一种高纯度盐酸利托君的制备方法

摘要

本发明提供一种式I的赤式盐酸利托君的制备方法：化合物II与溴化试剂发生α溴代反应制得化合物III，再与化合物IV进行亲核取代合成化合物Ⅴ，经脱保护生成(1‑(4‑羟基苯基)‑2‑[2‑(4‑羟基苯基)乙胺基]丙基‑1‑酮(Ⅵ)，再还原合成利托君，经拆分，最后与盐酸成盐酸利托君。本发明的方法可以显著减少异构体杂质D，并高效制备得到药用纯度的产品。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度的盐酸利托君的制备方法。

背景技术

盐酸利托君由荷兰solvay药厂研制，于1972年在欧洲上市，并于 1979年经美国FDA批准用于抗早产，且其目前仍是FDA唯一认可用于抗早产的药物，亦是美国妇产科医师学会及国内抗早产指导原则的推荐用药。盐酸利托君高选择性地激动子宫平滑肌细胞膜β₂受体，降低细胞内钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白-肌动蛋白收缩单位的结合，降低子宫收缩力，从而具有安胎作用，是目前常用的保胎药、

盐酸利托君(Ritodrine Hydrochloride)，化学名1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇盐酸盐，为赤式构型，所述结构如式Ⅰ：

目前制备盐酸利托君主要有两种途径，途径A为2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐的氨基与β-位卤素或其他离去基团反应合成利托君；途径B为羰基α-位溴代物与β-位氨基进行亲核取代反应，经脱保护、还原生成利托君；

途径A

途径B

其中途径A中，专利CN102976959、CN103113237、 CN103113238、CN103113239公开了通过2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐，分别与4-羟基苯乙醛、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乙酰氯、4-(2- 卤乙醇)苯酚经缩合、还原及成盐制备盐酸利托君的方法。此外，专利CN103396326所采用的方法与途径A类似，其采用1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮与4-羟基苯乙胺进行缩合、还原及成盐来制备盐酸利托君。虽然上述制备方法反应步骤简短，但是其所用起始原料2-氨基-1-(4- 羟基苯基)丙醇盐酸盐(俗名对羟基伪麻黄碱，为国家管控的毒品)或 1-羟基-1-(4-羟基苯基)-2-丙酮均不易获得，成本高，不利于商业化生产。

而目前制备盐酸利托君的方法大多采用途径B，即使用羟基保护了的对烷氧基/苯丙酮的α-溴代物与对烷氧基苯乙胺进行亲核取代反应，经脱保护后再还原、成盐来制备盐酸利托君。其中，美国专利US3410944、中国专利CN101239917、和CN105061227A以及王立平等(《中国医药工业杂志》2009年第12期)均报道了通过途径B制备盐酸利托君的方法。这些专利文献在保护基团的选择、溴代试剂的选择、羰基还原方法、保护基团的脱除以及各单元反应的顺序组合等方面进行了不同程度的改进。

上述途径A中在起始物料2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙醇盐酸盐就不可避免的引入了苏式异构体，途径B中在使用硼氢化钠或硼氢化钾或钯碳等催化氢化进行还原时，均会不同程度的产生苏式异构体(杂质D)，即苏式-1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙醇。本发明人经过深入的研究，令人意外地发现了解决上述问题的方法。首先制备得到了含苏式异构体杂质D较少的利托君，并通过脱杂纯化的方法，获得了高纯度的盐酸利托君。

综上所述，途径A所用原料不易获得，不利于生产；而途径A和B 均未涉及有效除去苏式异构体杂质D的方法，本发明解决了上述的技术问题，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种不对称还原反应制备利托君及高效精制提高产物纯度的盐酸利托君制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种式I的盐酸利托君的制备方法，

经有机二元酸试剂拆分含有苏式杂质D的利托君，制备式I的赤式利托君。

本发明曾经试图采用溶剂精制法除去盐酸利托君异构体，结果发现杂质D有变大趋势，这是由于杂质D的盐酸盐溶解性比盐酸利托君更差。本发明发现，由于有机二元酸和2分子杂质D所生成的盐在溶剂中的溶解度远大于一元酸与杂质D所生成的盐，采用有机二元酸拆分试剂拆分可完全除去苏式异构体杂质D。

