一种氟化钠防龋齿涂膜剂及其制备方法

摘要

公开了一种氟化钠防龋齿涂膜剂及其制备方法，所述氟化钠防龋齿涂膜剂包含以重量份计的以下成分：氟化钠50‑450，松香1000‑3200，乳香150‑430，丙烯酸树脂200‑450，95％乙醇1200‑2000g。该涂膜剂制得的涂膜对牙齿附着性强，并且能够缓慢释放氟化物从而避免氟化物急性中毒以及保持长效，且具有良好的外观。

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟化钠防龋齿涂膜剂及其制备方法。

背景技术

龋病是牙体硬组织在以细菌为主的多因素作用下发生的慢性进行性破坏的感染性疾病,其患病率高、危害范围广。我国第三次口腔健康状况流行病学调查显示：我国5岁儿童乳牙龋病的患病率为66.0％，35－44岁中年人龋病患病率为88.1％，65－74岁老年人龋病患病率可高达98.4％。龋病的早期只有釉质的脱矿和变色。当病变进一步向深层发展，则会导致牙齿的缺损，同时会有敏感、疼痛等症状，甚至可以引起牙髓炎、根尖周炎和颌骨骨髓炎等并发疾病；更严重者可造成牙齿丧失、牙列的缺损等，从而影响进食和机体的全身健康。因此，早期治疗龋病对于减少牙体缺损、减轻患者痛苦和预防并发症的发生是十分重要的。

目前临床上对早期龋的治疗方法有：片切、磨除脱矿或龋坏的釉质、充填术或涂硝酸银等。这些方法由于都存在这样或那样的问题使其在临床应用中受到限制。例如，片切和磨除牙体组织后可损伤牙釉质及牙齿结构和外形，易导致继发龋的产生；而充填治疗则须磨除较多的正常牙体组织，同时充填体的老化、变色将影响充填效果，充填体与牙体组织之间存在的的微渗漏现象，可导致继发龋的形成；而涂硝酸银则中止龋坏发展，不能使病变修复，且可造成牙齿变色使患者难以接受。医治的目的在于治愈，上述治疗方法只是在某种程度上达到了治疗的目的，而远非治愈。另外，对于正畸过程中出现的由于酸蚀形成的白斑、牙颈部楔型缺损的早期牙颈部脱矿产生的敏感等目前尚无有效的治疗方法。因此，寻找一种新的防龋病产品显得十分必要。

20世纪，口腔医学界发现了氟化物能够预防龋病，经过几十年的探索、研究，氟化物防龋技术得到了WHO和许多国家的权威机构推荐，得以在世界范围内广泛应用。常用的预防龋齿的手段有：氟化饮水、使用含氟牙膏和漱口水、使用氟涂膜和氟凝胶、窝沟封闭和改良饮食等，国内市场氟制剂有含氟凝胶(主要成分：氟化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸)与含氟泡沫(主要成分：酸性氟磷酸盐、增稠剂、氟离子稳定剂、发泡剂、糖素、香精配备一次性牙托性状：静置时为透明的液体手按喷头喷出白色稠密的泡沫)等，许多氟制剂普遍存在：与牙釉质表面的结合能力差，在口腔内存在时间短以及使用时操作不便等问题。

在目前已临床应用的局部氟防龋措施中，氟保护漆以其实用、有效、安全，易于操作，病人易于接受等优点，被WHO誉为最佳氟化物防龋方式，是目前世界上应用最广泛、最有效的防龋手段。氟保护漆是一种新型的浓度较低的含氟的牙科材料，是涂布于牙面的一种保护性涂料，其主要成分是氟化物，还含有少许蜂蜡等流动增稠剂以及甜味剂等成分，该产品出现于20世纪六七十年代，近年来发展迅速。

