不对称双‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一类不对称双‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和应用，属于医药中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：不对称双‑1,2,3‑三氮唑类化合物，其结构式为：

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一类不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

具有光活性的1,1′-联-2-萘酚及其衍生物是目前研究和应用范围较广的C₂轴不对称芳香族化合物，其结构可认为是中心手性的延伸，含多个手性(R)或(S)-2,2′-联萘酚(BINOL)衍生物的两个萘环的转动受到限制使分子具有很好的构造稳定性，联萘荧光团的高敏感性使分子有很好的识别基础，而萘环上连接的特定基团能很大地增强其手性识别能力^[1]。这些特性使得1,1′-联-2-萘酚衍生物分子可作为一类有效而灵敏的荧光化学传感器^[2]。在与众多重金属阳离子相互作用时，该荧光化学传感器在不同识别位点接受客体分子，通过光诱导电子转移(PET)或光诱导电荷转移(PCT)引起共轭高分子内能级的变化，使得所有这些相互作用十分灵敏地在其发光强度和能量上反映出来，有效表现在化学传感器荧光强度增强或减弱以及发射波长的变化等特征上。

2001年，Sharpless等提出了“点击化学”(Click Chemistry)的概念^[2]。这类反应易于操作，并能高产率地生成目标产物，很少甚至没有副产物，在许多条件下运作良好(通常在水中特别好)，而且不会受相连在一起的其他官能团影响。由于1,2,3-三氮唑结构含有三个氮原子，可作为良好的的配位基团，并且可通过click反应高效合成，因此在荧光探针的合成和开发中，越来越受到重视。其中基于荧光共振能量转移(FRET)原理的这类荧光探针多数含对称的或相同的两个荧光团，而且修饰难度较高、合成步骤较长，只有结构相对简单的三氮唑类荧光探针得到成功开发和应用。

发明人课题组致力于研究具有结构多样性的三氮唑类化合物的制备与性能研究。因此基于联萘为母核，制备一系列不对称双-1,2,3-三氮唑类荧光探针，并研究了其初步的荧光性能。本专利申请得到了国家自然科学基金(21702051)、河南师范大学博士启动课题(qd15108)、河南师范大学青年科学基金(2016QK10)、河南省高等学校重点科研项目计划(17A350006)及环境化学与生态毒理学国家重点实验室(KF2016-01)的资助与支持。

[1]Pu L.Chem.Rev.,2004,104:1687-1716；

[2]Chen Y,Yekta S,Yudin AK.Chem.Rev.,2003,103:3155-3211；

[3]Kolb H C,Finn M G,Sharpless K B.Angew.Chem.Int.Ed.,2001,40:2004-2021。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一类不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法，该方法以联奈为母核，通过click反应连接两个不同的生色基团合成一系列不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物，该类化合物可以实现在DMSO-H₂O体系对于Ca²⁺的定量检测。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物，其特征在于其结构式为：

其中Ar与Ar’为以下结构的组合且Ar不同于Ar’：

本发明所述的不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)两种不同结构的卤代芳基化合物分别与叠氮化钠反应生成两种不同结构的叠氮芳基化合物；

(2)1,1′-联-2-萘酚与溴丙炔反应得到炔丙基取代的联萘化合物；

(3)炔丙基取代的联萘化合物与一种结构叠氮芳基化合物在抗坏血酸钠盐和铜盐的作用下反应后，再与另一种结构叠氮芳基化合物在抗坏血酸钠盐和铜盐的作用下反应制得不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物。

进一步优选，步骤(1)的具体过程为：将两种不同结构的卤代芳基化合物分别加入到不同反应容器中并加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌情况下加入叠氮钠，室温反应过夜，TLC监测原料反应完全，反应结束后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到两种不同结构的叠氮芳基化合物。

进一步优选，步骤(2)的具体过程为：在反应容器中加入(R)-(1,1-联二萘)-2,2’-二醇并用乙腈溶解，再加入碳酸钾和3-溴丙炔并于85℃回流反应，TLC检测反应结束，有机相干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到炔丙基取代的联萘化合物。

进一步优选，步骤(3)的具体过程为：将炔丙基取代的联萘化合物与一种结构叠氮芳基化合物溶解于四氢呋喃中，依次加入水、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠盐，室温避光反应，TLC显示初始原料基本消失，反应液用二氯甲烷萃取，收集干燥有机相，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到目标化合物，再将目标化合物与另一种结构叠氮芳基化合物溶解于四氢呋喃中，依次加入水、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠盐，室温避光反应，TLC显示初始原料基本消失，反应液用二氯甲烷萃取，收集干燥有机相，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到目标产物不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物。

本发明所述的不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物在荧光化学传感器中的应用。

本发明所述的不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物作为荧光化学传感器在DMSO-H₂O体系中定量检测Ca²⁺中的应用，其中Ca²⁺的检测浓度范围为5×10^-6-5×10^-4mol/L。

