一种N-（3, 4-二氯苄基）六亚甲基氯化四铵的制备方法

摘要

本发明公开了一种N‑(3,4‑二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法，是将六亚甲基四胺加入有机溶剂中，室温搅拌，在搅拌过程中加入3,4‑二氯苄氯，加热至反应完毕，搅拌冷却析晶，过滤，洗涤，干燥即得；有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯或丙酸正丙酯中的任一种或两种。本发明的收率稳定能达到90％以上，不涉及除去溶剂的步骤，无需进一步纯化，后处理简单，直接洗涤过滤就能得到纯度99％以上的产品。无放大效应，溶剂成本低，特别适合于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，是合成3,4-二氯苄胺的一种原料，而3,4-二氯苄胺又是合成1-(3,4-二氯苯甲基)-5-辛基双胍(Olanexidine)的一种关键中间体。烷基胍具有生物活性，常用作农业杀菌剂和消毒剂等。烷基胍类消毒杀菌剂由于被制成盐的形式，所以易溶于水，使用方便，同时由于其抗菌广谱，低毒，其杀菌范围越来越广泛，除用于医院的表面消毒、食品和酒精饮料工业消毒外，还用于纤维纸张等杀菌，日常生活用品如毛巾、毛衣、口罩等的消毒。

N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的化学结构式如下：

目前已报道N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法主要有以下两种：

方法一：Chinese Journal of Medicinal Chemistry 2005,15,369-370期刊文献中以3，4-二氯苄氯与六亚甲基四胺(乌洛托品)为起始原料，乙醇为溶剂，加热至60-65℃，反应结束后旋蒸除去部分乙醇，降温析晶，过滤得到N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，收率84.7％，纯度未知。

方法二：Journal of the American Chemical Society 1959,81,4328-4335期刊文献中同样以3，4-二氯苄氯与六亚甲基四胺(乌洛托品)为起始原料，采用三氯甲烷回流，反应结束后，降温，过滤得到N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，滤液回收旋蒸，粗品总收率100％，纯度未知。

方法一以乙醇作为溶剂，对产物有一定的溶解性，后处理过程中需要除去一部分溶剂，增加了操作的复杂度，且收率和纯度偏低；申请人按照该方法进行了工艺考察，发现采用该方法制备N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，产物纯度只有93％左右，收率约75％。并且随着3,4-二氯苄氯的投料量增大，产品的收率会下降，并且不稳定，出现了较为明显的放大效应。

方法二和方法一类似，采用三氯甲烷作为溶剂，申请人按照该方法进行了工艺考察，发现采用该方法制备N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵，产物纯度为98％左右，收率约85％左右，尽管进行了一些条件优化，纯度和收率很难再有提高。另外，三氯甲烷价格相比乙醇偏高，属三类易制毒化学品，购买手续繁琐，并且三氯甲烷属于医药有机溶剂中的第二类有机溶剂，残留限度较低，并不适用于医药品的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法。该方法工艺简单、收率和纯度较高、成本较低，易于产品的规模化生产。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的制备方法，是将六亚甲基四胺加入有机溶剂中，室温(15～25℃)搅拌，在搅拌过程中加入3,4-二氯苄氯，加热至反应完毕，搅拌冷却析晶，过滤，洗涤，干燥即得；所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯或丙酸正丙酯中的任一种或两种；N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵的结构式如下：

优选的，3,4-二氯苄氯与六亚甲基四胺的物质的量之比为1：1～1.2。

优选的，3,4-二氯苄氯与有机溶剂的质量体积比为1g：5～10mL。

优选的，有机溶剂为乙酸乙酯。

优选的，反应温度为70～80℃。

优选的，反应时间为6～8小时。

优选的，洗涤用溶剂与反应过程中所使用的有机溶剂相同。

优选的，干燥为50℃真空干燥4～8小时。

本发明的有益效果：

本发明采用的有机溶剂为酯类溶剂(单一酯类溶剂或者两种酯类溶剂组成的混合溶剂)，既能保证在反应过程中溶解反应物，促进反应物之间的反应，又能在反应结束后析出产物，简化后处理步骤。本发明的收率稳定能达到90％以上，不涉及除去溶剂的步骤，无需进一步纯化，后处理简单，直接过滤洗涤就能得到纯度99％以上的产品。无放大效应，溶剂成本低，特别适合于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

