青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物中的应用

摘要

本发明涉及医药领域，特别涉及一种青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物中的应用。所述青蒿素类化合物如下所示：实验证明：该类化合物可以显著延长患者的无进展生存期(PFS)并提高患者的生活质量，循环肿瘤细胞(CTCs)的数量明显下降的同时，外周血中各T细胞亚群所占的比例均有明显的提升，此外还具有较高的安全性，该用途属于首次公开，具备突出的实质性特点。该类物质可应用于制备治疗脂肪肉瘤药物且显示良好的市场应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物中的应用。

背景技术

脂肪肉瘤(liposarcomas)是一种常见的恶性软组织肿瘤，起源于脂肪母细胞向脂肪细胞分化的间叶细胞，根据细胞成分的不同，脂肪肉瘤又可分为：①高分化脂肪肉瘤，也称脂肪瘤样脂肪肉瘤；②粘液型脂肪肉瘤；③圆细胞型脂肪肉瘤；④多形型脂肪肉瘤；⑤未分化型脂肪肉瘤，但肿瘤中通常是多型细胞混合存在。本病多见于30～70岁患者，以50岁左右发病最多。男性多于女性。四肢特别是大腿、臀部好发，上肢、腹膜后、头、颈块，直径3～10cm多见，后腹膜巨大者直径可达20cm以上，肿瘤常为结节状，或分叶状，质软或稍硬。本病进展相对缓慢，很少发生转移，手术切除可延长病人生命。分化型及粘液型脂肪肉瘤预后较好，5年生存率可达80％左右，多形型、圆细胞型、去分化型脂肪肉瘤预后差，5年生存率在30％左右。转移以血行转移为主，多转移到肺。

目前，脂肪肉瘤的治疗以手术治疗、放射治疗以及辅助的药物治疗为主要手段，而手术治疗不光对患者身体创伤大，还给患者生活造成不便，易引发并发症，并且治疗成本高昂。最近几年，国际药企投入巨资开发抗脂肪肉瘤的药物，不断有一些新药和新的治疗手段应用到临床治疗当中，2015年，FDA批准了礼来公司研发的Lartruvo^TM联合阿霉素治疗软组织肉瘤，2016年1月份，FDA批准了日本药企卫材(Eisai)研发的Halaven(甲磺酸艾瑞布林)治疗晚期或转移性脂肪肉瘤，尽管新的治疗药物不断推出，但是高昂的治疗费用，以及具有细胞毒的化疗药物所带来的耐受性挑战，给患者的经济和身体都带来了很大的压力，因此，开发一种毒副作用相对较小，疗效确切且相对广谱，价格让普通百姓能够承受的抗脂肪肉瘤的药物，成为了一种迫切需求。到目前为止，尚未见到青蒿素类化合物抗脂肪肉瘤的相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物中的应用，为临床治疗脂肪肉瘤提供了新的选择。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的目的是提供青蒿素类化合物的一种新用途，实质上是青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物中的应用。

所述的青蒿素类化合物如下所示：

在本发明中，所述青蒿素类化合物可以显著延长患者的无进展生存期(PFS)并提高患者的生活质量，循环肿瘤细胞(CTCs)的数量明显下降的同时，外周血中各T细胞亚群所占的比例均有明显的提升，此外还具有较高的安全性，可见，所述青蒿素类化合物对脂肪肉瘤有明显的治疗作用。

