一种手性含膦和氢键供体的配体及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种手性含膦和氢键供体的配体及其制备方法和应用，该配体与金属盐形成配合物后，可用于催化亚甲基甘氨酸酯与丙烯氰发生不对称[3+2]‑偶极环加成反应，并且显示出很高的催化活性和对映选择性，具有很大的应用潜力。

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性含膦和氢键供体的配体及其制备方法和应用，该配体与金属盐形成配合物后，可用于催化亚甲基甘氨酸酯与丙烯氰发生不对称[3+2]-偶极环加成反应。

背景技术

具有多个取代基团的四氢吡咯结构单元广泛存在于天然产物、药物中间体和合成中间体中，因而研究高立体选择性的制备该类化合物的方法具有较大的经济价值。目前，[3+2]-偶极环加成反应是制备多取代四氢吡咯化合物的最高效的方法之一(Takuya Hashimoto,Keiji Maruoka,Chem.Rev.2015,115,5366-5412.)。自从Zhang小组和小组于2002年分别使用Ag/xylyl-FAP and Zn/bisoxazoline催化体系实现了不对称催化的亚甲基甘氨酸酯和活化双键化合物的[3+2]-偶极环加成反应以来，目前已经发展了基于不同的手性配体(如：Quinap、Segphos、Fesulphos、TF-Biphamphos、PyBidine等)和不同的金属(Cu,Ag,Zn,Ni等)组合的催化体系。然而，上述体系适用的双键化合物主要集中在酯基、酮基、酰胺、硝基、磺酰基等活化的双键化合物，而对于氰基活化的双键化合物只有无取代的丙烯晴有少量报道，对于1-位具有取代的丙烯晴类化合物没有手性催化的报道。(Javier Adrio,Juan C.Carretero,Chem.Comm.2011,47,6784-6794.)本发明通过发展一种新型的含膦和氢键供体双功能化的手性配体，在该配体与铜配位后成功实现了高立体选择性的亚甲基甘氨酸酯与取代或无取代丙烯晴的[3+2]偶极环加成反应，制备得到了具有多种不同取代基的四氢吡咯氰基取代衍生物。四氢吡咯氰基取代衍生物是制备具有抗癌活性的药物分子的重要前体，目前文献单一对映异构体的获得方法依赖消旋体的拆分(Mary C.Walton,Yunfang Yang,Xin Hong,K.N.Houk,Larry E.Overman,Org.Lett.2015,17,6166-6169；Marcus Baumann,AndréP.Dieskau,Brad M.Loertscher,Mary C.Walton,Sangkil Nam,Jun Xie,David Horne,Larry E.Overman,Chem.Sci.2015,6,4451)，本方法提供了一种高效的手性制备四氢吡咯氰基取代衍生物的方法，具有较大的应用潜力。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种手性含膦和氢键供体的配体，该配体在催化不同取代的亚甲基甘氨酸酯与取代或无取代丙烯氰发生不对称[3+2]偶极环加成反应中表现出很高的催化活性和对映选择性。

本发明的手性含膦和氢键供体的配体，是具有通式I或通式II的化合物或所述化合物的对映体或消旋体；

其中，R¹选自C1～C10的脂肪烃基；取代或未取代苯基；萘基；杂芳基；或苄基；所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基；任选被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6碳链；卤素；C1～C10烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基或吡啶基；

R²和R⁵分别独立选自氢、C1～C10的脂肪烃基；取代或未取代苯基；萘基；杂芳基；或苄基；所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基；任选被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6碳链；卤素；硝基；C1～C10烷氧基；异丙基、叔丁基、苄基或苯基取代的二甲胺酰亚甲基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基或吡啶基；

R³和R⁴分别独立选自氢，但不同时为氢；C1～C10的脂肪烃基；取代或未取代苯基；萘基；杂芳基；或苄基；所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基；任选被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的碳链；卤素；硝基；C1～C10烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基或吡啶基；或者R³和R⁴及各自连接的碳原子共同形成C3-C7脂肪环或C6-C10芳环；

X和Y分别独立选自氧或硫。

作为优选实施方式之一，R¹选自取代或未取代苯基；所述的苯基上的取代基为C1～C6的烃基；被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6碳链；卤素；C1～C6烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数。

