镍催化的三氟甲基芳基硒醚的制备方法

摘要

本发明公开了镍催化的三氟甲基芳基硒醚的制备方法。包括以下步骤：将卤代芳烃、三氟甲硒基四甲基铵、镍催化剂与有机膦配体或联吡啶类化合物混合，在零下80至100℃反应5分钟至48小时，分离纯化，得三氟甲基芳基硒醚。所述卤代芳烃包含抗抑郁药吗氯贝胺或用于治疗成人高脂血症的非诺贝特。本发明不仅原料易得、条件温和、反应选择性好、产率高、官能团兼容性好、底物适用范围广(适用于氯代芳烃)，而且对仪器设备要求低、工艺操作简单。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种三氟甲基芳基硒醚的制备方法。

背景技术

氟原子具有电负性最大、原子半径与氢原子相当和脂溶性好等特点，将氟原子引入药物分子中，通常能增加原来分子的药理活性、代谢稳定性、提高脂溶性和生物利用度等。上世纪五六十年代，氟非那(Fluphenazine)和5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)的问世，标志着含氟化合物在药物中开始得到应用。经过数十年的发展，含氟有机物已经在麻醉药、抗精神病药、甾体消炎药、抗感染药、心血管药、抗肿瘤药、酶抑制剂、诊断药等中占据重要地位。据统计，目前上市的药物中有20-30％的医药和35％左右的农药是含有氟元素的。现代医药和农药研究中，利用氟原子或者含氟官能团来调控原来分子的生理活性已成为新药研发的通用准则之一。

近年来，三氟甲硫基(-SCF₃)由于具有合适的吸电子性和高亲脂性而受到了广泛的关注，关于构建三氟甲硫基的方法及相关三氟甲硫基化试剂的开发和应用被大量报道(Liang,T.；Neumann,C.N.；Ritter,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,8214)。尽管目前三氟甲硫基化反应的研究已经比较成熟，但是关于三氟甲硒基化反应的研究(-SeCF₃)还非常少见。硒是人体必须的微量矿物元素，在动物组织中常以甲硒胺(selenomethionine，简称SeMet)和硒半胱氨酸(selenocysteine，简称SeCys)的形态存在。硒和硫是同一主族的元素，因此三氟甲硒基与三氟甲硫基可能拥有相似的吸电子性和亲脂性。虽然目前没有含三氟甲硒基的药物，但是由于硒被广泛认为具有一定的抗肿瘤作用(Redman,C.；Scott,J.A.；Baines,A.T.；Basye,J.L.；Clark,L.C.；Calley,C.；Roe,D.；Payne,C.M.；Nelson,M.A.CancerLett.1998,125,103)，而且市场上有多种含硒的保健品，因此将含三氟甲硒基的化合物进行生物活性筛选，考察它们在生命科学领域中的应用，是很有研究价值的。

目前芳环上的三氟甲硫基化方法已经很成熟，但是关于向芳烃底物中引入三氟甲硒基的研究还很少。近年来，虽然金属参与的三氟甲硒基化方法取得了一些进展，但是这些方法存在原子经济性较差(Chen,C.；Ouyang,L.；Lin,Q.；Liu,Y.；Hou,C.；Yuan,Y.；Weng,Z.Chem.-Eur.J.2014,20,657–661)、催化剂不易获得、或者底物适用范围窄(Aufiero,M.；Sperger,T.；Tsang,A.-K；Schoenebeck,F.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,10322–10326)等问题。三氟甲硒基四甲基铵([NMe₄][SeCF₃])是最直接的三氟甲硒基来源，与目前已知的Hg(SeCF₃)₂、LCuSeCF₃、ClSeCF₃等相比，它的制备简单，性质稳定。另一方面，镍是一种廉价的偶联反应催化剂，与钯相比，它不仅简单易得，而且活性较高，可以活化很多钯和铜不能反应的惰性化学键如Csp2-Cl键等。因此，在镍催化下，通过[NMe₄][SeCF₃]对芳基卤代烷(包括芳基碘代烷、芳基溴代烷和芳基氯代烷)进行直接三氟甲硒基化，发展一种温和、高效的制备三氟甲基芳基硒醚的方法，尝试克服已有方法的缺点，具有重要研究意义。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种原料易得、条件温和、反应选择性好、产率高、官能团兼容性好、底物适用范围广、仪器设备要求低、操作简单的方法制备三氟甲基芳基硒醚。

