法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-12-30
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07C69/54 专利号:ZL2017100419540 申请日:20170120 授权公告日:20190924
专利权的终止
2019-09-24
授权
授权
2017-07-07
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C69/54 申请日:20170120
实质审查的生效
2017-06-13
公开
公开
技术领域
本发明涉及蒽醌类化合物,具体是1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮及其制备方法,以及1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮在制备治疗阿尔茨海默症药物中应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD),俗称老年痴呆,是一种神经退行性疾病,进行性高级认知功能障碍和学习、记忆功能丧失是其主要特征。有相关文献报道:高同型半胱氨酸(Hcy)和AD的发生与发展关系密切。目前已证明高Hcy血症是AD的一个重要的独立因素,而蒽醌类化合物中的丙烯酸酯官能团可以与Hcy反应,该原理在Hcy荧光探针的设计中也被广泛采用。目前,市场上主要应用丙烯酰氯合成蒽醌类化合物,就价格而言,丙烯酰氯每克的价格要比3-氯丙酰氯的价格高出2倍多,所以开发一种利用3-氯丙酰氯替代丙烯酰氯来制备蒽醌类化合物,且经济、低能耗、制备时间短的新方法是很有实际意义的。由于大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)具有类似神经元的结构和功能,因此本申请选用高浓度Hcy作用于PC12细胞建立起AD体外模型,探究1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮对AD体外模型的改善作用。
发明内容
本发明的目的在于提供1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮及其制备方法,这种方法具有操作简单、快速及成本低优点,此外,1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮能够减弱Hcy诱导的PC12细胞损伤,可在制备治疗阿尔茨海默症药物中应用。
本发明提供的1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮(1,4-diacrylateanthracene-9,10-dione)(缩写为DAAD),其结构式为:
本发明提供的一种利用3-氯丙酰氯制备1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮的方法,步骤包括:按摩尔比将1,4-二羟基蒽醌和3-氯丙酰氯溶解在二氯甲烷中,再加入一定量的三乙胺,室温下避光搅拌3-8小时,将反应液减压蒸干,用V乙酸乙酯/V石油醚=1:15过色谱柱,可得到黄色的1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮;其中1,4-二羟基蒽醌、3-氯丙酰氯和三乙胺的摩尔比为1.5-2∶3.5-5.5∶9-12。反应式:
上述步骤中的合成条件进一步优选为:
所述1,4-二羟基蒽醌、3-氯丙酰氯和三乙胺的摩尔比为2∶4.5∶11。
所述反应条件为室温避光搅拌5小时。
本发明具有如下优点和效果:合成过程简单、时间短、成本低。
本发明提供了一种利用1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮来改善高浓度Hcy所致PC12细胞损伤,进而可为治疗阿尔茨海默症提供了一种潜在的药物。
附图说明:
图1:实施例1中制备的1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮的核磁氢谱图
图2:实施例1中制备的1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮的核磁碳谱图
图3:实施例1中制备的1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮的质谱图
图4:5—100μM的DAAD对PC12细胞存活率没有影响
图5:100μM的DAAD对Hcy诱导PC12细胞损伤的改善作用
具体实施方式:
实施例1
将1,4-二羟基蒽醌(0.4804g,2mmol)溶解在40ml二氯甲烷中,滴加3-氯丙酰氯(0.5714g,4.5mmol),再滴加三乙胺(1.5ml,11mmol),在室温下避光搅拌5小时,将反应液减压蒸干,用V乙酸乙酯/V石油醚=1:15过色谱柱,可得到0.1320g黄色1,4-二丙烯酸酯蒽-9,10-二酮(产率:18.95%)。1H>6):δ8.05(dd,J=5.3,3.4Hz,2H),7.88(dd,J=5.4,3.3Hz,2H),7.78(s,2H),6.60(dt,J=17.3,13.6Hz,4H),6.27(d,J=10.2Hz,2H)(图1);13C>6):δ181.14,164.14,147.56,134.71,134.16,133.05,131.77,127.75,126.57,125.89(图2);质谱,理论值:[M-1]-,347.06;实际值:346.51(图3)。
实施例2
MTT是一种常用于检测细胞活力的淡黄色染料,能够穿透细胞膜,与活细胞内线粒体中的琥珀酸脱氢酶反应生成不溶于水但易溶于DMSO的蓝紫色结晶甲瓒。而死细胞的线粒体中不含有琥珀酸脱氢酶,因此在加入MTT后不会生成甲瓒结晶。用DMSO溶解甲瓒结晶,并用酶标仪检测490nm波长处的吸光度值(A值)可间接得到活细胞的数量。取指数生长期的PC12细胞,配制4×105个/ml的细胞悬液,取200μl接种于96孔板中,细胞贴壁后,吸去上清,对照组的细胞不加任何药物,直接加入200μl正常培养液。其余实验组分为两组,一组分别给予细胞不同浓度的DAAD;另一组先用DAAD作用于细胞6h,再加入Hcy继续培养24h后,每孔中加入20μl浓度为5mg·ml-1的MTT,在培养箱中继续培养4h后,吸去上清,每孔中加入150μlDMSO,振荡10min,在酶标仪上于490nm波长处检测其吸光度值A。细胞的存活率(%)=(A实验组-A调零孔)/(A正常对照组-A调零孔)×100%。结果表明,5—100μM的DAAD对细胞没有损伤,即对细胞没有毒性(图4)。此外,100μM的DAAD能够显著改善Hcy(5mM)诱导的PC12细胞AD体外模型(图5)。与对照组相比,***p<0.001;与Hcy组相比,###p<0.001。
机译: 十二烷基-1,4:5,8-二甲基蒽-9,10-二酮-2,3,6,7-四羧酸2,3:6,7-二酐,十二烷基-1,4:5,8,8-二甲基蒽-9,10-二酮-2,3,6,7-四羧酸正丁酯及其制备方法
机译: 1,4-[[[2-(二甲基氨基)乙基氨基)-5.8-二羟基蒽-9,10-二酮的制备方法
机译: 1,4-双[[2-(二甲基氨基)乙基氨基] -5,8-二羟基氧杂蒽-9,10-二酮的制备方法