作为优选实施方式之一，R²选自取代或未取代苯基；所述的苯基上的取代基为C1～C6的烷基；被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6烷基；卤素；C1～C6烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数。

作为优选实施方式之一，R⁵选自氢、取代或未取代苯基；所述的苯基上的取代基为C1～C6的烷基；被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6烷基；卤素；C1～C6烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数。

作为优选实施方式之一，R³和R⁴各种分别独立选自取代或未取代苯基；所述的苯基上的取代基为C1～C6的烷基；被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6烷基；卤素；C1～C6烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数；或者R³和R⁴及各自连接的碳原子共同形成C3～C7脂肪环。

本发明的另一个目的是提供一种具有通式I化合物或所述化合物的对映体或消旋体的制备方法，包括如下步骤：

式3化合物与式4或式5化合物反应生成通式I化合物；

其中R¹-R⁵，X，Y的定义如前文所述，R⁶选自为取代或未取代的苯基；所述苯基上的取代基选自C1～C6的烷基；任选被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6烷基；卤素；硝基；C1～C6烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数。

本发明的另一个目的是提供一种具有通式II化合物或所述化合物的对映体或消旋体的制备方法，包括如下步骤：

式3化合物与式6化合物反应生成通式II化合物；

其中R¹-R⁵，X，Y的定义如前文所述，R⁷选自氢、C1～C10的脂肪烃基；取代或未取代苯基；或苄基；所述的苯基上的取代基为C1～C10的烃基；任选被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6碳链；卤素；硝基；C1～C10烷氧基；所述的苯基上的取代基数量选自1～5的整数。

作为优选，式3化合物由式1化合物和式2化合物反应制备而成，其中各取代基定义如前文所述。

本发明的另一个目的在于提供如下结构的配体：

本发明还有一个目的是提供一种如通式I或通式II所述化合物作为配体在催化不对称[3+2]偶极环加成反应中的应用。

作为优选，所述不对称[3+2]偶极环加成反应为亚甲基甘氨酸酯与取代或无取代丙烯氰的环加成反应。

术语释义

术语“脂肪烃基”可以是烷基(alkyl)、烯基(alkenyl)、炔基(alkynyl)。“烷基”及本文提到的其它基团的烷基部分(例如烷氧基)可以是直链或支链的烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。优选的烷基包括C1-C10烷基，C1-C6烷基，更优选的是C1-C4烷基，最优选的是甲基和乙基。

术语“卤素”或“卤代”在本文中使用时包括氟、氯、溴或碘。

术语“碳链”是指碳原子以单键或双键或叁键彼此连接形成的不成环的长链。“被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的碳链”是指碳链中的一个或多个碳原子被氧、氮替换，或者碳链上的一个或多个氢原子被氟、氯或碘替代。例如：“被氧、氮、氟、氯或碘单取代或多取代的C1-C6碳链”优选三氟甲基，甲氧基甲基等。

本发明所提及的芳基或杂芳基作为取代基团代表了在芳环或杂芳环上多个可能与取代主体相连接的位置。例如，“萘基”实际包括1-萘基；2-萘基；噻吩基包括1，2-噻吩基、1，3-噻吩基等。

本发明所提及的脂肪环优选由碳原子相互连接形成的饱和环状结构，优选环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷的亚结构；更优选环己烷的亚结构。本发明所提及的芳环优选苯环及亚结构。

具体实施方式

制备例1

取化合物7(1.95g,5.28mmol)，化合物8(1.62g,5.28mmol)，EDCI(1.21g,6.31mmol)，DMAP(64mg,0.528mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气三次，加入干燥的二氯甲烷，取三乙胺(1.068g,10.56mmol)于反应液中，室温下反应，TLC监测。反应完全后，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到白色泡沫状固体配体L1(2.26g,产率＝65％)。化合物7参照文献制备(F.Sébastien,B.Valérie,J.P.Lepoittevin,Eur.J.Org.Chem.2007,(7),1145-1152)。

