一种不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法

摘要

本发明公开了一种不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法：以手性酒石酸二乙酯为原料，与2,2‑二甲氧基丙烷及原甲酸三乙酯反应制得O,O‑异亚丙基酒石酸二乙酯，然后在溶剂中芳香烃溴代物与异丙基溴化镁反应，最后加入O,O‑异亚丙基酒石酸二乙酯，得到目标产物手性TADDOLs催化剂配体。本发明的原料价格为大宗化学品，工业化价格低廉，反应过程温和可控，后处理简洁高效，大大降低了该系列化合物的工业化生产难度和成本。TADDOLs已广泛应用于不对称手性合成中，特别是与金属形成的络合物作为手性定向合成的催化剂效果显著，催化效率优异，减少了消旋体化合物手性拆分的过程，降低了手性药物的合成成本。

说明书

技术领域

本发明涉及手性催化剂配体的制备方法，具体涉及一种不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法。

背景技术

手性催化剂配体TADDOLs已经广泛应用于不对称手性合成中，特别是与金属形成的络合物作为手性定向合成的催化剂效果显著，所得产物的ee值高，催化效率优异。但目前的生产制备方法存在反应条件苛刻、后处理及纯化困难、收率低、成本高无法放大生产等缺点。在获得2,3-O-异亚丙基-酒石酸二乙酯的基础上，后续反应操作大部分的报道集中在制备10倍当量以上的芳香烃格式试剂与之反应，终止反应后，多采用柱层析的分离纯化方法，且收率偏低。已有报道的代表性方法有：Patent:US2015/76402 A1,2015，该方法收率17％。Chemistry-A European Journal,2004,vol.10,#23p.5964–5970，该方法收率50％。Patent:CN104844654 B,2016，该专利收率达到78％，但2-溴萘格式试剂的制备引发困难，且随着反应的进行，自偶联现象严重，造成格式试剂的有效含量低，反应完成后大量的副产物难以除去。此类制备芳香烃格式试剂的方法，对于非专业的格式试剂生产工厂而言，危险性较大，且个别芳香烃的溴代物引发困难，一旦操作不当，容易引发喷料等安全隐患，不利于常规工业化的生产。另外，由于体系存在大大过量的芳香烃溴化镁，终止反应过程中，酸水的加入，体系放热、放气非常明显，如果控制不当，将引发较大的安全事故；除了已有制备芳香烃格式试剂的报道外，也有使用正丁基锂、-78℃条件下与芳香烃溴代物的方法来制备目标产物，如：Angewandte Chemie-International Edition,2010,vol.49,#11p.1949–1953，收率50％。该方法的缺点正丁基锂易燃易爆，使用过程危险性很高，-78℃的超低温反应对设备要求苛刻，且产品纯化过程中采用柱层析的分离方法，效率较低，不利于大规模商业化生产。

本发明选取了廉价易得的手性酒石酸二乙酯为原料,经过两步反应，重结晶得到高纯度目标产物手性TADDOLs催化剂配体。本发明的路线无需制备芳香烃的格式试剂，也不需要低温条件下使用易燃敏感物质丁基锂来制备相关的中间体，仅用便宜易得的异丙基溴化镁参与反应，最后加入芳香烃溴代物即可得到产物。大大的降低了生产成本的同时，略去放大生产危险的格式试剂生产制备，简化了生产步骤，最后重结晶即可拿到化学纯度99％以上，EE值99％以上的目标产物手性TADDOLs催化剂配体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，该方法包括步骤：以手性酒石酸二乙酯为原料，与2,2-二甲氧基丙烷及原甲酸三乙酯反应制得手性的中间体O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯，然后在溶剂中芳香烃溴代物与异丙基溴化镁反应，最后加入O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯，得到高纯度目标产物手性TADDOLs催化剂配体。反应路线如下(其中，“*”标记代表手性碳原子)：

所述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷，搅拌下手性酒石酸二乙酯及原甲酸三乙酯，分批加入路易士酸，控制温度T≤50℃，加完后再搅拌1～1.2h，缓慢升温至回流反应8～10h，TLC检测反应完成后，加入碱终止反应，经减压浓缩除去溶剂，精馏得到手性的中间体O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯；