本发明进一步地涉及如下式的盐酸利托君的制备方法，

将(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙基-1-酮(Ⅵ)，通过酸催化进行还原反应合成利托君，再经有机二元酸试剂拆分，最后与盐酸成式I的盐酸利托君。

在制备化合物Ⅵ的还原过程中，加入酸催化时，杂质D减少效果显著，降为1.5％-3.0％。然而该杂质的含量远不能满足药用需求，将所得利托君再经有机二元酸拆分试剂拆分可完全除去苏式异构体杂质 D。

本发明还涉及如下所示的式I盐酸利托君的制备方法，包括如下步骤：

式I化合物制备路线:

式中R₁选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种；R₂选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种。优选地式中R₁分别选自-H，-CH₃、-C₂H₅、-CH₂C₆H₅中的一种；R₂分别选自-H，-CH₃、>2H₅、-CH₂C₆H₅中的一种；R₁和R₂不能同时为H。

化合物Ⅱ与溴代试剂发生α溴代反应制得化合物Ⅲ，再与化合物Ⅳ进行亲核取代合成化合物Ⅴ，经脱保护生成(1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙胺基]丙基-1-酮(Ⅵ)，再通过酸催化进行还原反应合成利托君，经有机二元酸试剂拆分，最后与盐酸成式I的盐酸利托君。

式I的盐酸利托君的制备方法，具体包括如下的步骤。

A)化合物Ⅱ及与溴代试剂发生α溴代反应制得化合物Ⅲ；所得化合物Ⅲ、与Ⅳ在碱的催化下合成得到Ⅴ；所得Ⅴ经脱保护得到Ⅵ；

B)将Ⅵ加入质子性溶剂中，采用氢化试剂还原或硼类试剂还原，加酸催化，得到利托君游离碱；

C)拆分：游离碱溶于溶剂中，在一定温度下加入有机二元酸拆分试剂，搅拌析出。抽滤，所得固体再用碱游离获得纯度较高的利托君游离碱；

D)成盐酸盐：游离碱溶于溶剂中，滴加浓盐酸或通入HCl，搅拌析出。

在上述步骤中，各步骤的具体特征为：

步骤A)中，所述化合物Ⅱ为下述所示化合物，

式中R₁选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种，式中R₁进一步地选自-H，-CH₃、-C₂H₅，-CH₂C₆H₅中的一种；

步骤A)中，所述化合物Ⅲ为下述所示化合物，

式中R₁选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种，式中R₁进一步地选自-H，-CH₃、-C₂H₅，-CH₂C₆H₅中的一种；

步骤A)中，所述化合物Ⅳ为下述所示化合物，

式中R₂选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种，式中R₂进一步地选自-H，-CH₃、-C₂H₅，-CH₂C₆H₅中的一种；

步骤A)中，所述化合物Ⅴ为下述所示化合物。

式中R₁选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种，式中R₁进一步地选自-H，-CH₃、-C₂H₅，-CH₂C₆H₅中的一种；式中R₂选自-H，C_1-4烷基，或苯基取代的C_1-4烷基中的一种，式中R₂进一步地选自-H，-CH₃、-C₂H₅，-CH₂C₆H₅中的一种R₁和R₂不能同时为H。

步骤A)中，溴代试剂选自常规的溴代反应试剂，包括Br₂、CuBr₂、二溴海因、过硫酸氢钾和溴化钾、四溴环酮等。

步骤A)中，首先制备2-溴-1-(4-烷氧苯基)丙酮(式III)化合物。

在室温下，将4-烷氧基苯丙酮(式II)与溴化试剂加入到有机溶剂中，升温回流，处理后减压浓缩有机相，获得油状物。在将油状物重结晶，得到式III的化合物。

第二步，制备2-[(2-(4-烷氧苯基)乙基)氨基)]-1-[4-烷氧基苯基]-1- 丙酮(式V)化合物。

在室温下，将2-溴-1-(4-烷氧苯基)丙酮(式III)，对烷氧基苯乙胺，在碱催化条件下，在有机溶剂中搅拌反应。反应完成后，抽滤，用水淋洗，所得滤饼经干燥得到白色固体。