¹H>3)δ8.39(s,1H),7.51(s,2H),7.49–7.46(m,1H),7.32–7.29(m,5H),7.25–7.20(m,3H),7.19–7.13(m,4H),7.03(t,J＝7.44Hz,1H),6.94–6.91(m,1H),6.83(d,J＝8.92Hz,1H),6.58(d,J＝8.92Hz,1H),3.73–3.67(m,1H),3.65–3.60(m,1H),2.15(d,J＝11.00Hz,1H),1.85–1.75(m,2H),1.55(d,J＝11.52Hz,1H),1.43–1.04(m,4H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₄H₃₀F₆N₃NaO₂P，[M+Na]⁺，680.1878；found:680.1877。

制备例2

称取化合物9(1.2g,2.99mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷，称取对甲苯异硫氰酸酯(477mg,3.58mmol),缓慢滴加入反应液中，室温下搅拌，TLC监测反应。反应完全后，直接将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到白色泡沫状固体化合物配体L2(1.53g,产率＝96％)。化合物9参照文献制备(D.S.Huang,X.Q.Liu,L.J.Li,Y.D.Cai,W.G.Liu,Y.Shi,J.Am.Chem.Soc.2013,135(22),8101–8104)。

¹H>3)δ7.46(s,1H),7.35–7.25(m,7H),7.23–7.13(m,5H),6.92–6.84(m,6H),6.77(d,J＝6.68Hz,1H),6.06(d,J＝6.80Hz,1H),3.65–3.61(m,2H),2.22(s,3H),2.04(d,J＝11.68Hz,1H),1.74–1.65(m,3H),1.30–1.17(m,3H),1.04–0.96(m,1H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₃H₃₄N₃NaO₂P,[M+Na]⁺,558.2286；found:558.2287.

制备例3

取化合物9(1g,2.49mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入20mL干燥的二氯甲烷，加入化合物11(0.81g,2.99mmol)，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，加入饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到白色泡沫状固体配体L3(1.49g,产率＝89％)

¹H>3)δ9.44(s,1H),8.32(d,J＝9.20Hz,1H),7.81(s,2H),7.64–7.61(m,1H),7.52(s,1H),7.32–7.18(m,10H),7.10(t,J＝7.72Hz,2H),6.92(d,J＝8.76Hz,1H),6.83(t,J＝6.16Hz,1H),4.67–4.60(m,1H),3.73–3.70(m,1H),2.22(d,J＝11.00Hz,1H),1.83(d,J＝11.16Hz,1H),1.73(d,J＝13.24Hz,1H),1.38–1.31(m,2H),1.28–1.10(m,2H),1.06–0.95(m,1H)ppm；

制备例4

称取化合物9(4.3g,10.70mmol)于150mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入二氯甲烷。将(Boc)₂O(2.8g,12.84mmol)溶于二氯甲烷缓慢滴加入反应液中，加入三乙胺(1.624g,16.05mmol)，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，加入饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到白色泡沫状固体化合物12(4.85g,产率＝90.3％)。

取化合物12(3.88g,7.73mmol)，劳森试剂(3.75g,9.27mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的甲苯作溶剂，置于110℃条件下反应。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物13(1.70g,产率＝40％)。

称取化合物13(1g,1.82mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入三氟乙酸/二氯甲烷(1/4)的混合溶剂20mL，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，用1mol/L的氢氧化钠溶液调Ph至7–8，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物14(0.78g,产率＝95％)。

称取化合物14(454.5mg,1.01mmol)，吡啶(80.0mg,1.01mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷。加入化合物15(254.2mg,1.11mmol)，搅拌5min后加入化合物16(223mg,1.11mmol),DIPEA(143.6mg,1.11mmol)，室温下搅拌15min，TLC监测。反应完全后，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物17(640mg,产率＝90％)。

称取化合物17(600mg,0.85mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的甲苯，取三丁基磷(210mg,1.00mmol)缓慢加入反应液中，置于100℃条件下搅拌，TLC监测。反应完全后，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物配体L4(487mg,产率＝85％)。

¹H>3)δ8.13(d,J＝8.04Hz,1H),7.62(s,3H),7.37(s,1H),7.33–7.32(m,3H),7.26–7.22(m,7H),7.14(t,J＝7.22Hz,2H),7.00(t,J＝7.52Hz,1H),6.95(dd,J＝4.00Hz,8.04Hz,1H),6.07(d,J＝3.48Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),3.66–3.64(m,1H),2.07(d,J＝11.80Hz,2H),1.74–1.70(m,2H),1.34–1.24(m,3H),0.93–0.88(m,1H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₄H₃₀F₆N₃NaOPS,[M+Na]⁺,696.1649；found:696.1648.

