法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-07-24
授权
授权
2018-01-19
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D213/74 申请日:20170817
实质审查的生效
2017-12-22
公开
公开
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体为一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法。
背景技术
4-氨基吡啶又名γ-氨基吡啶,它是一种非选择性钾通道阻断剂,常常用作药理研究中的工具药,4-氨基吡啶也是常用的医药、农药及染料中间体。部分4-氨基吡啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶,并可用于治疗阿尔兹海默病,它还可用以制备典型的抗头孢菌素的抗生素、抗生素4-乙酰胺基哌啶醋酸盐及降压药吡那地尔。
含有4-氨基吡啶衍生物类的农药不仅高效、低毒、广谱,而且对人及动物具有优良的环境相容性,符合当前农药的发展趋势。欧美国家直接将4-氨基吡啶作为驱鸟剂; 2-氯-4-氨基吡啶合成的N-(2-氯-4-吡啶基)脲类是一种新型的植物生长调节剂。4-氨基吡啶经重氮化偶联、成盐反应可制成染料碘化-1-甲基-4-(4-二乙基氨基偶氮苯)-吡啶盐,可用作测定江河中微量阴离子表面活性剂的特效试剂。除了作为农药医药中间体,4-氨基吡啶烷基化后可以得到高效的催化剂,最常见的代表是4-(N,N-二甲基氨基)吡啶,烷胺基吡啶类催化剂可在酰化、水解、异构化、烷基化、硅烷基化等几十个类型的有机反应中得到应用。
在工业生产上,通常情况下4-烷胺基吡啶不能直接由4-氯吡啶及其衍生物与烷胺进行亲核取代反应制备。以4-辛氨基吡啶合成为例,4-氯吡啶盐酸盐与烷胺为原料进行亲核取代反应,反应温度达到140℃后迅速引发,一分钟内温度可以达到230℃及以上并瞬间反应完成,瞬间升温存在爆沸和爆炸的可能性,导致容易出现安全事故,难以工业化生产,且无法控制反应进程,容易出现反应收率和产品纯度达不到设计值。因此,现有技术中会采用相对比较缓和的方式生产4-烷胺基吡啶,如以相应的开环形式环合后形成烷胺基吡啶。
具体地,同样以4-辛氨基吡啶合成为例,文献中(吕佳国,抗菌药奥替尼啶的合成)使用吡啶与氯化亚砜制得氯化N-4-吡啶基吡啶盐酸盐(步骤1),然后与苯酚反应生成4-苯氧基吡啶(步骤2),再与正辛胺反应得到4-辛氨基吡啶(步骤3);其中,步骤2需要160℃反应3.5小时,步骤3需要220℃反应3.5小时。采用该方法存在以下两个问题:其一、反应温度较高,导致生产工艺和设备要求高,在实际生产过程中采用常规蒸汽加热无法实现,如果要保证在前述温度下合成,则需要采用特殊的加热设备且对生产设备要求较高,会显著增加生产成本;其二、反应流程较长,处理较麻烦,3步反应后粗品收率仅60%左右。
发明内容
为了简单方便的制备4-烷胺基吡啶,本发明提供了一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法,该方法的基本思路是以市售的4-氯吡啶盐酸盐与烷胺及其衍生物进行亲核取代反应制备4-烷胺基吡啶,反应温度30-150℃,在达到反应温度后反应迅速引发,温度急剧升高,数分钟内反应结束,为了解决温度急剧升高带来的生产安全隐患,本发明引入抑制剂控制反应速度。通过抑制剂的添加,可有效控制反应温度的升高,可将反应温度和反应速度降低至可控范围内,为安全生产提供了可能。而且该合成反应只有一步,收率可达80%,纯度可达99%以上。所述方法如下:
本发明实施例提供了一种在温和条件下合成4-烷胺基吡啶的方法,该方法包括:4-氯吡啶盐酸盐与烷胺进行亲核取代反应制备4-烷胺基吡啶。该方法在实际生产中由于升温过快,无法实现工业化生产。为了实现工业化生产,本发明在反应体系中加入抑制剂并在30-150℃条件下进行亲核取代反应,反应时间为1-10小时。其中,抑制剂为氟化盐,抑制剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为0.1-1:1。
其中,本发明实施例中的烷胺过量,则4-氯吡啶盐酸盐与烷胺的摩尔比为1:1-10。
其中,本发明实施例中的烷胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺或癸胺等及前述各物质的衍生物。
