一种用于预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一种用于预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液及其制备方法和用途，所述滴眼液包括环蒜氨酸、花青素、右旋糖酐、羟丙基甲基纤维素、氯化钠、氯化钾、硼酸钠、pH调节剂和纯净水。本发明滴眼液施用后既可以为眼睛补充水分，在眼睛表面形成保护膜，减缓水分的蒸发，有效缓解干燥性角/结膜炎的眼睛干涩等症状，又可以刺激泪腺的分泌，增加眨眼次数，环蒜氨酸还可以抑制炎性因子的分泌在缓解干眼症临床症状的同时，从根本上治疗干燥性角/结膜炎，且不含防腐剂，对眼睛安全无刺激，长期稳定性高，可广泛用于各类型的干燥性角/结膜炎的预防和治疗。

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体地，涉及一种预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液及其制备方法和用途。

背景技术

干燥性角/结膜炎，又称干眼症，是指由各种原因引起的泪液质和量或动力学异常，导致泪膜不稳定和眼表组织病变，并伴有眼部不适症状为特征的一类疾病的总称，是当今社会最常见的眼部疾病之一，最常见的症状包括干涩感、异物感、视疲劳，较严重的眼睛会充血、角膜上皮剥脱，如果治疗不及时，可发展成进展性的角膜混浊甚至失明。引起干燥性角/结膜炎的因素很多，主要包括年龄增长，不合理用眼导致的泪液过度蒸发、泪腺堵塞、病毒感染、环境污染等等。

目前，临床上针对于干燥性角/结膜炎的预防和治疗多以外源性补充人工泪液，缓解干燥性角/结膜炎的临床症状，或局部使用类固醇激素或非甾体抗炎药减轻眼表炎症，上述治疗方法可以一定程度上缓解干燥性角/结膜炎的部分临床症状，但仅能治标不能治本，甚至还可能导致外源性滴眼液的依赖，且滴眼液为了长期保存，避免滴眼液施用导致的眼部感染，往往含有防腐剂，而长期使用含有防腐剂的滴眼液，不仅不利于治疗干燥性角/结膜炎，甚至还会使眼睛感觉干涩、痛痒，从而加重干燥性角/结膜炎的临床症状，严重者对角膜上皮造成损伤。

目前临床上广泛使用的泪然、新泪然滴眼液在外源性补充人工泪眼的同时，也只能通过在眼球表面形成保护膜减缓眼球表面的液体的蒸发，对干燥性角/结膜炎起到缓解不适症状的治疗效果，其也不能从根本上治疗干燥性角/结膜炎。

因此，针对于干燥性角/结膜炎需要开发出缓解其临床不适症状的同时，从根本上治疗干燥性角/结膜炎的药物组合物，本申请即是在本领域现有干燥性角/结膜炎治疗药物的基础上致力于开发即能治标也能治本的干燥症角/结膜炎的预防和治疗药物组合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液，所述滴眼液包括：环蒜氨酸、花青素、右旋糖酐70、羟丙基甲基纤维素、渗透压调节剂、pH调节剂和纯净水。

优选的，所述渗透压调节剂选择氯化钾、氯化钠或其混合物，所述pH调节剂选自硼酸钠、盐酸或氢氧化钠，将所述滴眼液的pH调整至7.2。

进一步的，所述滴眼液含有环蒜氨酸0.2％、花青素0.1％、右旋糖酐70 0.2％、羟丙基甲基纤维素0.2％。

本发明的另一个目的是提供一种预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

(1)按配方称取滴眼液各原料备用；

(2)将羟丙基甲基纤维素、右旋糖酐70添加至纯净水中，强力搅拌，直至完全溶解；

(3)将花青素、环蒜氨酸添加至步骤(2)溶液中搅拌均匀；

(4)使用渗透压调节剂调节溶液为等渗溶液；

(5)使用pH调节剂调节溶液pH为7.2；

(6)过滤后，辐照灭菌，无菌灌装，即得本发明预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液。

本发明的再一个目的是提供环蒜氨酸、花青素、右旋糖酐70和羟丙基甲基纤维素的组合在制备预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液的用途。