制备例5

称取化合物14(350mg,0.78mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷，取化合物18(210.92mg,0.78mmol)缓慢滴加入反应液中，置于室温下反应，TLC监测。反应完全后，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物19(516mg,产率＝92％)。

称取化合物19(500mg,0.69mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气三次，加入干燥的甲苯，取三丁基磷(167.5mg,0.828mmol)缓慢加入反应液中，置于100℃条件下搅拌，TLC监测。反应完全后，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物配体L5(396.6mg,产率＝83％)

¹H>3)δ8.18–8.14(m,2H),7.69(s,2H),7.58(s,1H),7.40–7.22(m,12H),7.15–7.11(m,2H),6.90–6.88(m,1H),4.54–4.49(m,1H),4.43–4.38(m,1H),2.35–2.27(m,1H),1.99(d,J＝12.96Hz,1H),1.78–1.71(m,2H),1.42–1.29(m,3H),0.89–0.83(m,1H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₄H₃₀F₆N₃NaPS₂,[M+Na]⁺,712.1421；found:712.1422.

制备例6

称取化合物20(960mg,2.28mmol)，化合物8(698mg,2.28mmol)，缩合剂EDCI(525mg,2.736mmol),催化剂DMAP(27.8mg,0.228mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷，加入三乙胺(461.5mg,4.56mmol)，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到黄色泡沫状固体化合物配体L6(1.23g,产率＝76％)。化合物20参照文献制备(E.Massolo,M.Benaglia,A.Genoni,R.Annunziata,G.Celentano,N.Gaggero,Org.Biomol.Chem.2015,13(20),5591-5596.)。

¹H>3)δ8.91(s,1H),7.78(d,J＝9.88Hz,1H),7.38–7.35(m,1H),7.31–7.20(m,6H),7.14–7.06(m,6H),6.95–6.93(m,4H),6.90–6.88(m,1H),4.33–4.28(m,1H),3.98–3.90(m,1H),2.43(s,1H),2.03–1.93(m,3H),1.62–1.50(m,3H),1.43–1.37(m,1H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₇H₃₀F₆N₃NaO₃P,[M+Na]⁺,732.1827；found:732.1831.

制备例7

称取化合物21(500mg,3.47mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷作溶剂，加入吡啶(274.5mg,3.47mmol)，称取化合物15(836mg,4.16mmol)，溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加入反应液中，室温下搅拌10min后，加入化合物9(500mg,3.47mmol)和DIPEA(672mg,5.20mmol)，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，将反应液倒入0.5M/NaOH和二氯甲烷的混合溶液中，分离有机相，用0.5M/NaOH洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到白色固体化合物配体L7(596mg,产率＝30％)。化合物21参照文献制备(P.Vachal,E.N.Jacobsen,J.Am.Chem.Soc.2002,124(34),10012.)。

¹H>3)δ7.58–7.55(m,1H),7.39(s,1H),7.28–7.21(m,12H),6.90–6.87(m,1H),6.18(d,J＝9.08Hz,1H),5.85(d,J＝5,92Hz,1H),4.56(t,J＝8.46Hz,1H),3.52–3.49(m,2H),2.95(s,3H),2.80(s,3H),2.02–1.99(m,1H),1.94–1.87(m,2H),1.67–1.64(m,1H),1.58–1.53(m,1H),1.27–1.13(m,3H),0.91–0.87(m,7H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₃H₄₁N₄NaO₃P,[M+Na]⁺,595.2814；found:595.2813.