其中,本发明实施例中的抑制剂选自氟化钠或氟化钾等。
进一步地,本发明实施例提供的方法包括:
将4-氯吡啶盐酸盐加入到烷胺中,同时加入抑制剂,加入或者不加入反应溶剂,于30-150℃(优选为120-150℃)条件下反应1-10小时,减压(根据实际情况加热或不加热,蒸出烷胺即可)回收烷胺,趁热加入碱溶液调整pH值≥7,加入重结晶溶剂萃取,有机层经降温、过滤和干燥得4-烷胺基吡啶。其中,4-氯吡啶盐酸盐与烷胺的摩尔比为1:1-10,抑制剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为0.1-1:1;烷胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺或癸胺等及其衍生物,抑制剂选自氟化钠或氟化钾等。
其中,本发明实施例中的碱溶液为碱性水溶液,其选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液等。
其中,本发明实施例中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙腈、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿等中的一种或几种,重结晶溶剂与4-氯吡啶盐酸盐的质量比为1.5-10:1。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
(1)选用市售4-氯吡啶盐酸盐为起始原料,一步反应得到产品,收率高。
(2)方法通用,可制备各种4-烷胺基吡啶及其衍生物。
(3)抑制剂的加入,使本来剧烈进行的反应速度减慢,温度控制在安全范围内,能实现工业化生产。
(4)相对于不加抑制剂的亲核取代反应,产品纯度增加,可达99%以上。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述,但不限于以下所述内容。
实施例1:
向200L反应釜中抽入正辛胺100kg,加入4-氯吡啶盐酸盐30kg,氟化钠10kg,升高温度至130℃,保温搅拌2小时,减压回收正辛胺,趁热加入碳酸钠水溶液调节pH值至7左右,加入乙酸乙酯120kg,分出水层,将有机层降温、过滤、烘干得4-辛氨基吡啶32.3kg,纯度为99.3%,收率为78.5%。
实施例2:
向200L反应釜中抽入戊胺110kg,加入4-氯吡啶盐酸盐30kg,氟化钾15kg,升高温度至100℃,保温搅拌1小时,减压回收戊胺,趁热加入氢氧化钠水溶液调节pH值至13左右,加入醋酸丁酯70kg,分出水层,将有机层降温、过滤、烘干得4-戊氨基吡啶27.3kg,纯度为98.9%,收率为83.3%。
实施例3:
向200L反应斧中抽入二丙胺90kg,加入4-氯吡啶盐酸盐30kg,氟化钾12kg,升高温度至110℃,保温搅拌8小时,减压回收二丙胺,趁热加入碳酸氢钠水溶液调节pH值至8左右,加入石油醚150kg,分出水层,将有机层降温、过滤、烘干得4-二丙氨基吡啶28.9kg,纯度为98.1%,收率为81.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
机译: 基于氯苯甲酰胺基金刚烷的药物组合物,在高温和低温条件下均提高了物理性能
机译: n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanes磺酰氨基二苯并[b,d]呋喃-1-羧酰胺中间体的制备方法,n-中间体化合物的制备方法-(3, 5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷磺酰胺基-二苯并[b,d]呋喃-1-羧酰胺,n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷磺酰胺基二苯[b,d]呋喃-1-羧酰胺,合成n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷磺酰胺基-二苯并[b,d]呋喃的方法-1-羧酰胺及其n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-8-甲烷磺酰胺基-二苯并[b,d]呋喃-1-羧酰胺钠盐
机译: 合成(S)-3-酰胺基-1-苯并吡啶啉衍生物,(S)-氮丙啶衍生物作为中间体中间体和1-苄基-3-(S)-,2-(S)-[[ (叔丁基甲醛)丙酰胺基吡咯烷作为喹诺酮类抗菌剂的中间体