一种炎琥宁冻干粉剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种炎琥宁冻干粉剂及其制备方法。该制备方法中，以质量份数计，制备所述炎琥宁冻干粉剂的原料包括40份炎琥宁、10份的氯化钠和450～475份注射用水；所述炎琥宁冻干粉剂的规格为40mg/单位制剂；每单位制剂用规格为2mL的管制瓶进行封装；所述炎琥宁冻干粉剂在配制药液和冻干过程中全程充氮保护。本发明方法通过调节炎琥宁和注射用水的处方量，将常规的40mg的炎琥宁所用的10mL的西林瓶改为2mL的西林瓶，大大降低了炎琥宁的水解和氧化的风险，增加其稳定性，直接降低和稳定了有关物质的含量，降低不良反应几率，提高用药安全。全程在氮气保护下进行，防止在制备过程中炎琥宁的氧化，提高了炎琥宁冻干粉剂的稳定性，降低了有关物质的含量。

说明书

技术领域

本发明涉及中药制备技术领域，具体涉及一种炎琥宁冻干粉剂及其制备方法。

背景技术

炎琥宁，其化学名称为：14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。是从植物穿心莲提取物的二萜化合物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐等方法进行结构改造后精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，与穿琥宁在体内活性代谢物为同一物质。具有抗菌、解毒、消炎的作用，临床上具有副作用小、无耐药性、疗效可靠的特点，主要上市剂型为炎琥宁注射液和注射用炎琥宁。注射用炎琥宁是炎琥宁的冻干粉剂，为抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，疗效确切，应用广泛。

由于炎琥宁容易被氧化和水解，氧气和pH值的变化对其有关物质的变化极为敏感，为了提高炎琥宁冻干粉剂的稳定性，现有的技术方案主要通过添加辅料(如赋形剂、稳定剂、抗氧剂、缓冲盐)的方式来提高其稳定性。CN101057841A公开了一种炎琥宁冻干粉针制剂，该粉针剂由炎琥宁、离子缓冲对以及抗氧化剂制成，使其pH环境稳定，氧化速度慢，有效地提高了其保存期。CN 103735522 A公开了一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法，通过将炎琥宁和苯甲酸钠直接溶于注射用水，并在略偏酸性或中性的环境中制备粉针，具有抗菌作用，使其有关物质可控。CN 104840458 A公开了一种炎琥宁冻干粉针剂及其制备方法，通过加入葡萄糖、丝氨酸和焦亚硫酸钠后，氧化速度变慢，有效地提高了其保存期。上述方法虽然提高了炎琥宁冻干粉剂的稳定性，但是存在如下缺点：1、添加抗氧剂，增加了生产过程控制风险，增加了用药安全风险(不良反应)和增加用药者的系统负荷。2、添加缓冲盐或调节pH的试剂，对冻干和产品效期内的稳定性有不良影响，增加不良反应的概率。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种炎琥宁冻干粉剂及其制备方法，该方法在不添加任何抗氧剂或pH调节剂保证用药安全的情况下，提高了炎琥宁冻干粉剂的稳定性，降低了有关物质的含量。

本发明提供的一种炎琥宁冻干粉剂的制备方法，以质量份数计，制备所述炎琥宁冻干粉剂的原料包括40份炎琥宁、10份的氯化钠和450～475份注射用水；所述炎琥宁冻干粉剂的规格为40mg/单位制剂；每单位制剂用规格为2mL的药用玻璃管制注射剂瓶进行封装；所述炎琥宁冻干粉剂在配制药液和冻干过程中全程充氮保护。

上述的方法中，所述氯化钠作为赋形剂同时起稳定钾钠盐作用，作为赋形剂和稳定剂安全有效。制备所述炎琥宁冻干粉剂的原料具体可包括40份炎琥宁、10份的氯化钠和450份注射用水。

所述方法通过降低产品规格标准量的含氧量和水分来提高炎琥宁冻干粉剂的稳定性，降低有关物质的含量：一是提高单位容积的药液含量(减少溶剂注射用水的用量，提高药液含量)，一是把常规的10mL瓶更换成2mL瓶(降低药液与氧气、水分的接触表面积)，降低配液量和灌装量。所述配制药液和冻干过程全程充氮保护可降低药品生产过程和整个效期周期内的含氧量和氧气接触量。