优选的，所述滴眼液含有环蒜氨酸0.2％、花青素0.1％、右旋糖酐700.2％、羟丙基甲基纤维素0.2％。

环蒜氨酸为洋葱内致泪物质的主要成分，易挥发，可引起眼睛刺痛感，刺激眼睛流泪与眨眼，现代药理学研究表明，其具有抗菌、抗肝毒性和抗衰老等功效，还可以增强纤维蛋白溶解酶原活性，从而有助于血栓的溶解，但尚未有将其用于干燥性角/结膜炎预防和治疗的报道。

花青素，广泛存在于植物中的水溶性色素，属黄酮类物质，为强力抗氧化剂，可保护机体免受氧自由基的损伤，具有抗氧化、抗突变、抗衰老、调节机体免疫功能、预防和治疗心脑血管、保肝、护肝、抗辐射、预防近视、保护和预防眼部疾病、增强视力等功效，目前临床上已有口服花青素用于干燥性角/结膜炎预防和治疗的报道。

有益效果

本发明预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液，在外源性补充眼睛水分，在眼睛表面形成保护膜，减缓水分的蒸发，有效缓解干燥性角/结膜炎的眼睛干涩等症状的同时，环蒜氨酸与花青素的组合还可以刺激泪腺的分泌，增加眨眼次数，环蒜氨酸同时可以抑制炎性因子的分泌从根本上治疗干眼症，且不含防腐剂，对眼睛安全无刺激，长期稳定性高，可广泛用于干燥性角/结膜炎的预防和治疗。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。

实施例1：一种预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液

环蒜氨酸2g；

花青素1g；

右旋糖酐70 2g；

羟丙基甲基纤维素2g；

氯化钾与氯化钠适量；

pH调节剂适量；

添加纯净水至1L；

按照以下步骤制备：

(1)按配方量称取滴眼液各原料备用；

(2)将羟丙基甲基纤维素、右旋糖酐70添加至纯净水中，强力搅拌，直至完全溶解；

(3)将花青素、环蒜氨酸添加至步骤(2)溶液中搅拌均匀；

(4)使用氯化钾与氯化钠调节溶液为等渗溶液；

(5)使用pH调节剂调节溶液pH为7.2；

(6)溶液过滤后，辐照灭菌，无菌灌装，即得本发明预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液。

对照例1：一种环蒜氨酸滴眼液

按照实施例1的配方和制备方法制备环蒜氨酸滴眼液，其中将花青素替换为等量的环蒜氨酸。

对照例2：一种花青素滴眼液

按照实施例1的配方和制备方法制备环蒜氨酸滴眼液，其中将环蒜氨酸替换为等量的花青素。

对照例3：一种环蒜氨酸、维生素C滴眼液

按照实施例1的配方和制备方法制备换氨酸滴眼液，其中将花青素替换为等量维生素C。

效果例1：对维生素A缺乏导致的干燥性角/结膜炎的临床症状泪液分泌的影响

1.1实验方法

4周龄新西兰白兔65只，雌雄各半，体重550±100g，正常饲养2天后，进行Schirmer试验，测定泪液分泌情况，具体为，取泪液检测滤纸条，一端折叠5mm，置于兔子眼睛下睑中外1/3处，5min后取出测量自折叠处的湿润长度，并记录为正常泪液分泌情况，之后开始喂养维生素A缺乏饲料6个月，制备干燥性角/结膜炎模型，造模完成后进行Schirmer试验，测定泪液分泌情况，选取滤纸条湿润长度<10mm的新西兰白兔50只，随机分为五组，每组10只，具体为空白组、实施例1组、对照例1-3组，其中实施例1组、对照例1-3组滴用相应滴眼液，空白组滴用不含有环蒜氨酸与花青素的实施例1滴眼液，每天滴用3次，连续给药20天，末次给药24h后，再次进行Schirmer试验，测定泪液分泌情况，计算泪液分泌增长率，具体实验结果见表1，其中

