基于手性席夫碱配体的锰离子配合物及制备方法与应用

摘要

本发明公开了基于手性席夫碱配体的锰离子配合物及制备方法与应用。锰离子配合物结构式如图1所示，其制备方法为：将5‑氯水杨醛和(S)‑(+)‑2‑氨基‑1‑丁醇加入至溶剂一中溶解，搅拌加热回流，一段时间后降温静置，过滤即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于溶剂二中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加乙酸锰溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述锰离子配合物。本发明制备的配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。

说明书

技术领域

本发明涉及基于手性席夫(Schiff)碱配体的锰离子配合物及制备方法与应用。

背景技术

在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。

2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，预计到2035年癌症患者将达到2400万人。所以，癌症是威胁人类生命最为严重的疾病之一。目前对于癌症的治疗方法仍然是以药物治疗为主，因此寻找高效、低毒的抗癌药一直是人类不懈奋斗的目标，合成高效、低毒的新型抗癌药物，无论是在医学、生物学，还是在化学等学科领域都具有十分重要的意义。

以顺铂为代表的金属配合物的研制成功推动了抗癌药物的开发研究，带动了金属配合物在整个医学领域的发展，相继合成了一些高效、低毒、具有抗癌活性的金属配合物，尤其是一些Schiff碱类金属配合物，由于该类化合物中含有功能性官能团，具有各类生命现象所需要的一些理化性质和较好的抗细菌、抗病毒和抗肿瘤活性，倍受人们关注。再者有些金属配合物，分子中的有机配体能缩短顺磁中心离子间距离，具有良好的传递电子能力，配位聚合物也是分子磁性材料研究体系的优良构件，所以，功能性金属配位化合物在医药和材料科学等领域具有广阔的应用前景。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种基于手性席夫碱配体的锰离子配合物，配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。

为了实现上述目的，本发明的锰离子配合物的技术方案为：

一种基于手性席夫碱配体的锰离子配合物，其结构式如下：

其中，Ⅱ是指锰离子的化合价为+2，Ⅲ是指锰离子的化合价为+3。

本发明以5-氯水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇制成的手性席夫碱配体能够与乙酸根离子、水分子、锰离子形成两种配位环境的三核锰配合物，三个锰离子都是六配位的四方双锥体几何形状，该结构下极大的提高了配合物的抗癌活性，尤其对于人肺腺癌细胞的体外活性IC₅₀值仅为顺铂的三分之一。

本发明的目的之二是提供一种上述锰离子配合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的制备方法的技术方案为：

一种上述锰离子配合物的制备方法，将5-氯水杨醛和(S)-2-氨基-1-丁醇加入至溶剂一中溶解，搅拌加热回流，一段时间后降温静置，过滤即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于溶剂二中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加乙酸锰溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述锰离子配合物。

本发明的目的之三是提供一种上述锰离子配合物在制备治疗癌症药物中的应用。

本发明的目的之四是提供一种上述锰离子配合物在制备治疗人肺腺癌或人宫颈癌的药物中的应用。

本发明的锰离子配合物是去质子化的5-氯水杨醛缩(S)-2-氨基-1-丁醇(上述方法制备的手性席夫碱配体)Schiff碱配体与四个乙酸根阴离子和两个水分子与锰离子形成了一个有两种配位环境的三核锰配合物，三个锰离子都是六配位的四方双锥体几何形状。使用Palenik参数的结合价值和(BVS)计算，Mn(1)的氧化态确定为+2，Mn(2)的氧化态确定为+3。

本发明的有益效果为：

本发明制备的锰离子配合物具有抗癌活性高、稳定性好、制备成本低、合成方法简单、对设备无腐蚀、对环境无污染、产品收率高等特点。与普遍使用的顺铂类抗癌药相比，本发明制备的锰离子配合物具有更高的抗癌活性，尤其对于人肺腺癌细胞的体外活性IC₅₀值仅为顺铂的三分之一。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。

图1为本发明的基于手性席夫碱配体的锰离子配合物的分子结构图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

本发明中所述的溶剂一为能够溶解5-氯水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇的溶剂，可以为甲醇、乙醇、丙醇等。

本发明中所述的溶剂二为能够溶解手性席夫碱配体的溶剂，可以为乙醇、丙醇等。

其中，溶剂一与溶剂二可以相同，也可以不同。

正如背景技术所介绍的，为了制备抗癌活性更高的配合物，本发明提出了一种基于手性席夫碱配体的锰离子配合物。

本发明的一种典型的实施方式中，一种基于手性席夫碱配体的锰离子配合物，其结构式如下：

，其中，Ⅱ是指锰离子的化合价为+2，Ⅲ是指锰离子的化合价为+3。

本实施方式以5-氯水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇制成的手性席夫碱配体能够与乙酸根离子、水分子、锰离子形成两种配位环境的三核锰配合物，三个锰离子都是六配位的四方双锥体几何形状，该结构下极大的提高了配合物的抗癌活性，尤其对于人肺腺癌细胞的体外活性IC₅₀值仅为顺铂的三分之一。

优选的，所述锰离子配合物是三斜晶系，P-1空间群。

优选的，所述锰离子配合物的晶胞参数为α＝106.529°，β＝96.5370°，γ＝110.269°，Z＝1，D＝1.482g.cm^-3，R_int＝0.0285，R₁[I>2σ(I)]＝0.0667，wR₂[I>2σ(I)]＝0.2177。