为达到上述目的，采用技术方案如下：

一种三氟甲基芳基硒醚的制备方法，包括以下步骤：

将卤代芳烃、三氟甲硒基四甲基铵、镍催化剂与有机膦配体或联吡啶类化合物混合，在零下80至100℃反应5分钟至48小时，分离纯化，得三氟甲基芳基硒醚。

按上述方案，所述的卤代芳烃结构式为Ar-X；

其中Ar为苯基、取代苯基、稠环芳基、取代稠环芳基、芳杂环或其衍生基团；X为氯、溴或碘。

按上述方案，所述卤代芳烃包括抗抑郁药吗氯贝胺和用于治疗成人高脂血症的非诺贝特。

按上述方案，卤代芳烃与三氟甲硒基四甲基铵的摩尔比为1：(0.1～10)。

按上述方案，卤代物为碘或溴时，卤代芳烃与三氟甲硒基四甲基铵的摩尔比为1：1.2；卤代物为氯时，卤代芳烃与三氟甲硒基四甲基铵的摩尔比为1：1.5。

按上述方案，有机膦配体为三苯基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三环己基膦、三乙基膦、三叔丁基磷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种；卤代芳烃与有机膦配体的摩尔比为1：(0.1～2)。

按上述方案，联吡啶类化合物为2,2’-联吡啶、4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶、4,4’-二甲氧基-2,2’-联吡啶、4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶和1,10-邻菲咯啉中的一种；其中卤代芳烃与联吡啶类配体的摩尔比为1：(0.05～2)。

当X为碘或溴时，优选联吡啶类化合物为反应的配体；当X为氯时，优选有机膦为反应的配体。

按上述方案，反应中还加入了有机溶剂，所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、苯和砜类溶剂中的任意一种。

优选地，当X为碘或溴时，有机溶剂为四氢呋喃；当X为氯时，有机溶剂为甲苯。

按上述方案，所述的镍催化剂为双-(1,5-环辛二烯)镍、四(三苯基膦)镍、溴化镍、双(二苯基膦)二茂铁二氯化镍、二(三苯基膦)氯化镍中的任意一种；其中卤代芳烃与镍催化剂的摩尔比为1：(0.01～1)。

其中，优选价格低廉、简单易得的双-(1,5-环辛二烯)镍为该反应的催化剂。

按上述方案，三氟甲硒基化反应优选反应温度为0-60℃；优选反应时间为2-12h。

吗氯贝胺三氟甲硒基化类似物的制备方法，包括以下步骤：

将吗氯贝胺、三氟甲硒基四甲基铵、镍催化剂与有机膦配体或联吡啶类化合物混合，在零下80至100℃反应5分钟至48小时，分离纯化，得吗氯贝胺三氟甲硒基化类似物。

非诺贝特三氟甲硒基化类似物的制备方法，包括以下步骤：

将非诺贝特、三氟甲硒基四甲基铵、镍催化剂与有机膦配体或联吡啶类化合物混合，在零下80至100℃反应5分钟至48小时，分离纯化，得非诺贝特三氟甲硒基化类似物。

上述方案所述的三氟甲基芳基硒醚结构通式为：Ar-SeCF₃

Ar-SeCF₃还包括抗抑郁药吗氯贝胺的三氟甲硒基化类似物、治疗成人高脂血症的非诺贝特的三氟甲硒基化类似物。

本发明相对于现有技术的有益效果如下：

卤代芳烃是一类最常见的有机合成砌块，广泛应用于各种过渡金属参与的有机合成反应中，目前市场上销售的芳基卤代物种类繁多，价格低廉。三氟甲硒基化试剂[NMe₄][SeCF₃]可采用文献报道的方法非常方便地由TMSCF₃，Se₈和[Me₄N]F合成(Tyrra,W.；Naumann,D.；Yagupolskii,Y.L.J.Fluorine>

本发明不仅原料易得、条件温和、反应选择性好、产率高、官能团兼容性好、底物适用范围广(适用于氯代芳烃)，而且对仪器设备要求低、工艺操作简单。

抗抑郁药吗氯贝胺的三氟甲硒基化类似物和治疗成人高脂血症的非诺贝特的三氟甲硒基化类似物等类药分子的合成，证实了该方法在合成含三氟甲硒基的农药、医药分子、药物中间体和新材料等方面的巨大潜力。

具体实施方式

以下实施例进一步阐述本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。

本发明以芳基碘代烷为原料合成的三氟甲基芳基硒醚，其典型结构如下所示，但不作为对本发明保护范围的限制。

本发明以芳基溴代烷为原料合成的三氟甲基芳基硒醚，其典型结构如下所示，但不作为对本发明保护范围的限制。

本发明以芳基氯为原料合成的三氟甲基芳基硒醚，其典型结构如下所示，但不作为对本发明保护范围的限制。

实施例1：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入4-碘苯甲醚(4.68g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g，2mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.28g，1mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷)，即得4-三氟甲硒基苯甲醚(4.69g，92％)。

¹H>3)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s,3H)；¹⁹F>3)δ-37.2(s,3F)；¹³C>3)δ161.4,138.9,122.5(q,J＝333.0Hz),115.2,112.9,55.3.

实施例2：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入4-碘苯乙酮(4.92g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g，2mmol)和四(三苯基膦)镍(1.11g，1mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v))，即得4-三氟甲硒基苯乙酮(3.47g，65％)。

¹H>3)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),2.62(s,3H)；¹⁹F>3)δ-35.2(s,3F)；¹³C>3)δ197.2,138.2,136.6,129.1,128.2,122.3(q,J＝332.9Hz),26.6.

