一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法

摘要

本发明公开了一种一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法，以成本较低的取代的羟基苯乙酮和取代的羟基苯甲醛为原料经五步反应以约41％的总产率合成了具有较高抗疟原虫活性的天然产物查尔酮，具有较高的应用潜力及较高的潜在的应用价值，具有较大的研究意义。

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法。

背景技术

鸡血藤系豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤茎，其性温，味苦、甘，归肝、肾经，具有活血补血，调经止痛，舒筋活络之功效。鸡血藤中的化合物结构类型主要有黄酮类、萜类、甾醇类、蒽醌类、内酯类、苷类及其他类型化合物。现代药理学研究证明，鸡血藤还具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节、对酪氨酸酶双向调节、抗炎、抗氧化、镇静催眠等作用。如下式的化合物A是从鸡血藤(Millettia usaramensis ssp)的根茎中分离提取出的，

化合物A具有很高的抗疟原虫的活性，抗氯喹敏感株3D7及抗氯喹恶性疟原虫株Dd2的IC50值分别为3.7和5.3μM。对阴性ER-negative MDB-MB-231乳腺癌细胞也有中等抑制活性，同时对HEK293癌细胞株具有细胞毒性，目前暂未有文献对其的合成方法进行报道研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法，包括如下步骤：

S1、将1.225g 4-羟基苯甲醛，1.38g无水K₂CO₃和1.74g香叶基溴溶于干燥的40ml的丙酮中，加热回流6h后，冷却到室温；减压蒸去溶剂，加入30ml水,分别用20ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，得化合物1；

S2、将1.525g 2，4-二羟基苯乙酮溶于干燥的6ml丙酮中，剧烈搅拌下加入1.51g三乙胺、122mg的DMAP后，缓慢滴加0.98g氯甲基甲基醚，回流40min,冷却至室温，抽滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，得化合物2；

S3、取所得的化合物1864mg，化合物21.32g溶于20mL乙醇中，冰水浴冷却后，缓慢滴加11.2g KOH水溶液，30mL H₂O-EtOH溶液，氮气保护下，0℃反应1h后自然升至室温，继续反应过夜，反应结束后加入30ml乙酸乙酯，冰水浴下，用3mol/L的盐酸调节至pH为3～4，分别用20ml乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后，依次进行水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂、硅胶柱层析分离，得化合物5；

S4、取827mg所得的化合物5溶于30ml甲醇中，搅拌下缓慢滴加3M的盐酸，回流20min,TCL跟踪监测反应，反应完全后，加入少量水，分别用30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，即得。

其中，所述步骤S1、S2和S4中的硅胶柱中V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1。

其中，所述H₂O-EtOH溶液中H₂O和EtOH的体积比为1:2。

其中，所述步骤S3中的硅胶柱中v石油醚:v丙酮＝20:1。

本发明具有以下有益效果：

以成本较低的取代的羟基苯乙酮和取代的羟基苯甲醛为原料经五步反应以约41％的总产率合成了具有较高抗疟原虫活性的天然产物查尔酮，具有较高的应用潜力及较高的潜在的应用价值，具有较大的研究意义。

具体实施方式

为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供了一种一个氧取代的香叶基查尔酮的合成方法，以成本较低的羟基苯乙酮及羟基苯甲醛经五步反应以约41％的总产率合成了具有较高抗疟原虫活性的天然产物查尔酮，目标化合物以及其合成路线如下:

试剂和条件：(a)CH₃OCH₂Cl,K₂CO₃,acetone,reflux；(b)K₂CO₃,geranyl>2O-EtOH,N₂；(d)MeOH,HCl,reflux.

具体包括如下步骤：

S1、将4-羟基苯甲醛(1.225g,10mmol)，无水K₂CO₃(1.38g,10mmol)和香叶基溴(1.74g,8mmol)溶于干燥的丙酮(40ml)中，加热回流6h，然后冷却到室温。减压蒸去溶剂，加入30ml水,20ml乙酸乙酯萃取,有机相合并后，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1)，得淡黄色固体1.61g(化合物2)，产率为78％。

S2、将2，4-二羟基苯乙酮(1.525g,10mmol)溶于干燥的丙酮(6ml)中，剧烈搅拌下加入三乙胺(1.51g,15mmol),DMAP(122mg,1mmol).缓慢滴加氯甲基甲基醚(0.98g,12mmol)，回流40min,冷却至室温，抽滤，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1)得黄色清液(化合物4)1.85g,产率94.3％。

S3、将化合物2(864mg,4.4mmol)和化合物4(1.32g,4mmol)溶于乙醇(20mL)中，冰水浴冷却，缓慢滴加KOH(11.2g,0.2mol)水溶液，H₂O-EtOH(30mL,v/v＝1:2)溶液，氮气保护下0℃反应1h后自然升至室温，继续反应过夜，反应结束后加入30ml乙酸乙酯，冰水浴下，用3mol/L的盐酸调节至PH为3～4，乙酸乙酯(3×20ml)萃取,有机相合并后依次水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂,硅胶柱层析分离(v石油醚:v丙酮＝20:1)得淡黄色粘稠液体5(1.32g,)产率为65.2％。

S4、将化合物5(827mg,2mmol)溶于甲醇(30ml)中，搅拌下缓慢滴加3M的盐酸，回流20min,TCL跟踪监测反应，反应完全后，加入少量水，乙酸乙酯萃取(30×3)，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚：V丙酮＝8:1)，得到黄色固体642.9mg，产率81.2％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。