泪液分泌增长率＝(给药后湿润长度-给药前湿润长度)/给药前湿润长度×100％。

1.2试验结果

表1、对维生素A缺乏导致的干燥性角/结膜炎泪液分泌的影响

注：与给药前湿润长度比较：**P<0.01。

表1实验结果显示，喂养维生素A缺乏饲料6个月后，新西兰白兔的泪液分泌量明显减少，表明了本申请干燥性角/结膜炎造模成功，施用不含花青素、环蒜氨酸滴眼液的空白组在末次给药24小时后，新西兰白兔自主泪液分泌不仅未增加，还出现了一定程度的减少，从而表明，施用不含花青素、环蒜氨酸的滴眼液并不具有刺激泪液分泌的作用，施用该类型的滴眼液只能缓解干燥性角/结膜炎的临床症状，停药后，干燥性角/结膜炎不仅不能治愈或缓解，甚至还会加重，施用单独包含环蒜氨酸、花青素或环蒜氨酸与其他抗氧化剂维生素C的滴眼液后，新西兰白兔的自主泪液分泌量均有一定程度的提高，而施用本发明实施例1包含花青素、环蒜氨酸的滴眼液的实施例1组，停药后，新西兰白兔的自主泪液分泌量明显增加，从而表明了本发明滴眼液在缓解干燥性角/结膜炎的临床症状的同时，对于干燥性角/结膜炎还具有治疗效果，且环蒜氨酸与花青素素组合后，新西兰白兔的自主泪液分泌量相对于单独环蒜氨酸或花青素素或环蒜氨酸与其他抗氧化剂，如维生素C均增加明显，该实验结果证明了环蒜氨酸与花青素素的组合具有协同增加新西兰白兔自主泪液分泌的作用。

效果例2：对阿托品致干燥性角/结膜炎的临床症状泪液分泌的影响

2.1实验方法

10周龄新西兰白兔20只，雌雄各半，体重2300±200g，随机分为两组，具体为空白组和实施例1组，适应性饲养2天后，进行Schirmer试验，测定泪液分泌情况，具体为，取泪液检测滤纸条，一端折叠5mm，置于兔子眼睛下睑中外1/3处，5min后取出测量自折叠处的湿润长度，并记录为正常泪液分泌情况，然后开始施用1％硫酸阿托品滴眼液，连续施用2周，每天3次，施用硫酸阿托品滴眼液1周后开始施用实验药物，其中空白组滴用不含有环蒜氨酸与花青素的实施例1滴眼液，实施例1组滴用实施例1滴眼液，实验药物于硫酸阿托品施用后2h施用，每天3次，连续给药10天，通过Schirmer试验测定硫酸阿托品滴眼液施用1周(造模1周)、给药第5天、第10天的泪液分泌情况，具体实验结果见表2。

2.2试验结果

表2、对阿托品致干燥性角/结膜炎泪液分泌的影响

注：与正常湿润长度比较：**P<0.01；与空白组比较：#P<0.05；##P<0.01。

表2实验结果显示，通过施用硫酸阿托品滴眼液，新西兰白兔的泪液分泌明显减少，而施用相应滴眼液后显示了与效果例1中维生素A缺乏导致的干燥性角/结膜炎模型类似的实验结果，表明了本发明的滴眼液可广泛用于各类型干燥性角/结膜炎的治疗。

另外，Schirmer试验结束后，处死新西兰白兔取其右眼组织，匀浆后提取蛋白，通过BCA定量将各组蛋白提取液至4mg/ml；然后采用ELISA试剂盒对蛋白提取液中的IL-6和TNF-α进行检测；结果见下表：

表3环蒜氨酸对炎症因子的抑制活性

注：与空白组比较：*P<0.05；**P<0.01。

效果例4：本发明滴眼液的长期稳定性实验

将实施例1的预防和治疗干燥性角/结膜炎的滴眼液封装于聚氨酯瓶中，于25±2℃、60％±5％的适度条件下放置18个月，考察滴眼液在长期放置过程中外观、pH、活性成分含量与有关物质含量的变化，从而考察本发明滴眼液的长期稳定性，具体实验结果见表4。

表4、本发明滴眼液的长期稳定性

表4的实验结果显示了本发明滴眼液在放置18个月后与放置前比较，各项指标均无明显变化，本发明滴眼液具有长期稳定性。