一种防治流行性出血热的药物及其应用

摘要

本发明涉及一种防治流行性出血热的药物，其包含利巴韦林、泼尼松和依那普利作为药物活性成分，三种药物活性成分之间存在协同增效的作用。所述药物能够有效杀灭病毒，明显缩短症状发作时间，提高越期率，降低并发症的发生率，更好地满足患者的治疗需要。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种防治流行性出血热的药物及其应用。

背景技术

流行性出血热又称肾综合征出血热，是汉坦病毒感染引起的以全身小血管和毛细血管广泛损害为特征的急性传染病，鼠类是主要传染源。临床上以发热、低血压、出血及肾损伤为主要表现，严重者可休克死亡。病程经过典型者有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期等。病程多为1-3个月，肾功能完全恢复则需要更长时间。中国是流行性出血热的高发区。该病易出现严重的并发症，如内脏出血、中枢神经系统症状、肺水肿、继发感染、内脏损伤、高血容量综合征等，并发症是引起本病死亡的主要原因。

流行性出血热的发病机制至今仍未完全清楚，多数研究表明，汉坦病毒是本病发病的始动因子，一方面病毒感染能导致感染细胞功能和结构的损害；另一方面病毒感染诱发人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除感染病毒，保护机体的作用，又能引起机体组织损伤的不利作用。目前，对于该病尚无特效治疗方法，主要以对症治疗和支持疗法为主。治疗方法主要分为液体疗法、皮质激素疗法、止血抗凝疗法、抗病毒疗法、免疫疗法等，但何种疗法为首选临床治疗措施仍存在争议。

目前，利巴韦林、干扰素是治疗流行性出血热的常用抗病毒药，地塞米松、氢化可的松是治疗流行性出血热的常用糖皮质激素药，在临床上多单独使用上述药物，但是缓解症状、缩短病程的效果有效。因此，存在研发多药联用制剂、提高对流行性出血热的治疗效果的需要。

发明内容

为了克服现有防治流行性出血热存在的问题和不足，本发明提供了一种多药联用的防治流行性出血热的药物，其药物活性成分之间存在协同增效作用，有效杀灭病毒，明显缩短症状发作时间，提高越期率，降低并发症的发生率，更好地满足患者的治疗需要。

本发明的技术方案如下：

一种防治流行性出血热的药物，其包含利巴韦林、泼尼松和依那普利。

在一个实施方案中，利巴韦林、泼尼松和依那普利的质量比为1-6:10-1:1-8，优选的质量比为1-4:6-1:1-5，更优选的质量比为1-3:4-1:1-3，具体地，可以为1:1:1、2:3:1、1:4:2、3:4:1、2:2:3。

在一种优选的实施方案中，三种活性成分的质量总和占所述药物组合物总质量的0.1-10％(重量)，上述含量优选为0.5-6％(重量)，更优选为1-5％(重量)，具体地，可以为0.5％，2％，4％，5％。

在一个实施方案中，所述的药物的剂型选自口服制剂和静脉给药制剂，优选为片剂、胶囊剂、静脉注射液或静脉输注液。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂、pH调节剂、等渗调节剂、乳化剂、注射用水、非水溶剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；增溶剂包括非离子型的吐温类，如吐温80、吐温60,等；助溶剂包括有机酸及其钠盐、氨基酸和维生素类等；抗氧化剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、维生素E等；pH调节剂包括盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、枸橼酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等；等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖、果糖、甘油、山梨醇、甘露醇等；乳化剂包括磷脂、胆固醇、泊洛沙姆等；基质包括：PEG6000，PEG4000等。

本发明的另一目的还在于提供一种所述药物在制备防治流行性出血热的药物中的用途。

利巴韦林：又称病毒唑，为人工合成的鸟苷类抗病毒药，属于广谱抗病毒药，可抑制多种DNA和RNA病毒的复制，也可抑制mRNA的合成。临床上主要用于呼吸道合胞病毒性肺炎、甲型或乙型流感和副流感病毒感染、流行性出血热、单纯疱疹、麻疹、腮腺炎、水痘、带状疱疹等。

泼尼松：又称强的松、去氢可的松。为中效糖皮质激素，属于免疫抑制药。具有抗炎及抗过敏作用。能抑制结缔组织的增生、降低毛细血管壁和细胞膜的通透性、减少炎性渗出，并能够减少肥大细胞释放颗粒、抑制组胺及其他毒性物质的形成与释放等。其抗炎、抗过敏、抗毒、抗休克作用较强，副作用更小。临床上主要用于严重变态反应性疾病、肾上腺皮质功能减低、自身免疫性疾病、器官移植的排斥反应、休克等。

依那普利：又名苯丁酯脯酸，恩那普利等，是一种不含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂，对肾、骨髓的毒性较低，是一种强的动脉和静脉血管扩张剂。本药可扩张肾小球动脉，尤其是出球小动脉，减低肾小球内压力，降低滤过分数，从而减少尿蛋白排泄。临床上用于治疗原发性高血压和肾性高血压病，还可用于治疗糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎等。

