美洛西林钠原料氨苄西林的纯化方法

摘要

本发明涉及一种美洛西林钠原料氨苄西林的纯化方法，属于药物提纯技术领域。本发明所述的美洛西林钠原料氨苄西林的纯化方法，先将氨苄西林粗品溶解在丙酮溶液中，然后加入有机溶剂，降温，滴加酸溶解，再用氨水回调pH，析出固体，得到氨苄西林精品；所述有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种。本发明反应条件温和，操作简单易行，成本低，绿色环保，有效降低了杂质含量，提高了药品的质量。

说明书

技术领域

本发明涉及一种美洛西林钠原料氨苄西林的纯化方法，属于药物提纯技术领域。

背景技术

美洛西林钠原料氨苄西林，化学名称(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-〔(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.O]庚烷-2-甲酸。美洛西林钠原料氨苄西林的结构如下式1：

氨苄西林是合成多种抗生素的必须原料之一，其纯度直接影响后续产品即药品的质量。氨苄西林是合成美洛西林的关键原料，其质量直接影响美洛西林的纯度以及收率。氨苄西林合成过程中会产生或引入与本身结构非常接近的副产物，这些副产物作为原料会发生相同类型反应产生结构相近杂质而影响药品质量。此外，氨苄西林在分子中存在不稳定β-内酰胺结构，容易发生开环失活、甚至产生高分子致敏物质；同时，由于不同的生产工艺，存在杂质含量等有差别，因此在生产中采取适当的措施改进生产工艺，降低致敏杂质的含量，提高美洛西林钠原料氨苄西林产品的质量是非常重要的。

经过研发发现，美洛西林钠原料氨苄西林中比较难以除去的杂质包括A、B、C和D，其结构依次如下：

目前常用纯化方法大多使用活性炭或氧化铝，提纯效果很有限，尚未发现能有效降低以上杂质的有效方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种美洛西林钠原料氨苄西林的纯化方法，其反应条件温和，操作简单易行，成本低，绿色环保，有效降低了杂质含量，提高了药品的质量。

本发明所述的美洛西林钠原料氨苄西林的纯化方法，先将氨苄西林粗品溶解在丙酮溶液中，然后加入有机溶剂，降温，滴加酸溶解，再用氨水回调pH，析出固体，得到氨苄西林精品；所述有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种。

在纯化过程中，氨苄西林溶在丙酮和所述的有机溶剂中(此时不溶解)，加酸后溶液溶清，再用氨水调pH，此时杂质溶在溶液里，目标产品析出。

使用以上所述的三种有机溶剂能有效降低杂质水平。

优选的，有机溶剂为乙酸乙酯。

所述丙酮溶液与有机溶剂的体积比为1-2：1，在该范围内，能有效降低杂质含量。

所述降温至0-5℃，在该温度下析出的产品的纯度和收率都较高。

所述酸为稀盐酸或稀硫酸。

所述滴加酸调节溶液pH至1.2-1.4，调节pH至此值，使得溶液至澄清状态。

所述用氨水回调pH至4.0-6.0，调节pH至此值，使得收率较高，杂质较少。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明反应条件温和，操作简单易行，成本低，绿色环保，有效降低了杂质含量，提高了药品的质量；将本发明制备的氨苄西林用于生产美洛西林钠，降低了临床病人的不良反应发生率，提高病人的依从性，有利于疾病的治疗。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。

所用原料均为市售产品。

实施例1

将30g美洛西林钠原料氨苄西林、纯化水、120ml丙酮、60ml乙酸乙酯加入1L三口瓶中，机械搅拌200rpm，降低温度至0℃，滴入5M盐酸调节pH值至1.2，溶清，再用氨水回调pH至6.0，析出固体。HPLC测定美洛西林钠原料氨苄西林的纯度。美洛西林钠原料氨苄西林纯度为99.809％，杂质A、B、C、D分别为0.071％、0.008％、0.012％、0.009％。

实施例2

将30g美洛西林钠原料氨苄西林、纯化水、120ml丙酮、80ml乙酸乙酯加入1L三口瓶中，机械搅拌200rpm，降低温度至5℃，滴入5M盐酸调节pH值至1.4，溶清，再用氨水回调pH至4.0，析出美洛西林钠原料氨苄西林结晶体。HPLC测定美洛西林钠原料氨苄西林的纯度。美洛西林钠原料氨苄西林纯度为99.745％，杂质A、B、C、D分别为0.110％、0.014％、0.008％、0.012％。

实施例3

将30g美洛西林钠原料氨苄西林、纯化水、120ml丙酮、120ml正己烷加入1L三口瓶中，机械搅拌200rpm，降低温度至5℃，滴入5M盐酸调节pH值至1.3，溶清，再用氨水回调pH至5.0，析出美洛西林钠原料氨苄西林结晶体。HPLC测定美洛西林钠原料氨苄西林的纯度。美洛西林钠原料氨苄西林纯度为99.810％，杂质A、B、C、D分别为0.071％、0.022％、0.031％、0.015％。

实施例4

将30g美洛西林钠原料氨苄西林、纯化水、120ml丙酮、120ml乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(体积比为1：1)加入1L三口瓶中，机械搅拌200rpm，降低温度至2℃，滴入5M硫酸调节pH值至1.2，溶清，再用氨水回调pH至4.0，析出美洛西林钠原料氨苄西林结晶体。HPLC测定美洛西林钠原料氨苄西林的纯度。美洛西林钠原料氨苄西林纯度为99.790％，杂质A、B、C、D分别为0.098％、0.007％、0.014％、0.010％。