CN103961266B公开了一种纳米羧甲基壳聚糖氟化钠防龋涂膜及其制备方法和应用，所述纳米羧甲基壳聚糖氟化物涂膜是由具有药物缓释功能、抑菌性和生物相容性等特性的羧甲基壳聚糖纳米粒和具有光固化性能的自酸蚀树脂粘接剂以及相应的氟化物生成；先将羧甲基壳聚糖制备成纳米粒，在纳米粒的形成过程中加入了海藻酸钠溶液，以促进形成粒径分布集中的纳米颗粒。

CN105496797A公开了一种光固化防龋用氟化物涂膜，其特征在于：其由成分A和成分B组成；所述成分A的组成为：Bis-GMA：15wt％HEMA：35wt％4-ME T：8wt％氟化钠：10wt％CB-1：10.5wt％樟脑醌：0.05wt％羧甲基纤维素钠：10wt％胶体二氧化硅：余量至100wt％；所述成分B的组成为：Bis-GMA：50wt％，TEGDMA：25wt％，DMAEMA：0.03wt％，p-TSNa：0.03wt％，胶体二氧化硅：余量至100wt％。

CN103356399A公开了一种可预防龋齿的牙膏，包括摩擦剂、洗涤泡沫剂、粘合剂、保湿剂、甜味剂、芳香剂，还包括与膏体质量比为2％-5％蛋白淀粉酶、1.2％-1.5％的氟化钠、2％-3.6％的氟化锌。

CN103417399A公开了一种含氟牙膏，其由下述组分按重量百分比组成：0.6-1.2％单氟磷酸钠，0.1-0.3％氟化钠，45-55％碳酸钙，10-14％甘油，16-20％山梨醇，1-2％瓜尔胶，0.2-0.6％磷酸氢镁，1.8-2.6％月桂酰两性基二丙酸二钠，1-3％美白剂，余量为水；所述美白剂由下述组分按重量份组成：40-60份肌醇六磷酸钠、10-20份芦荟素、10-20份甘草甜素和15-25份葡萄糖氧化酶。

CN101502647A公开了一种预防或/和治疗龋齿的药物组合物，它是由右旋糖酐酶和氟化钠为活性成分制备而成，其中每毫升中含有NaF-10-80μg、右旋糖酐酶1-4U，还提供了该药物组合物的制备方法，该药物是将低于临床剂量的氟化钠与Dex联合应用，减少了氟化钠的用量，在其亚抑菌浓度即可起到抑制菌斑生物膜的作用

JP2001-056011A公开了具有抗龋齿功能的膳食组合物和口腔组合物，所述组合物包含硫酸软骨素寡糖，该组合物包含在口腔中具有pH缓冲作用的缓冲剂。

WO2010/075419A1公开了一种用于减少牙齿脱矿质并且促进再矿化的组合物，所述组合物包括与以下各项的组合：a)一种二氧化氯源；b)一种氟离子源；以及c)一种缓冲剂。

“氟化钠涂膜在预防正畸牙脱矿的应用”，冯惠芬等，国际医药卫生导报,2012,18(2):157-159公开了氟化物涂膜在防龋及防治、减少和预防牙釉质脱矿方面的效果，其测试方法是选择68例错颌畸形患者，用小毛刷将氟化钠涂膜在托槽周围牙面上均匀地涂布，以后每三个月均匀涂布1次，病例追踪观察1年，发现涂布氟化钠涂膜后患者脱矿率25％，氟化钠涂膜在预防正畸牙釉质脱矿方面有良好效果。

综上可知，目前国内外对氟化物产品的效果及机制都比较认可。然而，在现有的氟化物产品中，存在涂膜剂与牙釉质表面的结合能力差、在口腔内存在时间短以及使用时操作不便等诸多问题，并且氟化物的释放不均匀，这严重制约了其应用。本领域需要一种与牙釉质表面的结合能力并且在口腔内存在时间长的使用、操作方便且具有氟长效缓释功能的氟化钠防龋齿涂膜剂。