制备例8

称取化合物22(550mg,3.47mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷作溶剂，加入吡啶(274.5mg,3.47mmol)，称取化合物15(836mg,4.16mmol)，溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加入反应液中，室温下搅拌10min后，加入化合物9(500mg,3.47mmol)和DIPEA(672mg,5.20mmol)，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，将反应液倒入0.5M/NaOH和二氯甲烷的混合溶液中，分离有机相，用0.5M/NaOH洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到白色固体化合物配体L8(712mg,产率＝35％)。化合物22参照文献制备(P.Vachal,E.N.Jacobsen,J.Am.Chem.Soc.2002,124(34),10012.)。

¹H>3)δ7.60–7.57(m,1H),7.31–7.21(m,13H),6.90–6.87(m,1H),5.90(d,J＝9.32Hz,1H),5,86(d,J＝6.56Hz,1H),4.70(d,J＝9.36Hz,1H),3.53–3.48(m,2H),3.00(s,3H),2.79(s,3H),1.99–1.90(m,2H),1.66–1.56(m,2H),1.27–1.13(m,4H),0.94(s,9H)ppm；

HRMS(m/z):Calcd for C₃₄H₄₃N₄NaO₃P,[M+Na]⁺,609.2970；found:609.2968.

制备例9

称取已知化合物23(1g,2.48mmol)和24(525mg,2.48mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷作溶剂，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，直接将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到淡黄色粘稠状液体化合物25(806mg,产率＝65％)。

取化合物25(336mg,1.46mmol)和吡啶(115mg,1.46mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入搅拌子，抽换氮气，加入干燥的二氯甲烷。称取化合物15(321mg,1.61mmol)溶于干燥的二氯甲烷滴加入反应液，搅拌5min后，将化合物16(806mg,1.61mmol)溶于干燥的二氯甲烷中后滴加入反应液中，加入DIPEA(283mg,2.20mmol)，室温下反应10min后TLC监测。反应完全后，将反应液倒入0.5M/NaOH和二氯甲烷的混合溶液中搅拌，分离有机相，用0.5M/NaOH洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到白色泡沫状固体化合物配体L9(498mg,产率＝45％)。

¹H>

HRMS(m/z):Calcd for C₄₂H₃₂F₆N₃NaO₂P,[M+Na]⁺,778.2034；found:778.2033。

实施例1

不同取代的亚甲基甘氨酸酯26与丙烯氰27的不对称[3+2]-偶极环加成反应：L1～L9之一的配体(0.011mmol)与CuBF₄(0.01mmol)加入反应试管中，加入200mgMS，加入搅拌子，抽换氮气，加入2.5mL干燥的二氯甲烷，置于室温下搅拌30min，将甘氨酸亚胺酯(0.2mmol)，丙烯腈(0.4mmol)和三乙胺(0.1mmol)分别溶于0.5mL干燥的二氯甲烷滴加入反应液中，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，先将反应液过滤，再依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液以及纯水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，dr值(endo/exo)和ee值由Agilent>

表1、不同取代的亚甲基甘氨酸酯与丙烯氰的不对称[3+2]-偶极环加成反应

实施例2

取代亚甲基甘氨酸酯与取代或无取代丙烯氰的不对称[3+2]-偶极环加成反应制备具有手性季碳的四氢吡咯化合物:不同取代的亚甲基甘氨酸酯29与丙烯氰30的不对称[3+2]-偶极环加成反应：配体L9(0.011mmol)与CuBF₄(0.01mmol)加入反应试管中，加入200mgMS，加入搅拌子，抽换氮气，加入2.5mL干燥的二氯甲烷，置于室温下搅拌30min，将甘氨酸亚胺酯(0.2mmol)，丙烯腈(0.4mmol)和三乙胺(0.1mmol)分别溶于0.5mL干燥的二氯甲烷滴加入反应液中，室温下搅拌，TLC监测。反应完全后，先将反应液过滤，再依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液以及纯水洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，dr值(endo/exo)和ee值由Agilent>

由上述实施例可知，本发明的配体对包含亚甲基甘氨酸酯与丙烯氰结构的化合物的不对称[3+2]-偶极环加成反应具有很高的催化活性和选择性。

应当说明的是，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对本发明的限定。对于所属领域的普通技术人员而言，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。