第三步，制备2-[(2-(4-羟基苯基)乙基)氨基)]-1–(4–羟基苯基)-1- 丙酮(式VI)化合物

室温下，2-[(2-(4-烷氧苯基)乙基)氨基)]-1-[4-(烷氧基)苯基]-1-丙酮(V)加入到脱保护基的反应试剂(氢溴酸)中，升温至110℃回流，然后降温至0℃-5℃，分批加入碱，调节pH＝8-9，搅拌，抽滤，干燥得白色固体。

步骤B)中，所述质子性溶剂为四氢呋喃、水、甲醇或乙醇的一种或多种，优选甲醇；

步骤B)中，所述的酸可选自有机酸或无机酸，优选包括盐酸、硫酸、磷酸、草酸、马来酸、醋酸、甲酸的一种或多种，优选醋酸；

步骤B)中，所述还原试剂可选自硼化试剂或催化氢化，硼化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷或催化氢化，优选硼氢化钠；

步骤B)中，利托君游离碱的具体制备步骤为：

将式Ⅵ的2-[(2-(4-羟基苯基)乙基)氨基)]-1–(4–羟基苯基)-1-丙酮化合物，加入到选自有机酸或无机酸的酸中，降温至0-5度，分批加入硼氢化物还原剂或催化氢化。反应结束后减压浓缩。加入水，调节 pH＝8-9，用有机溶剂萃取，减压浓缩，干燥，得到固体物质。

步骤C)中，所述拆分溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃的一种或多种，优选甲醇；

步骤C)中，所述的反应温度为0℃-80℃，优选20℃-30℃；步骤C)中，所述有机二元酸为马来酸、草酸、丙二酸，优选马来酸；

步骤C)的拆分步骤为，将游离碱溶于拆分溶剂中，于常温下，滴加有机二元酸溶液，搅拌，抽滤，经干燥得到游离碱。

步骤D)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯的一种或多种，优选丙酮。

将利托君游离碱溶于有机溶剂中，滴加浓盐酸，调节pH＝2-1，搅拌后抽滤，得到白色固体的式I的赤式盐酸利托君化合物。

经过实验摸索现有技术使用硼氢化钠或硼氢化钾或钯碳催化氢化进行还原时，会产生较大的利托君苏式异构体杂质D，可达4％-10％。经过尝试采用常规的拆分试剂如D/L-酒石酸、D/L-扁桃酸、D/L苹果酸等无法降低异构体，这是由于盐酸利托君存在相连的2个手性中心形成了4个非对映异构体，也是2组对应异构体即苏式和赤式，每组对应异构体2种手性各占50％，从而没有旋光度，导致不对称还原试剂或旋光性的酸性拆分试剂对进一步降低杂质D无效，也尝试过采用溶剂精制法除去盐酸利托君异构体，结果并不理想。本发明人对盐酸利托君的工艺进行了大量探索，发现当加入酸催化时，杂质D降为 1.5％-3.0％。所得利托君再经酸性拆分试剂拆分可除尽苏式异构体杂质D，从而完成发明目的。

与现有技术相比，本发明提供了一种不对称还原方法，通过加酸催化，可减少还原过程中杂质D的生成；同时提供了一种高效精制的方法，通过有机二元酸拆分试剂的拆分可完全除去苏式异构体杂质D，从而制备得到药用纯度的产品。

附图说明

图1是实施例5制备的利托君游离碱的HPLC图。

图2是实施例6制备的利托君游离碱的HPLC图。

图3是实施例9制备的拆分游离后利托君游离碱的HPLC图。

具体实施方式

以下通过具体的实施例结合附图来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规商购得到。

实施例1：2-溴-1-(4-甲氧苯基)丙酮(III)的制备

室温下，50g4-甲氧基苯丙酮(0.304mol)及CuBr₂(2e.q.)加入到500mL乙酸乙酯中，升温回流2小时，降至室温抽滤，滤液用水萃取一次，减压浓缩有机相，所得油状物72.2g，用220mL95％乙醇溶解，与0℃-5℃析晶搅拌半小时，抽滤，35度真空干燥得白色固体65.3g。