本发明的化学反应式如下：

实施例1(单一酯类溶剂)：

将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸乙酯中，在室温搅拌下，加入95g 3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到154.6g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率94.8％，纯度99.6％，溶剂残留72ppm。

实施例2(单一酯类溶剂)：

将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸异丙酯中，在室温搅拌下，加入95g 3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸异丙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到151.4g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率92.8％，纯度99.3％，溶剂残留94ppm。

实施例3(单一酯类溶剂)：

将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸正丁酯中，在室温搅拌下，加入95g 3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸正丁酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到149.3g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率91.5％，纯度99.1％，溶剂残留102ppm。

实施例4(单一酯类溶剂)：

将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL乙酸正戊酯中，在室温搅拌下，加入95g 3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至70℃，反应8小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸正戊酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到148.1g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率90.8％，纯度99.03％，溶剂残留112ppm。

实施例5(单一酯类溶剂)：

将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入475mL丙酸正丙酯中，在室温搅拌下，加入95g 3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至80℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，丙酸正丙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到147.6g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率90.5％，纯度99.08％，溶剂残留118ppm。

实施例6(单一酯类溶剂，小试放大)：

将2.15kg六亚甲基四胺(乌洛托品)(15.35mol，1.2eq)加入20L乙酸乙酯中，在室温搅拌下，加入2.5kg 3,4-二氯苄氯(12.79mol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应8小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥6小时，得到4.04kg N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率94.2％，纯度99.3％，溶剂残留79ppm。

实施例7(单一酯类溶剂，小试放大)：

将21.7kg六亚甲基四胺(乌洛托品)(153.5mol，1.2eq)加入250L乙酸乙酯(224.3Kg)中，在室温搅拌下，加入25kg 3,4-二氯苄氯(127.9mol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应8小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥8小时，得到40.3kg N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率93.9％，纯度99.5％，溶剂残留86ppm。

实施例8(酯类组合溶剂)：

将15.8g六亚甲基四胺(乌洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入100mL乙酸乙酯/乙酸异丙酯中，在室温搅拌下，加入20g 3,4-二氯苄氯(102.3mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯/乙酸异丙酯洗涤，50℃真空干燥4小时，得到N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)。表1示出了不同体积比的乙酸乙酯和乙酸异丙酯作为有机溶剂进行反应的试验结果。

表1.乙酸乙酯和乙酸异丙酯不同体积比试验结果表

体积比1：1001：501：101：51：15：110：150：1100：1收率(％)92.292.592.692.692.892.792.993.293.5纯度(％)99.2399.2799.2999.3199.3299.3299.3599.4099.42乙酸乙酯残留(ppm)303240354264737580乙酸异丙酯残留(ppm)929178757065595240

实施例9(酯类组合溶剂)：

将74.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(534.6mmol，1.1eq)加入760mL乙酸乙酯/乙酸正丁酯(乙酸乙酯和乙酸正丁酯的体积比为1：1)中，在室温搅拌下，加入95g 3,4-二氯苄氯(486mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯/乙酸正丁酯(乙酸乙酯和乙酸正丁酯的体积比为1：1)洗涤，50℃真空干燥4小时，得到148.5g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率91.0％，纯度99.3％，乙酸乙酯残留63ppm，乙酸正丁酯残留99ppm。

