一种10,11-二氢-5H-苯并d萘并2,3-b吡喃酮衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃酮衍生物,即9‑溴‑3‑(2‑溴乙酰基)‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮(V)的制备方法。具体为以7‑((2‑溴‑5‑氯苯基)氧代)‑3,4‑二氢萘酚‑1(2H)‑酮为原料，在配体及碱的作用下，偶联关环合成3‑氯‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮，再用氰化钠对氯进行取代形成的氰化物在碱作用下形成有机酸，有机酸通过甲基锂试剂，得到3‑乙酰基‑10,11‑二氢‑5H‑苯并[d]萘并[2,3‑b]吡喃‑8(9H)‑酮，再通过二步溴代反应，得到该抗丙肝药物维帕他韦中间体，本发明提供了一个抗丙肝药物维帕他韦中间体全新的合成路线；反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

说明书

技术领域

本发明涉及抗丙肝药物的合成领域，具体为一种抗丙肝药物维帕他韦中间体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物,即9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的制备方法。

背景技术

吉利德公司公布了其抗丙肝的新药维帕他韦(GS5816)联用索非布韦治疗代偿失调性肝硬化患者的HCV感染的临床三期结果。研究表明，索非布韦–维帕他韦连用治疗可以达到很高治疗病毒效果，有专家评论道：“丙型肝炎的抗病毒药物索非布韦–维帕他韦，开启了丙肝治疗的新纪元”。

9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮是合成维帕他韦(GS5816)的关键中间体。

目前已报道的制备9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的方法主要有：

方法一：WO2014100500A1。专利中作者在新戊酸钯催化下，通过配体三(4-氟苯基)磷化氢作用，偶联关环形成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。之后在醋 酸钯催化下，Sphos配体作用下，用乙烯三氟硼酸钾在氯的位置取代形成烯键，在烯键位置通过NBS上溴，并用二氧化锰氧化成羰基，最后用三溴化吡啶在另一酮的a位置上溴得到9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。该方法两次用到价格较为昂贵的钯催化剂，同时两次所用配体价格也不菲。同时，此两步反应收率均不高，不适合放大工业化生产。

方法二：专利WO2013075029A1。专利中作者同样在新戊酸钯催化下，通过配体三(4-氟苯基)磷化氢作用，偶联关环形成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。之后，在双(乙腈)氯化钯(II)催化，配体2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯作用下，运用三甲基乙炔基硅与底物中的氯的位置形成三甲基乙炔基硅。

为了解决工业化生产成本低，又避开专利保护。我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的路线，为国内外仿制药企业提供一个全新的合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种抗丙肝药物中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮(V)的适用于工业化生产的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种抗丙肝药物维帕他韦中间 体10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃酮衍生物的制备方法，包括：

具体包括以下步骤：

步骤1)：7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮在配体新铜试剂作用下偶联关环得到中间体I；优选的，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或几种，反应温度为80-120℃，反应时间为3-5小时；

步骤2)：中间体I运用氰化钠取代得到氰基化合物II；优选的，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO中的任意一种或几种，反应温度为70-210℃，反应时间为10-20小时；

步骤3)：氰基化合物II在碱的作用下，形成有机酸化合物III；优选的反应溶剂为乙二醇、正丁醇、二甘醇中的任意一种或几种，反应温度为100-200℃，反应时间为30-50小时；

步骤4)：有机酸化合物III用在氰化亚铜，甲基锂试剂作用下，羧基形成乙酰基化合物3-乙酰基-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮IV；优选的，反应溶剂为乙醚、甲叔醚、石油醚中的任意一种或几种，反应温度为-10-10℃，反应时间为5-15小时；

步骤5)：乙酰基化合物IV通过系列溴代反应，得到所需中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮V。

本发明以7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮为原料，在配体及碱的作用下，偶联关环合成3-氯-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮，再用氰化钠对氯进行取代形成的氰化物在碱作用下形成有机酸；该有机酸通过甲基锂试剂，得到中间体3-乙酰基-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮；该中间体通过二步溴代反应，得到抗丙肝药物维帕他韦中间体9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-苯并[d]萘并[2,3-b]吡喃-8(9H)-酮。本发明为抗丙肝药物中间体提供一个全新的合成路线；反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例

(1)、取7-((2-溴-5-氯苯基)氧代)-3,4-二氢萘酚-1(2H)-酮91.4mg溶于4mL苯中，依次加入配体新铜试剂21mg和叔丁醇钾70mg，封管100℃反应，TLC监测反应至反应完全，冷却至室温后，提纯得到中间体I。

¹H>3)δ7.63(m,2H),7.54(s,1H),7.35(m,1H),7.16(m,1H),5.05(s,2H),2.96(t,2H),2.65(t,2H),2.15(m,2H)；

(2)、将步骤(1)得到的中间体I 3.36g和氰化钠2.1g溶于N-甲基吡咯烷酮15mL中，加热回流14小时，得到黑色反应液，该反应液冷却至85℃后，加入盐酸2.5mL，三氯化铁溶液7.5mL(0.53g/mL)，保持温度在75-80℃下搅拌1.5小时后，冷却至室温，用甲苯萃取，有机相用5M盐酸洗涤，干燥纯化得到中间体II。

¹H>3)δ8.01(m,2H),7.79(m,1H),7.55(s,1H),7.34(m,1H),5.08(s,2H),2.99(t,2H),2.66(t,2H),2.19(m,2H)；

(3)将步骤(2)得到的中间体II 1.9g及氢氧化钾18g溶于乙二醇中，加热至150-155℃，反应至氨气不在产生(大约40小时)，冷却至室温，缓慢加入浓盐酸40mL，此时黄色沉淀形成，抽滤并用水洗，粗品纯化得到中间体III。

¹H>3)δ12.05(s,1H),8.12(m,2H),8.03(m,1H),7.80(m,1H),7.56(s,1H),5.11(s,2H),2.80(t,2H),2.76(t,2H),2.17(m,2H)；

(4)、圆底烧瓶氮气保护下，加入氰化亚铜0.134g，乙醚2.5ml。温度降至0℃后，搅拌下加入1.6M的甲基锂的乙醚溶液1.88mL。反应液在0℃下搅拌5分钟后，以1mL/min中的速度加入中间体III 88mg的乙醚(1.5mL)溶液，反应液升至室温并搅拌1小时，并在室温下反应14小时。TLC跟踪反应进程直至反应完安全，加入饱和氯化铵溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相干燥，旋干溶剂并纯化得到中间体IV。

¹H>3)δ8.00(m,1H),7.81(d,1H),7.77(s,1H),7.64(s,2H),5.16(s,2H),2.98(t,2H),2.67(m,2H),2.63(s,3H),2.15(m,2H)。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管 参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。