所述炎琥宁冻干粉剂的制备方法具体可包括如下步骤：

1)用注射用水配制炎琥宁和氯化钠的水溶液；

2)在步骤1)得到的水溶液中加入针用活性炭进行搅拌吸附，脱碳，用0.22μm的滤膜过滤，得炎琥宁药液；

3)按照所述规格，将炎琥宁药液灌装在所述药用玻璃管制注射剂瓶中，经冷冻干燥后即可得到所述炎琥宁冻干粉剂。

上述的方法，步骤1)中，所述方法在所述配制之前还包括对用于配制药液的配制罐体和所述注射用水进行充氮除氧的步骤。

所述配制的步骤如下：按照所述质量份数进行配制，将炎琥宁加入一部分(如50％质量)的20～25℃的注射用水中，在20～50rpm(如30rpm)下搅拌15～30分钟(如20分钟)，得炎琥宁溶液；将氯化钠用余量的(如剩余的50％质量)注射用水溶解，加入所述炎琥宁溶液中，即可得到所述炎琥宁和氯化钠的水溶液。

所述方法配制过程无需调节pH值，不使用pH调节剂，降低辅料的影响，降低水解风险，提高稳定性。

上述的方法中，步骤2)中，所述针用活性炭的加入量可为药液总量的0.1％(质量百分含量)；所述搅拌吸附的时间可为15分钟。

所述炎琥宁药液的比重可为1.020～1.050；所述炎琥宁药液中炎琥宁的含量可为76～84mg/mL。

上述的方法中，步骤3)中，所述冷冻干燥采用下述方法进行：

1)预冻阶段：

采用慢冻的方式，用4～5小时将产品温度降温至-45℃，并在-45℃保持1.5小时，然后将冷凝器温度降至-50℃以下，开启真空泵，真空度达到10Pa以下开始加热升华；

2)升华阶段：

一次升华：用80～120min将温度升至-11℃，并在-11℃保持8～12小时；真空度为15～25Pa；

二次升华：将第一次升华后的产品的温度升温至-6℃，升温速率为1℃/min，并在-6℃保持1～2小时；真空度为15～25Pa；

3)干燥阶段：

第一次解吸干燥：将产品温度升温至2℃，升温速率为1℃/min，并在2℃保持1～2小时；真空度为15～25Pa；

第二次解吸干燥：将第一次解吸干燥后的产品升温至12℃，升温速率为1℃/min，并在12℃下保持1～3小时，然后继续将产品升温至39℃，升温速率为1℃/min，并在39℃下保持1～4小时；真空度为15～25Pa；

所述冻干步骤的总时间为18～24小时。

所述方法中的特有处方结合冻干曲线设计对炎琥宁冻干过程中晶体内氧气的溢出大大改善。

本发明进一步提供了一种由上述的制备方法制备得到的炎琥宁冻干粉剂，该炎琥宁冻干粉剂的有关物质含量在0.6％以内，整个生命周期有关物质在1.0％以内。

本发明具有如下有益效果：

(1)本发明方法通过使用氯化钠作为赋形剂同时作为稳定剂，具有最大的安全系数。

(2)本发明方法通过调节炎琥宁和注射用水的处方量(提高配制浓度，降低灌装量)，将常规的40mg的炎琥宁所用的10mL的西林瓶改为2mL的西林瓶，大大降低了炎琥宁的水解和氧化的风险，增加其稳定性，直接降低和稳定了有关物质的含量，降低不良反应几率，提高用药安全。

(3)本发明方法通过全程在氮气保护下进行，防止在制备过程中炎琥宁的氧化，提高了炎琥宁冻干粉剂的稳定性，降低了有关物质的含量。

(4)本发明方法通过配制过程不调节pH值：不使用pH调节剂，降低辅料的影响，降低水解风险，提高稳定性

(5)本发明通过采用特有的冻干体系，改善晶型、锁定pH值、降低含氧量和水分，降低有关物质的含量，提高其稳定性。

附图说明

图1为本发明炎琥宁冻干粉剂的制备工艺流程图。

图2为实施例1中制备炎琥宁冻干粉剂的冻干曲线。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、制备规格为40mg/瓶的炎琥宁冻干粉剂