实施例2：2-溴-1-(4-甲氧苯基)丙酮(III)的制备

室温下，20g 4-甲氧基苯丙酮(0.122mol)加入到200mL乙酸乙酯中，搅拌溶解，控温20℃以下缓慢滴加溴水Br₂(1.05e.q.)，升温回流1小时，降温加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌萃取，减压浓缩有机相，所得油状物26.2g，用80mL95％乙醇溶解，与0℃-5℃析晶搅拌半小时，抽滤，35℃真空干燥得白色固体22.5g。

实施例3：2-[(2-(4-羟苯基)乙基)氨基)]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1-丙酮(V) 的制备

室温下，将65.3g2-溴-1-(4-甲氧苯基)丙酮(III)(0.269mol)、对羟基苯乙胺(1e.q.)、Et₃N(2e.q.)加入325mL二氯甲烷中30℃搅拌反应24小时，抽滤，用250mL水淋洗，所得滤饼经干燥得到白色固体56.4g。

实施例4：2-[(2-(4-羟苯基)乙基)氨基)]-1–(4–羟苯基)-1-丙酮(VI)的制备

室温下，2-[(2-(4-羟苯基)乙基)氨基)]-1-[4-(甲氧基)苯基]-1-丙酮 (V)加入到48％氢溴酸中，升温至110℃回流3小时，降温至0℃-5℃，分批加入氢氧化钠，调节pH＝8-9，搅拌两小时，抽滤，经干燥得白色固体45.6g。

实施例5：利托君游离碱的制备

5gⅥ加入到50mL甲醇中，降温至0-5度，分批加入硼氢化钠 (1.5e.q.)。反应结束后减压浓缩。加入水，调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相，得到固体4.1g

实施例4有关物质的HPLC图如图1所示。

实施例6：利托君游离碱的制备

45.6gⅥ加入到456mL甲醇中，并加入醋酸(1e.q.)，降温至0-5 度，分批加入硼氢化钠(1.5e.q.)。反应结束后减压浓缩。加入水，调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相，得到固体36.5g(苏式异构体杂质1.71％)。

实施例5有关物质的HPLC图如图2所示。

实施例7：利托君游离碱的制备

30gⅥ加入到300mL甲醇中，并加入盐酸(1e.q.)，降温至0-5度，分批加入硼氢化钠(1.5e.q.)。反应结束后减压浓缩。加入水，调节 pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相，得到固体20.0g(苏式异构体杂质2.60％)。

实施例8：利托君游离碱的制备

28gⅥ加入到280mL甲醇中，并加入草酸(0.5e.q.)，降温至0-5 度，分批加入硼氢化钠(1.5e.q.)。反应结束后减压浓缩。加入水，调节pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩有机相，得到固体20.2g(苏式异构体杂质1.99％)。

实施例9、精制

36.5g游离碱溶于200mL甲醇中，于常温下，滴加马来酸甲醇溶液(0.5e.q.)，搅拌1小时，抽滤，经干燥得32g。所得马来酸盐经游离得到游离碱25.1g。

实施例9有关物质的HPLC图如图3所示。

实施例10、式I盐酸利托君的制备

25.1g游离碱溶于200mL丙酮中，滴加浓盐酸，调节pH＝2-1，搅拌2小时后抽滤，得到白色固体24.6g。

实施例11：式I赤式盐酸利托君与杂质D(苏式盐酸利托君)在不同溶剂中的溶解度比较

溶解度的实验必须建立在获得盐酸利托君和其苏式异构体的前提下，由于苏式异构体分离难度很大，无法得到一定量的苏式异构体开展溶解度实验。但在拆分反应液析晶后经过滤得到固体和滤液，对固体和滤液的异构体含量测定可以确定

本发明提供如下数据：

拆分前杂质D含量2.6％拆分后固体杂质D含量(一次拆分)0.32％拆分后滤液杂质D含量(一次拆分)8.9％

从以上实验数据可以看出杂质D和利托君的二元酸在拆分溶剂中得到分离，当然这个数据不能说明杂质D的二元酸溶解度远大于利托君的二元酸，毕竟拆分前杂质D的含量只有2.6％。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。