发明内容

为同时解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种氟化钠防龋齿涂膜剂，该涂膜剂包含以重量份计的以下成分或者其制备原料包含以重量份计的以下成分：

优选地，所述涂膜剂还包含2-10重量份的川蜡。

优选地，所述涂膜剂还包含2-10重量份的胶态二氧化硅。

在本发明的一个优选实施方式中，所述涂膜剂还包含10-45重量份的柠檬酸三乙酯。

在本发明的一个优选实施方式中，该涂膜剂还包含适量的甜味剂和/或香精油。本领域技术人员可以根据甜度和香味的要求确定其含量。

就本发明而言，该涂膜剂的总重量份可以为5000份。

更优选地，所述涂膜剂中氟化钠的平均粒径为2-40μm，优选5-20μm。

更优选地，所述氟化钠为具有面心立方结构的晶粒。

本发明人经研究发现，涂膜剂对牙齿的附着力强弱以及氟的缓释非常重要，氟化物涂膜以乳胶漆形式覆盖在牙齿表面，遇到唾液后固化并维持存在于牙齿表面，如果固化时间太短或太长，都会影响均匀化程度，导致效果不佳。因此，需要通过处方工艺研究，使其经合适的固化时间，至少达到与参考产品相近的性能指标。另外，氟化物涂膜必须缓慢释放才能避免氟化物急性中毒。本发明的上述配方能够缓释氟且固化时间合理。

本发明人经进一步研究发现，氟化钠颗粒的形貌和纯度不仅影响所制成氟化物的混悬剂的稳定性，进而影响涂膜剂的附着能力，还影响到氟化钠、特别是氟离子的缓释。在现有技术中，通常忽视了氟化钠形貌对涂膜剂附着力和缓释过程的影响，研究主要集中在成膜材料的选择上。为此，本发明人经过大量研究，提供了一种氟化钠、特别是氟化钠晶体的制备方法，该方法获得的氟化钠使得制得的涂膜剂具有良好的附着能力和氟离子缓释效果。所述方法可包括以下步骤：

(1)在间歇反应器中，装入氟化铵溶液达到反应器容积的约一半，然后用泵将氢氧化钠溶液连续加入反应器中，氢氧化钠溶液进料管线紧贴反应器壁并且其出口与搅拌器的叶轮尖端水平对准；

(2)继续进料氢氧化钠溶液直到反应器填充到其最终工作容积，氢氧化钠溶液进料达到反应器最终工作体积所需的时间称为进料时间，进料时间控制在60-90分钟；

(3)在加入氢氧化钠溶液后，取出所得悬浮液，转移到高压反应釜中，在5-10MPa压力和80-120℃的温度下水热处理6-12小时，水热期间不搅拌；

(4)水热后将反应体系真空中过滤，用乙醇溶液洗涤，得到氟化钠晶体。

优选地，在步骤(1)中，所述进料管线的直径为2-4mm，优选3mm。

优选地，在步骤(1)中，氟化铵和氢氧化钠的反应物浓度彼此独立地为0.30-3.50mol/L，优选0.40-1.0mol/L。

优选地，步骤(1)在20-50℃的温度下进行。

本发明人经研究发现，当将氢氧化钠溶液注入反应器以诱导氟化钠结晶时，反应器中的溶液最初为澄清状态，这是由于氟化钠的过饱和度过低而延迟，然后随着进料的进行，由于溶液的过饱和度达到初级成核的临界水平，进而由于结晶产生结晶浴液使得溶液突然变得浑浊。此后，过饱和度保持在低水平，因为反应引起的过饱和度的增加都被晶体生长所消耗，产生二次成核，二次成核对于晶体成核是非常重要的，在本发明的氟化钠结晶中，控制进料时间和搅拌混合位置确保了次级成核，在初始初始成核后的低过饱和度的控制又很好地确保了二次成核，从而确保了较好的氟化钠晶粒形貌。