本发明首次以以联奈为母核，通过click反应连接两个不同的生色基团合成一系列不对称双-1,2,3-三氮唑类化合物，该类化合物在DMSO-H₂O体系中加入Ca²⁺可以使荧光强度大大增强，进而可以实现在DMSO-H₂O体系对于Ca²⁺的定量检测。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

1、以下提供本发明的实施例(以如上化合物5为例)：

(1)化合物9-(叠氮基甲基)蒽1的合成

将9-氯甲基蒽(1g，4.41mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，搅拌情况下慢慢加入叠氮钠(0.43g，6.615mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全，反应结束后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体1(974.4mg，95％)。

(2)化合物叠氮亚甲基萘2的合成

在50mL的圆底烧瓶加入2-溴甲基萘(1g，4.52mmol)，加入20mL DMF搅拌溶解，慢慢加入叠氮钠(0.441g，6.78mmol)，室温反应过夜，TLC监测反应至原料反应完全，反应结束后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体2(794.4mg，96％)。

(3)化合物(R)-2,2’-双(2-丙炔基-1-氧基)-1,1’-联二萘3的合成

在250mL圆底烧瓶中加入(R)-(1,1-联二萘)-2,2’-二醇(5g，17.45mmol)并用100mL乙腈溶解，再加入碳酸钾(4.85g，34.9mmol)和3-溴丙炔(3.88mL，52.35mmol)并于85℃回流反应，TLC检测反应结束，有机相干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到淡黄色固体3(5.69g，90％)。

(4)化合物(R)-1-(萘-2-基甲基)-4-(((2'-(丙-2-炔-1-基氧基)-[1,1'-联萘]-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑4的合成

将化合物2(100mg，0.55mmol)和化合物3(237mg，0.655mmol)溶解于10mL四氢呋喃(THF)中，依次加入水(10mL)、五水硫酸铜(13.12mg，0.082mmol)和L-抗坏血酸钠盐(32.4mg，0.164mmol)，室温避光反应，TLC显示初始原料基本消失，反应液用二氯甲烷萃取，收集干燥有机相，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到浅黄色固体4(152mg，51％)。¹H>3)δ7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.66(t,J＝8.4Hz,2H),7.55(dd,J＝8.2,4.8Hz,3H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,2H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.54(s,1H),5.46(dd,J＝44.4,14.4Hz,2H),5.20(dd,J＝34.2,12.6Hz,2H),4.38(m,2H),2.20(t,J＝2.3Hz,1H).¹³C>3)δ153.5,153.0,145.6,133.9,133.9,133.7,133.2,133.2,131.9,129.7,129.6,129.5,129.0,128.0,127.9,127.8,127.8,127.2,126.8,126.8,126.4,126.3,125.5,125.4,125.3,124.0,123.9,122.4,120.8,120.4,115.9,115.6,79.1,75.2,64.3,56.9,54.1。

(5)化合物(R)-1-(蒽-9-基甲基)-4-(((2'-((1-(萘-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-[1，1'-联萘]-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑5的合成

将化合物1(31mg，0.13mmol)和化合物4(48mg，0.09mmol)溶解于10mL四氢呋喃(THF)中，依次加入水(10mL)、五水硫酸铜(4.3mg，0.01mmol)和L-抗坏血酸钠盐(5.3mg，0.03mmol)，室温避光反应，TLC显示初始原料基本消失，反应液用二氯甲烷萃取，收集干燥有机相，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离得到黄色固体5(62mg，90％)。¹H>3)δ8.66(s,1H),8.17-8.13(m,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4Hz,9.6Hz,2H),7.60-7.49(m,9H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.96(ddd,J＝10.4,7.4,2.4Hz,3H),6.85(m,3H),6.33(s,1H),6.25(d,J＝1.6Hz,2H),6.04(s,1H),5.35(s,2H),4.74(ddd,J＝26.6,24.9,12.5Hz,4H).¹³C>3)δ153.7,153.3,145.2,144.8,133.8,133.6,133.3,133.3,131.9,131.6,131.0,129.9,129.6,129.6,129.3,129.2,129.1,128.1,127.9,127.7,127.7,127.5,126.9,126.3,126.3,125.7,125.5,125.4,125.0,123.9,123.6,123.1,122.4,121.8,121.1,116.4,115.2,64.5,63.8,54.2,46.5。

2、已获得的部分化合物

系列一：

系列二：

系列三：

系列四：

3、化合物初步测定的荧光数据分析

本实验用紫外和荧光对所有合成的I、II、III、IV系列的化合物进行表征。结果显示，在DMSO-H₂O体系中加入Ca²⁺可以使荧光强度大大增强，特别是化合物II-4、III-8、III-4体系的荧光强度变化和Ca²⁺浓度在5×10^-6-5×10^-4mol/L范围内呈线性关系，可以实现在DMSO-H₂O体系对于Ca²⁺的定量检测。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。