为了制备出上述的锰离子配合物，本发明还提供了一种上述锰离子配合物的制备方法的实施方式，将5-氯水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇加入至溶剂一中溶解，搅拌加热回流，一段时间后降温静置，过滤即得手性席夫碱配体；将手性席夫碱配体溶解于溶剂二中形成配体溶液，向配体溶液中在搅拌下持续滴加乙酸锰溶液，滴加完毕后继续搅拌溶液，再进行过滤，将过滤后的滤液室温蒸发即可获得上述锰离子配合物。

为了更好的制备手性席夫碱配体，优选的，将5-氯水杨醛加入至溶剂一中制备成5-氯水杨醛溶液，将(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇加入至溶剂一中制备成(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇溶液，在搅拌下将5-氯水杨醛溶液加入至(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇溶液中，搅拌加热回流，一段时间后降温静置，过滤即得手性席夫碱配体。

为了更好的反应，进一步优选的，加热回流的时间为3h。

为了降低产品纯化过程的损失，优选的，温度为0～6℃下，静置过夜。

为了进一步去除手性席夫碱配体中的杂质，优选的，将过滤后得到的沉淀采用冷乙醇和冷乙醚依次进行漂洗，然后进行真空干燥。所述冷乙醇和冷乙醚是指乙醇、乙醚的温度为0～6℃。

为了使配体原料充分反应，优选的，5-氯水杨醛和(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇的摩尔比为1:1.1～1.2。进一步优选为1:1.05。

为了使配体原料能够分散均匀，使反应充分，同时产品的分离提纯效率，优选的，溶剂一选用甲醇。

为了提高配体的溶解性，优选的，溶剂二选用乙醇。

为了提高配合物的提纯效率，进一步优选的，所述乙酸锰溶液中的溶剂为乙醇。

为了使配体与配位离子进行充分反应，优选的，所述滴加乙酸锰溶液完毕后继续搅拌6h。

优选的，手性席夫碱配体与乙酸锰的摩尔比为1:1。

本实施方式还提供了一种上述锰离子配合物在制备治疗癌症药物中的应用。

本实施方式还提供了一种上述锰离子配合物在制备治疗人肺腺癌或人宫颈癌的药物中的应用。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本申请的技术方案。

实施例1

一、配体的合成

5-氯水杨醛(10mmol)加入到甲醇(15mL)中，在搅拌下再加入(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(10.5mmol)的甲醇溶液(15mL)。将混合溶液加热至回流，剧烈搅拌3小时后，并在冰箱中静置过夜。过滤得黄色沉淀，并用冷乙醇和乙醚漂洗，真空干燥，得(S)-5-氯水杨醛缩2-氨基-1-丁醇Schiff-base(席夫碱)配体，收率：89％。

二、配合物的合成

把(S)-5-氯水杨醛缩2-氨基-1-丁醇Schiff-base配体(0.2mmol)溶于10mL乙醇中，在持续搅拌下滴加乙酸锰(0.2mmol)的10mL乙醇溶液。将反应溶液在室温下回流6小时。得黑色溶液。然后过滤溶液，将滤液在室温下静置以缓慢蒸发。2个星期后获得用于X射线衍射测试的混合价Mn(Ⅱ,Ⅲ)配合物单晶。

配合物元素分析，分子式：C₃₀H₄₀Cl₂Mn₃N₂O₁₄，分子量：887.72。Calc.C,38.79；H,4.83；N,3.01.Found:C,38.98；H,4.80；N,3.03，FT-IR(KBr,ν/cm^-1):3416(w),2973(w),1596(w),1560(w),1455(w),1408(s),1304(s),1180(s),806(m),665(m),584(m)。

根据单晶衍射，显示配合物是三斜晶系，P-1空间群。晶胞参数为α＝106.529°，β＝96.5370°，γ＝110.269°，Z＝1，D＝1.486g.cm^-3，R_int＝0.0285,R₁[I>2σ(I)]＝0.0667,wR₂[I>2σ(I)]＝0.2177。

本发明的配合物是去质子化的(S)-5-氯水杨醛缩2-氨基-1-丁醇Schiff-base配体与四个乙酸根阴离子和两个水分子与锰离子形成了一个有两种配位环境的三核锰配合物，三个锰离子都是六配位的四方双锥体几何形状。使用Palenik参数的结合价值和(BVS)计算，Mn(1)的氧化态确定为+2，Mn(2)的氧化态确定为+3。

最终确定的配合物的结构式如图1所示。

本发明实施例1制备的配合物的体外抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的，其原理为：

MTT分析法：以代谢还原3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenylterrazolium bromide为基础，活细胞线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶，可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan，死细胞无此酶，MTT不被还原，用DMSO溶解Formazan后，可用酶标仪测定特征波长的光密度，进行有关数据处理，得出结论。

以MTT分析法对A549和HeLa细胞株进行分析，测定其IC₅₀值，结果见表1。由表1数据可知：本发明的抗癌药物对人肺腺癌细胞和人宫颈癌细胞的体外抗癌活性IC₅₀值低于顺铂(DDP)的IC₅₀值说明本发明的抗癌药物对这两类癌细胞都具有更加优异的体外抗癌活性。

表1

上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。