本发明人经研究还发现，在二次成核后，实际上晶粒仍存在一定缺陷(如图2所示)，因此本发明采用后续水热处理，使晶型变得规整(如图1所示)，这尚属于首次报导。从而使获得的氟化钠晶粒能够特别有效地用于本发明的防龋齿涂膜剂。

作为成膜剂之一的丙烯酸树脂对涂膜剂的性能同样比较重要。就本发明而言，所述丙烯酸树脂优选为含有下式(I)所示重复单元的丙烯酸树脂：

所述丙烯酸树脂的数均分子量优选为300-10000，更优选500-8000，最优选为1000-5000。

该丙烯酸树脂优选通过如下方法制得：在N₂气氛下，在作为溶剂的甲苯中，使用AIBN(总反应混合物的2.0wt％)作为引发剂，使含硅单体(SiM)与甲基丙烯酸单体(MMA)于100-110℃下进行反应1-3小时，在反应结束后，将反应混合物在室温下冷却，将树脂在冷己烷(0-2℃)中沉淀并过滤，然后将树脂在20-30℃真空干燥至恒重10-20小时，得到不透明的白色粉末，即为所述丙烯酸树脂。

该方法简单、高效，并且获得的丙烯酸酯树脂纯度高，分子量呈单峰分布。

在所述方法中，优选地，该聚合反应是在装有搅拌器、回流系统、温度控制系统、加热套和N₂气体入口-出口系统的玻璃反应器中进行。

在所述方法中，优选地，SiM/MMA的摩尔比优选为1.0:0.8至0.8:1.0。当然，本领域技术人员能够意识到，SiM/MMA的摩尔比还可以为1:3-3:1，从而可获得具有不同重复单元比例的丙烯酸树脂。

所述含硅单体(SiM)如下式(II)所示：

该含硅单体可以通过使甲基丙烯酸2-羟乙酯与市售聚硅氧烷反应而容易地制得。

研究发现，在聚合物结构中引入Si键会提高涂膜剂在口腔中的稳定性。另外，按照ASTM D 3359-76测试膜的结合性能，其结合率达到了100％；按照ASTM D 523测试涂膜剂制得的膜的光泽性，其光泽度为75-90。可见所述膜对牙齿等基质可表现出优异的结合性，并且具有光泽和半光泽的特性，能够带来美观效果。进一步研究发现，共聚物结构中丙烯酸酯单体的量越多，膜的光泽越大。

在本发明的另一方面，还提供了制备根据前述所述氟化钠防龋齿涂膜剂的方法，该方法包括以下步骤：

(1)取平均粒径为2-40μm的氟化钠微粉备用，并将松香、乳香粉碎至过10-100目筛备用，任选的胶态二氧化硅、川蜡过50-300目筛(即胶态二氧化硅、川蜡均过50-300目筛，以获得具有所需微小粒径的原料)备用。

(2)按照各成分比例取松香、乳香，加入95％乙醇，搅拌均匀，静置至溶解完全，50-300目滤过；

(3)向滤液加入丙烯酸树脂，搅拌均匀，静置使溶胀完全，然后再任选加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀；

(4)再加入氟化钠及其他辅料，补加乙醇，混合均匀，即得氟化钠防龋齿涂膜剂。

优选地，其中所述辅料包括甜味剂和/或香精油。

优选地，其中所述氟化钠微粉的平均粒径为2-40μm，优选5-20μm。

本发明的技术方案获得了以下突出的技术效果(不限于此)：

(1)能够满足固化要求的处方工艺。本发明的氟化物涂膜以乳胶漆形式覆盖在牙齿表面，遇到唾液后固化并且能够维持存在于牙齿表面，在固化后可达到与参考产品相近的性能指标。特别是当采用本发明的氟化钠颗粒和丙烯酸树脂时，涂膜固化后的性能指标远优于市售产品，例如对牙齿的附着力提高60-80％。

