一种钯催化不对称炔基化的方法合成轴手性联芳化合物

摘要

本发明公开了一种钯催化不对称炔基化的方法合成轴手性联芳化合物的高效合成方法。它是在钯催化剂催化下，联芳基醛与炔基溴在银盐和添加剂，氨基酸的存在下,在有机溶剂中，在60℃或者70℃反应48小时或者96小时，经柱层析纯化分离得到所述的炔基化产物；本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；能很好地将炔基直接引入联芳基醛底物中,得到立体选择性高的炔基化产物。

说明书

技术领域

本发明涉及一种钯催化不对称炔基化的方法合成轴手性联芳化合物，属于导向的过渡金属催化的不对称碳氢键活化领域。

背景技术

轴手性联芳结构广泛存在于天然产物，药物，先进材料之中。特别的是，在不对称合成中，常用的手性催化剂如联萘芳结构的手性二醇、手性磷酸都具有轴手性联芳结构。由于这些含有轴手性结构的配体或者催化剂在不对称合成中具有非常重要的地位，发展新的方法来合成全新的轴手性联芳结构就显得尤为重要。

近年来，通过配体或者手性辅基控制的过渡金属催化不对称碳氢键活化碳碳键偶联来构筑特定位置的官能团化是过渡金属催化应用于合成的一大特色。最近一些文献报道了不同条件下合成轴手性联芳结构，参见a)F.Kakiuchi,P.L.Gendre,A.Yamada,H.Ohtaki,S.Murai,Tetrahedron:Asymmetry 2000,11,2647；b)J.Gustafson,D.Lim,S.J.Miller,Science 2010,328,1251；c)J.Zheng,S.-L.You,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,13244；d)D.-W.Gao,Q.Gu,S.-L.You,ACS Catal.2014,4,2741；e)T.Wesch,F.R.Leroux,F.Colobert,Adv.Synth.Catal.2013,355,2139；f)C.K.Hazra,Q.Dherbassy,J.Wencel-Delord,F.Colobert,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,13871；g)J.Zheng,W.-J.Cui,C.Zheng,S.-L.You,J.Am.Chem.Soc.2016,138,5242；h)Q.Dherbassy,G.Schwertz,M.Chessé,C.K,Hazra,J.Wencel-Delord,F.Colobert,Chem.Eur.J.2016,22,1735；i)Y.-N.Ma,H.-Y.Zhang,S.-D.Yang,Org.Lett.2015,17,2034.j)C.He,M.Hou,Z.Zhu,Z.Gu,ACSCatal.2017,7,5316；k)Q.-J.Yao,S.Zhang,B.-B.Zhan,B.-F.ShiAngew.Chem.Int.Ed.2017,56,6617.尽管这些方法能够构筑轴手性联芳结构，但也存在一定的问题，如有限的底物范围，较低的立体控制及催化效率。最近，过渡金属催化的瞬态导向的策略已经成功运用于碳氢键官能团化之中。相对于之前的导向策略，瞬态导向能够减少导向基的构筑与脱除步骤，这就使得合成变得更为高效且实用。余金权课题组开创性的利用瞬态导向策略，实现了中心手性的构建，参见F.-L.Zhang,K.Hong,T.-J.Li,H.Park,J.-Q.Yu,Science 2016,351,252。基于这一策略，我们发展了氨基酸作为瞬态导向基来构筑轴手性化合物，开发钯催化不对称炔基化合成轴手性联芳化合物，其对天然产物的合成以及新药筛选等都有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、产物产率较高的钯催化不对称炔基化合成轴手性联芳化合物的高效合成方法。

一种钯催化不对称炔基化的方法合成轴手性联芳化合物，包括：在钯催化剂催化下，联芳基醛与炔基溴在银盐、添加剂和氨基酸的存在下发生反应，反应结束后经过后处理得到所述的轴手性联芳化合物；

其中，R₁-R₄、R⁵-R⁸独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或酯基；

R’独立地选自烷基或者芳基；

R独立地选自烷基或者芳基。

作为优选，Ar₁和Ar₂可以为苯基及取代的苯基、萘及取代的萘、芘、噻吩及苯并噻吩、吲哚、吡啶及取代的吡啶、呋喃及苯并呋喃，吡唑；

所述苯基、萘或吡啶上的取代基选自甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、甲氧基、酯基中的一个或者多个。

钯催化剂、银盐、添加剂的种类和温度会对反应收率产生较大的影响，作为优选，所述的钯催化剂为醋酸钯。

作为优选，所述的银盐为醋酸银。

作为优选，所述的添加剂为磷酸二氢钾。

作为优选，所述的氨基酸为手性纯叔亮氨酸。

作为优选，所述的炔为三异丙基硅乙炔溴。

本发明中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为醋酸、六氟异丙醇。

本发明中，反应温度为55℃～60℃，反应时间为48～72小时。

本发明中，联芳、保护的炔基溴、钯催化剂、添加剂、氨基酸和银盐的摩尔比为1：3：0.1：2：0.3：2。

本发明在反应过程中通过氨基酸手性控制，可以使得产物具有90％～>99％ee值。

本发明的后处理方式优选为薄层硅胶板层析。

作为优选，所述的轴手性联芳化合物选自化合物1～化合物39中的任何一个：

化合物1的结构式如下：

化合物2～13的结构式如下：

化合物14～27的结构式如下：

化合物28～31的结构式如下：

化合物32～34的结构式如下：

化合物35～39的结构式如下：

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)操作条件简单，后处理容易；

(2)反应底物适用性广，芳环和杂环都能很好的发生炔基化反应；

(3)反应立体选择性强，通过氨基酸手性控制，可以使产物具有很高的ee值。

附图说明

图1为实施例1得到的化合物1以及其消旋体的HPLC图谱，其中，HPLC图谱的条件为AD-H,Hex/iPrOH＝99.5:0.5,rate＝0.4mL/min,220nm。