实施例10(酯类组合溶剂，小试放大)：

将7.89kg六亚甲基四胺(乌洛托品)(61.39mol，1.2eq)加入100L乙酸乙酯/乙酸异丙酯(乙酸乙酯和乙酸异丙酯的体积比为1：1)中，在室温搅拌下，加入10kg 3,4-二氯苄氯(51.16mol，1.0eq)，随后加热至80℃，反应8小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙酸乙酯/乙酸异丙酯(乙酸乙酯和乙酸异丙酯的体积比为1：1)洗涤，50℃真空干燥8小时，得到15.95kg N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率：92.9％，纯度99.1％，乙酸乙酯残留85ppm，乙酸异丙酯残留106ppm。

酯类溶剂在药物中残留溶剂限度为5000ppm。从实施例1～10中可以发现，采用单一酯类溶剂或者两种酯类组合溶剂都能得到高纯度、高收率，以及溶剂残留合格的产品。从实施例1～5中可以发现，采用乙酸乙酯溶剂得到的产品，纯度，收率，以及溶剂残留要优于其他酯类溶剂。从小试放大的实施例7和实施例10中可以发现，放大生产时使用单一溶剂得到的产品，纯度，收率，以及溶剂残留更优。

对比例1(乙醇用作反应溶剂)：

将15.8g六亚甲基四胺(乌洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入100mL乙醇中，在室温搅拌下，加入20.0g 3,4-二氯苄氯(102.3mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应4小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，乙醇洗涤，50℃真空干燥4小时，得到25.9g N-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率75.5％，纯度92.8％，溶剂残留110ppm。

对比例2(三氯甲烷用作反应溶剂)：

将39.4g六亚甲基四胺(乌洛托品)(281.4mmol，1.1eq)加入250mL三氯甲烷中，在室温搅拌下，加入50.0g 3,4-二氯苄氯(255.8mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，三氯甲烷洗涤，50℃真空干燥4小时，得到70.5gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率82.1％，纯度98.5％，溶剂残留85ppm。三氯甲烷在药物中残留溶剂限度为60ppm。因此，该方法制备的产品中，溶剂残留不合格。

对比例3(四氢呋喃用作反应溶剂)：

将39.4g六亚甲基四胺(乌洛托品)(281.4mmol，1.1eq)加入250mL四氢呋喃中，在室温搅拌下，加入50.0g 3,4-二氯苄氯(255.8mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，停止加热，搅拌冷却析晶，过滤，四氢呋喃洗涤，50℃真空干燥4小时，得到61.7gN-(3,4-二氯苄基)六亚甲基氯化四铵(白色粉末状固体)，收率71.8％，纯度97.5％，溶剂残留123ppm。

对比例4(丙酮用作反应溶剂)：

将15.9g六亚甲基四胺(乌洛托品)(112.5mmol，1.1eq)加入250mL丙酮中，在室温搅拌下，加入20.0g 3,4-二氯苄氯(102.3mmol，1.0eq)，随后加热至75℃，反应6小时，TLC监测反应杂乱，无产品生成。

实施例1采用乙酸乙酯，实施例3采用乙酸正丁酯，对比例3采用四氢呋喃，三者的极性关系是：乙酸乙酯＞四氢呋喃＞乙酸正丁酯，但是实施例1和实施例3均能高收率得到高纯度的溶剂残留合格的产品，对比例3的四氢呋喃尽管与乙酸乙酯极性相近，结果却发现不论是产品收率、纯度还是溶剂残留均不及乙酸乙酯。对比例4也尝试了极性稍大的丙酮作为溶剂，却得不到反应产物，可能是由于3，4-二氯苄氯在碱性(六亚甲基四胺)条件下，先与丙酮反应生成3，4-二氯苄基丙酮。对于本发明的反应，溶剂选择可能并不单单取决于极性的影响，更换反应溶剂对反应效果的影响无法预料，另外，结合化学药物溶剂残留限度的要求，只有本发明选择的有机溶剂才能高收率获得高纯度、溶剂残留合格的产品。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。