实施例3：

零下80摄氏度下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入4-碘苯甲酸乙酯(5.52g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g，2mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.28g，1mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，0℃下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v/v))，即得4-三氟甲硒基苯甲酸乙酯(4.16g，70％)。

¹H>3)δ8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F>3)δ-35.3(s,3F)；¹³C>3)δ165.7,136.4,132.2,130.4,127.9,122.4(q,J＝332.4Hz),61.4,14.2.IR(KBr):2985,2937,2909,2875,2856,1724,1594,1567,1478,1466,1447,1396,1369,1302,1284,1273,1179,1130,1098,1066,1015,964,853,784,759,739,690cm^-1.HRMS-EI>10H₉F₃O₂⁷⁴Se:291.9779；Found:291.9780.

实施例4：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入6-碘吲哚(4.86g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.37g，2.4mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.56g，2mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1(v/v))，即得4-三氟甲硒基苯甲醚(5.23g，99％)。

¹H>3)δ8.22(br,1H),8.06(s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.58(s,1H)；¹⁹F>3)δ-37.1(s,3F)；¹³C>3)δ136.5,130.8,130.5,129.0,125.4,122.7(q,J＝333.4Hz),112.5,112.0,103.0.

实施例5：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入4-碘-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺(7.20g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g，2mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.28g，1mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20：1(v/v))，即得4-三氟甲硒基-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺(6.99g，92％)。

¹H>6)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(s,1H),3.60(t,J＝4.4Hz,4H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),2.56(t,J＝6.4Hz,2H),2.46(m,4H)；¹⁹F>6)δ-37.0(s,3F)；¹³C>6)δ166.4,138.1,137.6,129.3,126.2(q,J＝1.8Hz),123.8(q,J＝331.6Hz),67.5,58.3,54.5,37.5.

实施例6：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入4-溴联苯(4.66g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g，2mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.56g，2mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷)，即得4-三氟甲硒基联苯(5.72g，95％)。

¹H>3)δ7.82(d,J＝7.9Hz,2H),7.64-7.58(m,4H),7.48(t,J＝7.3Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H)；¹⁹F>3)δ-36.0(s,3F)；¹³C>3)δ143.3,139.8,137.4,128.9,128.2,128.1,127.2,122.6(q,J＝332.4Hz),121.3.

实施例7：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入4-溴苯甲砜(4.70g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(5.33g，24mmol)、2,2’-联吡啶(0.31g，2mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.56g，2mmol)，然后用注射器加入四氢呋喃(50mL)，室温下反应2小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2：1(v/v))，即得4-三氟甲硒基苯甲砜(5.88g，97％)。

M.p.:68-70℃.¹H>3)δ7.97-7.91(m,4H),3.08(s,3H)；¹⁹F>3)δ-34.8(s,3F)；¹³C>3)δ142.2,137.1,129.3,128.3,122.2(q,J＝333.3Hz),44.3.

实施例8：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入6-氯喹啉(3.27g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(6.66g，30mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(2.22g，4mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.55g，2mmol)，然后用注射器加入甲苯(50mL)，50℃下反应12小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1(v/v))，即得6-三氟甲硒基喹啉(5.26g，95％)。

¹H>3)δ8.99(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H)；¹⁹F>3)δ-35.6(s,3F)；¹³C>3)δ152.0,148.3,137.2,136.4,136.1,130.8,128.6,122.5(q,J＝333.3Hz),122.0,120.7(q,J＝1.8Hz).

实施例9：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(4.47g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(6.66g，30mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(3.33g，6mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(0.83g，3mmol)，然后用注射器加入甲苯(50mL)，50℃下反应12小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷：二氯甲烷＝1：1(v/v))，即得5-三氟甲硒基吲哚-2-羧酸乙酯(5.71g，85％)。

M.p.:264-266℃.¹H>6)δ11.28(s,1H),8.20(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.29(s,1H),4.38(q,J＝7.0Hz,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；¹⁹F>6)δ-38.3(s,3F)；¹³C>6)δ161.9,139.0,133.6,133.4,130.4,129.4,123.9(q,J＝332.4Hz),114.7,113.7,108.8,61.6,14.6.

实施例10：

室温下，100mL氮气保护的反应瓶中，加入2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯(7.22g，20mmol)、四甲基三氟甲硒基铵(6.66g，30mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(4.44g，8mmol)和双-(1，5-环辛二烯)镍(1.10g，4mmol)，然后用注射器加入甲苯(50mL)，50℃下反应12小时。将反应液旋干，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为正己烷：二氯甲烷＝1：2(v/v))，即得2-甲基-2-(4-(4-三氟甲硒基苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯(7.38g，78％)。

¹H>3)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),5.08(m,1H),1.66(s,6H),1.20(d,J＝6.2Hz,6H)；¹⁹F>3)δ-35.2(s,3F)；¹³C>3)δ194.4,173.0,160.0,139.7,136.3,132.1,130.4,129.8,126.7,122.4(q,J＝333.4>