(2)在氮气保护的反应溶剂中加入芳香烃溴代物，冰盐浴降温至-1～1℃，滴加格式试剂异丙基溴化镁，控制温度T≤10℃，搅拌0.5～0.6h后滴加步骤(1)得到的手性中间体O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯，2～3h加完后升温至65～70℃反应2～4h；TLC检测反应完成，加入氯化铵水溶液终止反应，静置分液，水相萃取用乙酸乙酯两次，合并有机相，经水洗、饱和食盐水洗涤后，浓缩得到黄棕色油状物，有机溶剂重结晶得到目标产物手性TADDOLs催化剂配体。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(1)所述2,2-二甲氧基丙烷、手性酒石酸二乙酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为18～20:1:3～4。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(1)所述路易士酸的用量为2,2-二甲氧基丙烷质量的1.25～1.5％。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(1)所述路易士酸为多聚磷酸、对甲苯磺酸、氯化氢或者浓硫酸。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(1)所述碱为三乙胺、碳酸钾或者碳酸钠。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述反应溶剂为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯、芳香烃溴代物和异丙基溴化镁的摩尔比为1:4.8～5.1:5.0～5.1。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述反应溶剂与O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯的摩尔比为30～120:1。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述芳香烃溴代物为1-溴萘、2-溴萘、3,5-二甲基溴苯、4-叔丁基溴苯、4-甲氧基溴苯或者4-溴联苯。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述重结晶用有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、苯和无水乙醇中的至少一种。

本发明具有的有益效果：本发明制备方法无需制备芳香烃的格式试剂，也不需要低温条件下使用易燃敏感物质丁基锂来制备相关的中间体，仅用便宜易得的异丙基溴化镁参与反应，最后加入芳香烃溴代物即可得到产物。大大的降低了生产成本的同时，略去放大生产危险的格式试剂生产制备，简化了生产步骤，最后重结晶即可拿到化学纯度99％以上，EE值99％以上的目标产物手性TADDOLs催化剂配体。该方法有效解决了生产危险性大、纯化困难、成本高等技术问题，原料廉价易得、对设备要求不高、生产成本低、制备路线短、易于纯化，是一条温和、高效的制备方法，能很好的进行工业化大量生产，以更有竞争力的技术优势、成本优势，服务于迅猛增长的商业化需求。

具体实施方式

本发明提供了一种不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷，搅拌下手性酒石酸二乙酯及原甲酸三乙酯，分3～5批加入路易士酸，控制温度T≤50℃，加完后再搅拌1～1.2h，缓慢升温至回流反应8～10h，TLC检测反应完成后，加入碱终止反应，经减压浓缩除去溶剂，精馏得到手性的中间体O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯；

所述2,2-二甲氧基丙烷、手性酒石酸二乙酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为18～20:1:3～4；所述路易士酸的用量为2,2-二甲氧基丙烷质量的1.25～1.5％；

(2)在氮气保护的反应溶剂中加入芳香烃溴代物，冰盐浴降温至-1～1℃，滴加格式试剂异丙基溴化镁，控制温度T≤10℃，搅拌0.5～0.6h后滴加步骤(1)得到的手性中间体O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯，2～3h加完后升温至65～70℃反应2～4h；TLC检测反应完成，加入氯化铵水溶液终止反应，静置分液，水相萃取用乙酸乙酯两次，合并有机相，经水洗、饱和食盐水洗涤后，浓缩得到黄棕色油状物，有机溶剂重结晶得到目标产物手性TADDOLs催化剂配体；

所述O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯、芳香烃溴代物和异丙基溴化镁的摩尔比为1:4.8～5.1:5.0～5.1；所述反应溶剂与O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯的摩尔比为30～120:1。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(1)所述路易士酸为多聚磷酸、对甲苯磺酸、氯化氢或者浓硫酸。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(1)所述碱为三乙胺、碳酸钾或者碳酸钠，加碱的目的是中和路易士酸。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述反应溶剂为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述芳香烃溴代物为1-溴萘、2-溴萘、3,5-二甲基溴苯、4-叔丁基溴苯、4-甲氧基溴苯或者4-溴联苯。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)中氯化铵水溶液缓慢加入，加入时间为2～3h。

其中，上述不对称合成中手性催化剂配体TADDOLs的制备方法，步骤(2)所述重结晶用有机溶剂为乙酸乙酯、石油醚、苯和无水乙醇中的至少一种。

以实施例1为例：(4S,5S)-1-Nph-TADDOL的合成路线：

以下结合具体的实施例对本发明作进一步的解释和说明，但并不因此限制本发明的保护范围。

本发明实施例所用试剂均为市售产品，未做进一步处理。

实施例1(4S,5S)-1-Nph-TADDOL的制备

(1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷约2000g，搅拌下L-酒石酸二乙酯206g，再加入原甲酸三乙酯445g，分4批加入对甲苯磺酸25g，控制温度T＝46℃，加完后再搅拌1h。缓慢升温至回流反应9h，TLC(薄层色谱)检测反应完成后，加入碳酸钾20g终止反应。抽滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到粗品棕褐色油状物253g。将粗品减压蒸馏得到产物手性的中间体：(S,S)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯，浅黄色透明液体234g，收率95.2％，GC：97.5％。

