.1mmol)和ZnCl₂(0.32g，2.35mmol)在100ml乙醇/水组成的混合溶液(体积比为1:1)中超声混合12h以上，然后采用碳酸钠水溶液调节体系pH＝8-9，滴加硼氢化钠水分散液(100ml含硼氢化钠80mmol)还原，滴加结束后继续搅拌6-8h，然后过滤水洗至滤液中无氯离子，40℃下真空干燥得碳化硅负载的锌改性Pd催化剂。

实施例2

将纳米碳化硅10.0g、PdCl₂(3.5g，19.7mmol)和ZnCl₂(0.34g，2.46mmol)在100ml乙醇/水组成的混合溶液(体积比为1:1)中超声混合12h以上，然后采用碳酸钠水溶液调节体系pH＝8-9，滴加硼氢化钠水分散液(100ml含硼氢化钠80mmol)还原，滴加结束后继续搅拌6-8h，然后过滤水洗至滤液中无氯离子，40℃下真空干燥得碳化硅负载的锌改性Pd催化剂。

实施例3

以实施例2制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂为代表进行催化剂性能评估，方法如下：

将底物对硝基苯乙酸(5mmol，0.91g)、催化剂(0.10g，～10.0％wt)、甲酸铵(20mmol，1.26g)在10ml甲醇中反应，HPLC检测反应结束后反应液中底物对硝基苯乙酸的转化率和产物对氨基苯乙酸的选择性，结果如表1所示：

表1催化剂催化性能

反应温度/℃反应时间/min转化率/％选择性/％306086.399.2501593.899.6

试验结果表明，在加热的条件下本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂可有效催化对硝基苯乙酸制备对氨基苯乙酸。

实施例4

以实施例2制备的碳化硅负载的锌改性Pd作为催化剂，本发明对氢供体种类、溶剂种类和催化剂的用量进行了优化，方法如下：

将底物对硝基苯乙酸(10mmol，1.81g)、催化剂(2.0mg-181mg，0.1％wt～10.0％wt)、氢供体(40mmol)在20ml溶剂中于50℃下反应，HPLC检测反应结束后反应液中底物对硝基苯乙酸的转化率和产物对氨基苯乙酸的选择性，结果如表2所示：

表2反应条件优化

以上结果表明，本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂可催化多种氢供体进行反应均取得了不错的效果，考虑到甲酸铵转氢反应后形成气体，无污染，本发明优选甲酸铵作为氢供体；溶剂对底物的转化率有较大影响作用，当选定乙腈作为溶剂、甲酸铵作为氢供体时研究人员惊奇的发现，此时催化剂的催化性能最高，即使催化剂的加入量为底物对硝基苯乙酸重量的0.2％wt时，底物几乎也能实现完全转化。

实施例5

5L双层玻璃反应釜中加入底物对硝基苯乙酸(1mol，181.1g)、催化剂(实施例2方法制备，0.91g，0.50％wt)、甲酸铵(4mol，252g)在3.0L乙腈溶剂中于45-50℃下搅拌反应，反应30min后取反应液进行HPLC检测(面积百分比：底物对硝基苯乙酸0.08％，产物99.5％，余量杂质)，降温至室温，采用孔径为0.5微米的有机微孔滤膜过滤分离出催化剂，滤液在40℃下减压浓缩至干得浓缩物，然后在浓缩物中加入50ml纯化水、1ml冰醋酸和650ml异丙醇加热至50-60℃搅拌20-30min，然后降温至0-5℃、过滤、干燥至恒重得目标产物对氨基苯乙酸144.8g，收率为95.8％；HPLC纯度为99.85％；¹H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝6.89(m,2H),6.50(m,2H),3.33(s,2H).MS(ESI):[M+H+],152.07。

对比例1

为了验证传统Pd/C的催化性能，本发明采用市售10％Pd/C(陕西瑞科新材料股份有限公司)严格按照Tetrahedron Letters，1984,25(32):3415-3418中的教导进行重复试验，具体条件如下：将底物对硝基苯乙酸(5mmol，0.91g)、10％wt Pd/C(0.25g，～27.5％wt)、甲酸铵(20mmol，1.26g)在10ml甲醇中于氮气保护下在25-30℃下反应，反应计时10min后取反应液分析(按照面积百分比进行统计，底物对硝基苯乙酸0.88％，产物对氨基苯乙酸98.96％，余量为杂质)；继续反应20min后取反应液分析(按照面积百分比进行统计，底物对硝基苯乙酸0.87％，产物对氨基苯乙酸98.96％，余量为杂质)，故反应达到平衡，采用传统Pd/C在室温常压下以甲酸铵为氢供体进行反应即使催化剂用量达到底物重量的27.5％，也无法使底物转化完全；故传统Pd/C较本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂活性差。

对比例2

为了验证反应条件对催化剂的影响，本发明按照实施例5中的条件，采用市售10％Pd/C(陕西瑞科新材料股份有限公司)进行催化反应，具体条件如下：将底物对硝基苯乙酸(10mmol，1.81g)、10％wt Pd/C(9.0mg，～0.5％wt)、甲酸铵(40mmol，2.5g)在20ml乙腈中于50℃下反应，HPLC监测反应，60min取反应液监测，底物对硝基苯乙酸为32.8％，目标产物为66.9％，余量为杂质。

由对比例1和2的反应结果可知，本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂在催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸的过程中，其催化活性较传统Pd/C催化剂高，催化剂用量最低可为底物用量的千分之几即可使反应完全转化。

尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。