作为优选，所述的青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

在应用时，所述的青蒿素化合物的给药剂量为20mg～200mg。

作为一种优选，在应用时所述的青蒿素化合物的给药剂量为40mg～120mg。

在应用时，可以根据需要加入或不加入药学上常规辅料，按照药学领域的常规方法制备成所需剂型。

作为优选，所述的应用是将青蒿素类化合物与药学上可接受的辅料制成药物制剂。

药学上可接受的辅料为常规辅料，在此不作限定。

具体地说，所述的药物制剂的剂型为口服制剂或注射制剂。

进一步的，所述的口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂。

所述的注射制剂为粉针剂或注射液。

作为优选，注射制剂的注射方式为肌肉注射。

本发明提供了一种青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物的用途。该用途是一种所述青蒿素类化合物用于制备治疗脂肪肉瘤药物的应用。本发明通过试验研究了青蒿素类化合物对细胞免疫功能的评价，其中，接受蒿甲醚治疗的患者，总T淋巴细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比例均有明显的提高；本发明通过实验研究了青蒿素类化合物对循环肿瘤细胞(CTCs)的影响，其中，接受蒿甲醚治疗的患者，CTCs的数量均就治疗前有明显的下降；本发明还研究了蒿甲醚治疗组与姑息治疗组的无进展生存期(PFS)，其中，两种治疗方式的中位PFS为9个月对1.5个月，蒿甲醚治疗明显优于姑息治疗；本发明亦对蒿甲醚治疗组与姑息治疗组的生存质量进行了评价，其中，4例患者治疗后其功能量表的得分均较治疗前升高，相反地，其症状量表得分均较治疗前较低，2例姑息治疗的患者生活质量无明显改善；最后，本发明对蒿甲醚治疗的安全性进行了评价，其中，4例接受蒿甲醚治疗的患者均无明显的不良反应发生。由此可见，青蒿素类化合物可以显著延长患者的无进展生存期(PFS)并提高患者的生活质量，循环肿瘤细胞(CTCs)的数量明显下降的同时，外周血中各T细胞亚群所占的比例均有明显的提升，此外还具有较高的安全性，因此，青蒿素类化合物对脂肪肉瘤具有较好的治疗作用，为临床治疗脂肪肉瘤提供了新的选择。

本发明提供的青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物的用途中所用试剂、原料药或辅料均可由市场购得。

附图说明

图1为蒿甲醚治疗与姑息治疗的生存曲线。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1、蒿甲醚治疗脂肪肉瘤的临床实践

1资料与方法

1.1临床资料

2015年6月至2017年2月期间昆药医院共收治了6例脂肪肉瘤患者，其中2例其他治疗失败后因经济等原因采用姑息治疗，其余4例采用本研究的方法，即蒿甲醚治疗，其一般临床资料见表1。本研究的纳入标准：经手术、放化疗治疗失败或拒绝手术、放化疗治疗的肉瘤患者，且末次治疗(手术、化疗、放疗)结束至少1个月以上。年龄≥18岁；组织学上证实为脂肪肉瘤。其他入组标准包括：生存期望值至少>3个月；正常或者近似正常的血液化验及肝肾功能。所有患者自愿接受蒿甲醚治疗，并签署了知情同意书。排除标准：不能控制的感染；严重过敏体质；孕期或哺乳期妇女；严重或不稳定的其他疾病患者均排除在外。

表1、 6例脂肪肉瘤患者的临床资料

1.2方法

1.2.1治疗方案

接受治疗的4位患者治疗前均给予血常规、肝肾功能及合并症等项目进行检查，对相应的合并症进行针对性干预治疗。患者在第1天即给予蒿甲醚(昆药集团股份有限公司提供)，口服100mg，qd，餐后半小时服用，一直服用至疾病进展为止。

1.2.2细胞免疫功能评价

分别于治疗前1天及治疗3个月结束后使用流式细胞仪测定患者的总T淋巴细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比例。

1.2.3CTCs检测

分别于治疗前1天及治疗3个月结束后进行CTCs检测，使用人外周血循环肿瘤细胞鉴别试剂盒(莱尔生物医药科技有限公司提供)。结果判读：FISH阳性(信号≥3，40倍镜下信号不分层)，CD45阴性，单个细胞，以CTC个数≥2个为阳性。

1.2.4疗效评估

1.2.4.1观察指标

①近期疗效评价：治疗满3个月复查原发灶及转移灶肿块大小。根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.0(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.0)评价本研究的近期疗效：分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；②无进展生存时间PFS：从患者签署知情同意书到疾病进展或死亡。