(2)本发明特定的氟化物涂膜配方(或处方)能够满足释放时间要求，使氟化物涂膜能够缓慢释放氟化物从而避免氟化物急性中毒。

(3)本发明采用新型的药用级成膜材料即松香、乳香和丙烯酸树脂的合理复配，不同于上市产品的新型药用高分子成膜材料，本发明的所述成膜材料黏附性好、无色透明，制得的氟化钠防龋齿涂膜剂安全美观。

(4)本发明的涂膜剂具有24小时内高效的释氟率，具体而言，本发明的处方具有一定的水渗透溶胀性，所形成的涂膜是一种亲水性骨架型缓释系统，24小时内缓慢而高效的释放氟，保证了该产品在疗效上的优势。

(5)本发明的微粉化工艺保证了混悬液的稳定性。氟化物在挥发性溶剂中的溶解度极低，需要制成氟化物的混悬剂，微粉化后的氟化钠颗粒非常细，既能保证护齿剂的稳定性，又能保证样品的细腻性。

附图说明

图1是根据实施例1获得的氟化钠晶粒的SEM图；

图2是根据对比例1获得的氟化钠晶粒的SEM图；

图3是根据本发明的防龋齿涂膜剂的氟释放曲线图。

具体实施方式

实施例1

在间歇反应器中，装入1.50mol/L氟化铵溶液达到反应器容积的一半，然后用泵将0.50mol/L氢氧化钠溶液连续加入反应器中，进料管线紧贴反应器壁并且其出口与搅拌器的叶轮尖端水平对准，继续进料氢氧化钠溶液直到反应器填充到其最终工作容积，氢氧化钠溶液进料时间为90分钟，在加入氢氧化钠溶液后，取出所得悬浮液，转移到高压反应釜中，在8MPa压力和80℃的温度下水热处理10小时，水热期间不搅拌，水热后将反应体系真空中过滤，用乙醇溶液洗涤，得到氟化钠晶体。图1显示了制得的氟化钠晶体的形貌，其中可以清楚地看出氟化钠晶粒具有非常好的形貌。

对比例1

重复实施例1的操作，区别仅在于氟化钠未经水热处理。图2显示了制得的氟化钠晶体的形貌，其表面具有少量不规则形状的杂质晶体。

由上面实施例和对比例可以看出，本发明方法制备的氟化钠颗粒具有完美的形貌，从而如前文所分析，有助于氟的缓释以及与体系中其它组分的混合。

实施例2

使用实施例1的氟化钠进行防龋齿涂膜剂的制备，其中配方为：氟化钠50g，松香10g，乳香150g，丙烯酸树脂200g，95％乙醇1600g；其制备步骤包括：取实施例1制备的氟化钠微粉，并将松香、乳香粉碎至过80目筛备用，按照各成分比例取松香、乳香，加入95％乙醇，搅拌均匀，静置至溶解完全，200目滤过，向滤液加入根据本发明的丙烯酸树脂，搅拌均匀，静置使溶胀完全，搅拌均匀，再加入氟化钠及其他辅料，补加乙醇，混合均匀，即得氟化钠防龋齿涂膜剂。图3显示了该涂膜剂的氟释放曲线图。

由该氟释放曲线清楚地可以看出，本发明的涂膜剂具有特别长时间的缓释效果。

对比例2

重复实施例2，区别仅在于丙烯酸树脂采用市售产品(得自北京百利川工贸有限公司)。

测试发现，对比例2的涂膜剂的氟释放周期在12h即达到40.5％的释放峰值，然后开始下降，可见其氟释放过快、浓度过高，并且释放周期短，明显劣于根据本发明的实施例2的产品。

对比例3

重复对比例2，区别仅在于氟化钠采用对比例1制得的氟化钠。

测试发现，对比例3的涂膜剂的氟释放周期在11.5h即达到41.2％的释放峰值，然后开始下降，可见其氟释放同样过快、浓度过高，并且释放周期短，也明显劣于根据本发明的实施例2的产品。

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