图2为化合物4a以及其消旋体的HPLC图谱。其中，HPLC图谱的条件为AD-H,Hex/iPrOH＝99/1,rate＝0.3mL/min,220nm。

图3为化合物5a以及其消旋体的HPLC图谱。其中，HPLC图谱的条件为AD-H,Hex/iPrOH＝99/1,rate＝0.3mL/min,220nm。

图4为化合物7a以及其消旋体的HPLC图谱。其中，HPLC图谱的条件为AD-H,Hex/iPrOH＝99.5/0.5,rate＝0.3mL/min,220nm。

具体实施方式

以下结合具体实施例解释本发明，而不是对本发明进行限制。

实施例1

在反应器中，加入0.1毫摩尔2-萘基苯甲醛、0.3毫摩尔三异丙基硅保护的乙炔溴、0.01毫摩尔醋酸钯催化剂、0.2毫摩尔醋酸银、0.03毫摩尔L-叔亮氨酸、0.2毫摩尔磷酸二氢钾和1毫升甲苯，在60℃氮气气氛中反应48小时后结束反应进行后处理，通过薄层硅胶板层析得到结构如式1的产物1，产率为71％，ee值为98％。

产物1结构如下：

结构表征数据如下：

¹H>3)δ9.59(d,J＝0.7Hz,1H),8.12(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,2H),7.70(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.50(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H)；¹³C>3)δ191.83,143.16,138.83,134.99,133.95,132.94,132.90,131.88,128.76,128.48,128.39,128.28,127.34,127.25,126.86,126.43,121.86,105.91,96.69,18.61,11.19.HRMS(EI-TOF)calcd>28H₃₂OSi(M⁺):412.2217,found:412.2217；

HPLC with a Daicel Chiralpak AD-H,图1，n-hexane/2-propanol＝99.5/0.5,v＝0.4mL·min^-1,λ＝220nm,t(minor)＝14.6min,t(major)＝12.7min,98％ee；

实施例2～27

操作步骤同实施例1，区别在于：改变原料芳环上的取代基，则可以得到不同轴手性炔基化联芳产物(见表1)。

表1实施例2～26合成轴手性联芳的实验结果

实施例29～34

29～34操作步骤同实施例28，区别在于：改变原料芳环上的取代基，则可以得到不同轴手性炔基化联芳产物(见表2)。

表2实施例28～34合成轴手性联芳的实验结果

[a]Isolated yield.[b]The ee value was determined by HPLC.[c]s＝ln[(1-C)(1-ee₄)]/ln[(1-C)(1+ee₄)],C＝ee₄/(ee₄+ee₅).

在反应器中，加入0.1毫摩尔2-萘基-3-甲基苯甲醛、0.3毫摩尔三异丙基硅保护的乙炔溴、0.01毫摩尔醋酸钯催化剂、0.03毫摩尔L-叔亮氨酸、0.2毫摩尔醋酸银、0.2毫摩尔磷酸二氢钾和1毫升醋酸，在70℃氮气气氛中反应72小时后结束反应进行后处理，通过薄层硅胶板层析得到产物4a，产率为49％，ee值为90％；产物5a,产率为42％，ee值为96％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.42(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(t,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.41–7.34(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),1.97(s,3H),0.89(s,21H)；¹³C>3)δ192.33,142.68,138.49,138.21,135.84,135.06,132.96,132.53,128.80,128.42,128.29,128.28,127.41,126.96,125.91,125.04,121.80,105.58,96.19,19.35,18.61,11.17；HRMS(EI-TOF)calcd>29H₃₄OSi(M⁺):426.2373,found:426.2380；

4a ee值的测定:HPLC with a Daicel Chiralpak AD-H,图2,n-hexane/2-propanol＝99/1,v＝0.3mL·min^-1,λ＝220nm,t(minor)＝25.7min,t(major)＝24.5min,90％ee；

5a ee值的测定：HPLC with a Daicel Chiralpak AD-H,图3,n-hexane/2-propanol＝99/1,v＝0.3mL·min^-1,λ＝220nm,t(minor)＝14.7min,t(major)＝13.7min,96％ee；

实施例35～39

表3实施例35～39合成轴手性联芳的实验结果

在反应器中，加入0.1毫摩尔1-苯基-2-萘甲醛、0.3毫摩尔三异丙基硅保护的乙炔溴、0.01毫摩尔醋酸钯催化剂、0.03毫摩尔L-叔亮氨酸、0.2毫摩尔醋酸银、0.2毫摩尔磷酸二氢钾和1毫升醋酸，在70℃氮气气氛中反应96小时后结束反应进行后处理，通过薄层硅胶板层析得到产物.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.83(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(t,J＝8.1Hz,2H),7.73–7.65(m,1H),7.57(tt,J＝10.7,5.4Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.45–7.40(m,1H),7.39–7.32(m,1H),0.66(s,21H)；¹³C>3)δ192.42,145.66,138.64,136.40,132.66,132.46,131.43,131.17,128.82,128.62,128.45,128.24,128.16,127.61,126.97,125.10,122.10,104.74,95.93,18.33,10.94；HRMS(EI-TOF)calcd>28H₃₁OSi(M⁺):411.2139,found:411.2142；ee值的测定：HPLC>-1,λ＝220nm,t(minor)＝20.7min,t(major)＝17.1min,90％ee；

35～39操作步骤同实施例33，区别在于：改变原料芳环上的取代基，则可以得到不同轴手性炔基化联芳产物(见表3)。