(2)在氮气保护下，加入四氢呋喃3800g，加入520g的1-溴萘，冰盐浴降温至0℃左右，滴加840mL浓度为3mol/L的异丙基溴化镁的格式试剂，控制温度T在8℃，搅拌0.5h后滴加：(S,S)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯123g，1.5h加完后升温至70℃反应3h。TLC检测反应完成，缓慢滴加饱和的氯化铵水溶液5L，3h加完，终止反应。静置分液，水相用乙酸乙酯2L萃取两次，合并有机相，2L水洗2遍，2L饱和食盐水洗涤1遍，浓缩得到黄棕色油状物360g。加入2100g混合溶剂(按体积比，乙酸乙酯:石油醚＝9:1)重结晶得到目标产物：(4S,5S)-2,2-二甲基-Α,Α,Α',Α'-四(1-萘基)-1,3-二噁烷-4,5-二甲醇，即：(4S,5S)-1-Nph-TADDOL。白色晶体，306g，收率95.9％，HPLC:99.8％，ee值：99.6％，熔点192～195℃。

¹HNMR((δ,DMSO):d＝8.51(br>

实施例2(4S,5S)-1-BiPh-TADDOL的制备

(1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷约2000g，搅拌下L-酒石酸二乙酯206g，再加入原甲酸三乙酯445g，分4批加入对甲苯磺酸25g，控制温度T＝50℃，加完后再搅拌1h。缓慢升温至回流反应8h，TLC检测反应完成后，加入碳酸钾20g终止反应。抽滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到粗品棕褐色油状物255g。将粗品减压蒸馏得到产物手性的中间体：(S,S)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯,浅黄色透明液体235g，收率95.5％，GC：97.4％。

(2)在氮气保护下，加入四氢呋喃4000g，加入582g的4-溴联苯，冰盐浴降温至0℃左右，滴加850ml浓度为3mol/L的异丙基溴化镁的格式试剂，控制温度T＝10℃，搅拌0.5h后滴加：(S,S)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯124g，1.5h加完后升温至65℃反应4h。TLC检测反应完成，缓慢滴加3h饱和的氯化铵水溶液5L，终止反应。静置分液，水相用乙酸乙酯2L萃取两次，合并有机相，2L水洗2遍，2L饱和食盐水洗涤1遍，浓缩得到黄棕色油状物420g。加入3800g混合溶剂(按体积比，乙酸乙酯：石油醚＝10:1)重结晶得到目标产物：(4S,5S)-2,2-二甲基-Α,Α,Α',Α'-四(1-联苯基)-1,3-二噁烷-4,5-二甲醇，即：(4S,5S)-1-BiPh-TADDOL。白色晶体，356g，收率92.5％，HPLC：99.3％，ee值：99.5％，熔点118～119℃。

1HNMR((δ,DMSO)：d＝8.18(s,2H),7.68-7.43(m,16H),7.38-7.18(m,16H),7.12(m,16H),4.75(s,2H),1.13(s,6H)。

实施例3(4R,5R)-2-Nph-TADDOL的制备

(1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷约3000g，搅拌下D-酒石酸二乙酯300g，再加入原甲酸三乙酯750g，分5批加入对甲苯磺酸45g，控制温度T＝45℃，加完后再搅拌1h。缓慢升温至回流反应9h，TLC检测反应完成后，加入三乙胺29g终止反应。抽滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到粗品棕褐色油状物382g。将粗品减压蒸馏得到产物手性的中间体：(R,R)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯,浅黄色液体361g，收率98.0％，GC：97.1％。