有益效果

本发明的药物组合物通过将所述广谱抗病毒药、糖皮质激素和血管紧张素转换酶抑制剂多药联合使用，所述抗病毒药抑制病毒核酸的合成，进而抑制病毒在体内的复制，降低血液中的病毒含量，避免病毒对机体的直接损害。所述糖皮质激素能够抑制免疫复合物的形成，减轻对毛细血管内皮的损伤以及肾损害，并能够保证毛细血管壁的完整性，减少炎性渗出。所述血管紧张素转换酶抑制剂能够扩张小动脉和小静脉，增强肾小球的通透性，增加肾血流量减轻肾小球滤过膜损伤，进一步保护肾脏。本发明人首次发现利巴韦林、泼尼松和依那普利以特定比例制成多药联用的复方制剂，在治疗流行性出血病时，除了通过各自的作用机制发挥疗效之外，其相互之间还产生协同增效作用，有效杀灭汉坦病毒，明显缩短症状发作时间，加快退热时间，提高越期率，降低如急性肾衰竭等肾脏并发症的发生率。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。

实施例1

将利巴韦林、泼尼松和依那普利按质量比为2:3:1以及占所述药物组合物总质量的0.5％(重量)的比例，加入药学上可接受的辅料，经常规制剂方法，制成注射液。

实施例2

将利巴韦林、泼尼松和依那普利按质量比为1:4:2以及占所述药物组合物总质量的1％(重量)的比例，加入药学上可接受的辅料，经常规制剂方法，制成口服片剂。

实施例3

将利巴韦林、泼尼松和依那普利按质量比为1:1:1以及占所述药物组合物总质量的0.1％(重量)的比例，加入药学上可接受的辅料，经常规制剂方法，制成输注液。

实施例4

将利巴韦林、泼尼松和依那普利按质量比为2:2:3以及占所述药物组合物总质量的2％(重量)的比例，加入药学上可接受的辅料，经常规制剂方法，制成胶囊剂。

试验例1：本发明药物组合物对防治流行性出血病的临床疗效试验

1.1一般资料

收集64例流行性出血热患者，男52例，女12例，年龄为24-57岁之间，平均34.45±2.17岁，病程3-20天，平均14天。所有患者均符合全国流行性出血热会议诊断标准，且EHF特异性抗体呈阳性。所有患者表现出以下症状：发热伴有头痛、腰痛、全身痛或眼眶痛，或者伴有食欲不振、恶心、呕吐等消化道症状，体征表现出面红、颈红和胸红，尿蛋白阳性并进行性增多等。其中轻度21例，中度19例，重度24例。将所有病例随机分为4组，每组16人，4组在性别、年龄、病程以及临床分期方面均具有可比性(p>0.05％)。

1.2给药方法

将第1组给予30mg/d的利巴韦林常规治疗，第2组在第1组给予的利巴韦林常规治疗的基础上加服30mg/d的泼尼松，第3组在第1组给予的利巴韦林常规治疗的基础上加服30mg/d的依那普利，第4组在第1组给予的利巴韦林常规治疗的基础上加服30mg/d的实施例2制得的口服片剂。连续服用7天。

1.3观察指标

每天观察出血情况，检查尿蛋白、血小板等生化指标，记录各病例的退热时间、血小板恢复正常的时间、尿蛋白消失时间、预期例数等数值。

1.4结果

1.4.1各治疗组临床体征消失情况比较

表1.各组临床体征消失时间的比较(x-±s)

注：*表示与前3组相比，p<0.05。

从表1可以看出，第4组在常规利巴韦林治疗的基础上加服本发明实施例2制得的口服片剂后，退热时间、充血和渗出消退时间以及三痛体征消失的时间显著缩短，明显优于单用利巴韦林、利巴韦林+泼尼松以及利巴韦林+依那普利的治疗效果。

1.4.2各治疗组的越期情况比较

表2.各组的越期情况比较

注：*表示与前3组相比，p<0.05。

从表2可以看出，第4组中，越低血压休克期者共13例，占该组总病例数的81.25％，越少尿期者共14例，占该组总病例数的87.5％，双越期者共10例，占该组总病例数的62.5％，在越期情况方面，采用本发明药物的治疗显著优于单用利巴韦林、利巴韦林+泼尼松以及利巴韦林+依那普利的治疗效果。

1.4.3各治疗组实验室指标恢复正常时间的比较

表3.各组实验室指标恢复正常时间的比较(x-±s)

注：*表示与前3组相比，p<0.05。

从表3可以看出，第4组中血小板、尿蛋白和尿素氮等实验室指标恢复正常的时间显著缩短，更有利于患者的机体恢复。

1.4.4各治疗组并发症发生情况比较

表4各组间并发症发生情况比较

注：*表示与前3组相比，p<0.05。

从表4可以看出，第4组采用本发明实施例2的口服片剂治疗后肾脏并发症的病例数仅为3例，仅占该组总患者的18.8％，显著低于其它3组肾脏并发症的病例数，但是在胃肠道并发症以及呼吸道并发症方面，4个治疗组之间并无显著性差异。

从以上临床试验观察结果可以看出，利巴韦林、泼尼松和依那普利三种药物联合使用产生了协同增效作用，退热时间、充血和渗出消退时间、三痛体征消失的时间、血小板、尿蛋白和尿素氮等实验室指标恢复正常的时间显著缩短，越期率显著提高，同时显著降低了肾脏并发症的发生率，能够快速改善患者的病况，缩短病程，在防治流行性出血热中发挥了显著的治疗效果。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。