表1、工艺处方用量

按照图1所示的制备工艺流程图制备规格为40mg/瓶的炎琥宁冻干粉剂，其中，各原料的用量见表1，具体步骤如下：

(1)加约处方量50％的注射用水入配液罐中，开启搅拌，控制罐温20～25℃。充氮气后将处方量的炎琥宁(购自河南开封制药有限公司，国药准字H20065440)加入配液罐中搅拌至溶解30rpm下搅拌20分钟。将处方量的氯化钠溶解于处方量约50％的注射用水中，完全溶解后缓慢加入配液罐中，开启循环10分钟。检测药液pH值，pH值在6.3～6.8范围。

(2)加入润湿后的0.1％(w/v，单位为g/mL)针用活性炭(0.5g)，搅拌回流15分钟，检测药液pH值在6.3～6.8范围。药液pH值合格后经钛棒过滤器脱碳，经一道0.22μm折叠式过滤器过滤，收集药液于由氮气保护的储液罐中。药液过滤结束后，循环5分钟以后，QA取样后，送QC进行中间体(药液)分析，测pH、比重、含量。结果如下：炎琥宁药液的pH值为6.3～6.8，比重为1.020～1.050，含量为76～84mg/mL。

中间体分析合格后，药液从储液罐先经0.22μm折叠式过滤器循环，除菌预过滤；再经两个串联0.22μm过滤器除菌过滤至灌装室的无菌储液罐中，供灌装。过滤过程根据灌装需求循环输送药液，直至输送结束。过滤最后阶段使用经0.22μm过滤器过滤后的氮气进行加压过滤。

(3)按照表1中的用量，将上述炎琥宁药液分成1000份灌装在1000个规格为2mL的管制瓶中(丁基胶塞、铝盖)，半压塞，放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，产品进箱后开启高纯度氮气对冻干机前箱充氮气，直至冻干过程结束，压塞，轧盖，即可得到炎琥宁冻干粉剂。

冷冻干燥按照冻干曲线图1操作，具体步骤如下表所示：

表2、冷冻干燥工艺参数

(4)稳定性考察：将上述制备的连续生产三批注射用炎琥宁在相对湿度75％及温度40℃的条件下，进行加速试验；在相对湿度60％、温度25℃的条件下，进行长期试验。主要项目检验及稳定性考察结果以下表3、表4。

表3、注射用炎琥宁加速试验结果(40mg)

表4、注射用炎琥宁长期试验结果(40mg)

(5)对比实验考察：将上述制备2ml装的注射用炎琥宁，批号：1406010与变更前10ml装的注射用炎琥宁，批号：1405010在相对湿度75％及温度40℃的条件下，进行加速试验；在相对湿度60％、温度25℃的条件下，进行长期试验。

其中，批号为1405010的10mL装的注射用炎琥宁的制备方法如下：

表5、10mL装工艺处方用量

(1)将所述量的炎琥宁和氯化钠溶于40～60℃的注射用水中，混匀后加入所述溶液质量的0.1％的药用炭，检测药液pH值在6.4～6.8范围，补充注射用水至所述量；过滤脱碳，0.22μm折叠式过滤器循环，除菌预过滤；再经两个串联0.22μm过滤器除菌过滤至灌装室的无菌储液罐中，供灌装。过滤过程根据灌装需求循环输送药液，直至输送结束。

(2)按照表1中的用量，将上述炎琥宁药液分成1000份灌装在1000个规格为10mL的管制瓶中(丁基胶塞、铝盖)，半压塞，放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压塞，轧盖，即可得到炎琥宁冻干粉剂。

主要项目检验及稳定性对比实验结果以下表6、表7。

表6、注射用炎琥宁加速试验对比结果(40mg)

表7、注射用炎琥宁长期试验结果对比(40mg)

由表6、表7对比实验结果可知，在加速试验与长期试验条件下，2mL装的注射用炎琥宁冻干粉针剂的稳定性更好。