(2)在氮气保护下，加入四氢呋喃6000g，加入1015g的2-溴萘，冰盐浴降温至0℃左右，滴加1.7L浓度为3mol/L的异丙基溴化镁的格式试剂，控制温度T＝6℃，搅拌0.5h后滴加：(R,R)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯250g，2h加完后升温至68℃反应4h。TLC检测反应完成，缓慢滴加3h饱和的氯化铵水溶液5L，终止反应。静置分液，水相用乙酸乙酯3L萃取两次，合并有机相，3.5L水洗2遍，2.5L饱和食盐水洗涤1遍，浓缩得到黄棕色油状物690g。加入3000g混合溶剂(按照体积比，乙醇：苯＝15:1)重结晶得到目标产物：(4R,5R)-2,2-二甲基-Α,Α,Α',Α'-四(2-萘基)-1,3-二噁烷-4,5-二甲醇，即：(4R,5R)-2-Nph-TADDOL。白色晶体，320g，收率91.8％，HPLC：99.6％，ee值：99.5％，熔点211～213℃。

1HNMR((δ,DMSO)：d＝8.18(s,2H),7.95-7.88(m,8H),7.78-7.68(m,6H),7.64-7.39(m,12H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),4.77(s,2H),1.12(s,6H)。

实施例4(4S,5S)-3,5-DiMe-TADDOL的制备

1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷约1600g，搅拌下L-酒石酸二乙酯165g，再加入原甲酸三乙酯356g，分3批加入对多聚磷酸30g，控制温度T＝46℃，加完后再搅拌1h。缓慢升温至回流反应8h，TLC检测反应完成后，加入碳酸钾20g终止反应。抽滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到粗品棕褐色油状物200g。将粗品减压蒸馏得到产物手性的中间体:(S,S)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯,浅黄色透明液体185g，收率94.1％，GC：96.7％。

2)在氮气保护下，加入四氢呋喃2500g，加入460g的3,5-二甲基溴苯，冰盐浴降温至0℃左右，滴加840mL浓度为3mol/L的异丙基溴化镁的格式试剂，控制温度T＝8℃，搅拌0.5h后滴加:(S,S)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯125g，1h加完后升温至65-70℃反应2-4h。TLC检测反应完成，缓慢滴加2h饱和的氯化铵水溶液3L，终止反应。静置分液，水相用乙酸乙酯2L萃取两次，合并有机相，3L水洗2遍，2L饱和食盐水洗涤1遍，浓缩得到黄棕色油状物330g。加入2100g混合溶剂(按体积比，乙酸乙酯：石油醚＝9:1)重结晶得到目标产物：(4S,5S)-2,2-二甲基-Α,Α,Α',Α'-四(3，5-二甲基苯)-1,3-二噁烷-4,5-二甲醇，即：(4S,5S)-3,5-DiMe-TADDOL。白色晶体，258g，收率87.8％，HPLC：99.8％，ee值：99.6％，熔点95～97℃。

¹HNMR((δ,CDCl₃)：7.15(s,4H)，6.95(br>

实施例5(4R,5R)-1-Nph-TADDOL的制备

(1)室温下加入2,2-二甲氧基丙烷约3000g，搅拌下D-酒石酸二乙酯310g，再加入原甲酸三乙酯720g，通入氯化氢大约80g，控制温度T＝43℃，加完后再搅拌1h。缓慢升温至回流反应9h，TLC检测反应完成后，加入碳酸钠50g终止反应。抽滤，滤液减压浓缩掉溶剂，得到粗品棕褐色油状物385g。将粗品减压蒸馏得到产物手性的中间体：(R,R)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯，浅黄色液体360g，收率97.6％，GC：96.8％。

(2)在氮气保护下，加入四氢呋喃1200g，加入520g的1-溴萘，冰盐浴降温至0℃左右，滴加850mL浓度为3mol/L的异丙基溴化镁的格式试剂，控制温度T＝6℃，搅拌0.5h后滴加:(R,R)-O,O-异亚丙基酒石酸二乙酯123g，1h加完后升温至65-70℃反应2-4h。TLC检测反应完成，缓慢滴加3h饱和的氯化铵水溶液5L，终止反应。静置分液，水相用乙酸乙酯2L萃取两次，合并有机相，3L水洗2遍，2L饱和食盐水洗涤1遍，浓缩得到黄棕色油状物357g。加入1800g混合溶剂(按体积比，乙酸乙酯：苯＝20:1)重结晶得到目标产物：(4R,5R)-2,2-二甲基-Α,Α,Α',Α'-四(1-萘基)-1,3-二噁烷-4,5-二甲醇，即：(4R,5R)-1-Nph-TADDOL。白色晶体，277g，收率91.8％，HPLC：99.6％，ee值：99.5％，熔点195～197℃。

¹HNMR((δ,DMSO):d＝8.48(br>

以上所述为本发明的优选实施例，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应当视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和本专利的实用性。