1.2.4.2生存质量评价

患者在治疗前、治疗3个月后进行生存质量评价，每位患者在治疗前均进行了问卷教育。本研究的健康和生活质量调查问卷采用EORTCQLQ-C30量表。问卷为自我报告形式，共30个项目，包括5个功能量表，3个症状量表，6个单项测量项目和一个整体生活质量量表(GQL)。问卷指标的评分采用分类评分法，总体健康状况分7类：从1分到7分，其他指标的评分分为4类：从1分到4分。其中功能量表的得分越高，表示生活质量状况越好，症状量表得分越高，表示生活质量状况越差。

1.3安全性评价

记录所有患者有无发热、全身皮肤潮红、瘙痒、皮疹及过敏反应、溶瘤综合征等免疫反应相关症状。同时观察患者治疗期间有无高血压、腹泻、蛋白尿、出血等不良反应，并根据其不良反应的轻重随时调整用药。

2结果

2.1近期疗效评价

4例患者均完成了为期3个月的治疗，并从第1天开始截止到随访日期一直在服用蒿甲醚，其中1例患者因口服蒿甲醚两天后出现腹泻，后改为50mg口服。4例患者进行疗效评价，其中1例为CR、3例为PR，同期2例采用姑息治疗的脂肪肉瘤患者1例SD，1例PD，见表2。

表2、姑息治疗与蒿甲醚治疗近期疗效评价

2.2无进展生存时间(PFS)

4例蒿甲醚治疗的脂肪肉瘤患者PFS分别为9、6、26⁺、4⁺个月(数据后跟符号“+”表示该数据为删失数据，即截止随访日结束患者仍无进展)，而同期2例姑息治疗的脂肪肉瘤患者PFS分别为1、2个月。两种治疗方式的中位PFS为9个月对1.5个月，见图1，可见蒿甲醚治疗明显优于姑息治疗。

2.3生活质量评价

4例患者治疗后其功能量表的得分均较治疗前升高；相反地，其症状量表得分均较治疗前较低，说明患者生活质量经治疗后明显提高，特别是食欲、精神、睡眠、疼痛等均较治疗前有明显改善。2例姑息治疗的患者生活质量无明显改善。

2.4细胞免疫功能评价结果

检测4例蒿甲醚治疗组的患者治疗前1天及治疗3个月结束后外周血T细胞亚群的变化结果，见表3。4例患者治疗后外周血中总T淋巴细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值均有提高。

表3、 4例患者治疗前后细胞免疫功能评价

注：CD3+的计数单位为：细胞数/微升

2.5CTCs结果

4例蒿甲醚治疗组患者治疗前后CTCs结果对比，显示治疗后CTCs数量均较治疗前减少，见表4。

表4、 4例患者治疗前后CTCs结果(个/7.5ml)

2.6安全性评价结果

4例行蒿甲醚治疗的患者无发热、全身皮肤潮红、瘙痒、皮疹、溶瘤综合征及其他免疫反应相关的不良事件。1例口服蒿甲醚100mg两天后出现腹泻，改为50mg后可耐受，余患者未见高血压、腹泻、蛋白尿、出血等并发症。血常规、肝肾功能、电解质、血糖未见明显异常。

综上所述，在小样本的蒿甲醚治疗脂肪肉瘤的临床实践中，蒿甲醚治疗对于脂肪肉瘤患者安全、有效，可有效提高免疫功能细胞活性，改善患者的生活质量。

实施例2、青蒿素类化合物片剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物片剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例3、青蒿素类化合物口服液的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物口服液。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例4、青蒿素类化合物丸剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物丸剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例5、青蒿素类化合物胶囊剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物胶囊剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例6、青蒿素类化合物颗粒剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物颗粒剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例7、青蒿素类化合物膏剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物膏剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例8、青蒿素类化合物滴丸剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物滴丸剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例9、青蒿素类化合物糖浆剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物糖浆剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例10、青蒿素类化合物散剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物散剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例11、青蒿素类化合物冲剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物冲剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例12、青蒿素类化合物酊剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物酊剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例13、青蒿素类化合物粉针剂的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物粉针剂。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

实施例14、青蒿素类化合物注射液的制备

取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物注射液。

其中，所述青蒿素类化合物如下所示：

作为优选，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚，如下所示：

本发明公开了一种青蒿素类化合物在制备治疗脂肪肉瘤药物的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。