共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法

摘要

本发明公开一种共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法，包括：1)采用监控引导系统对靶组织进行定位，并调节靶组织的位置至换能器的焦点；2)进行第一阶段的毁损：控制共焦谐波叠加百微秒脉冲超声所形成的冲击波作用于焦区的空化核，且负声压超过空化阈值，发生惯性空化以产生沸腾气泡，实现组织部分均匀化；3)进行第二阶段毁损：控制共焦谐波叠百微秒脉冲序列同时辐射靶区，进一步地机械粉碎和均匀化靶组织。本发明可以显著降低组织毁损方法所需要的峰值声压，减少对焦点外周围组织的影响，实现对组织的高效毁损，并保证安全性。

说明书

技术领域

本发明属于聚焦超声技术领域，涉及一种非侵入式聚焦超声组织消融模式控制方法，具体涉及一种应用成谐波关系的共焦脉冲聚焦超声波组织毁损模式控制方法。

背景技术

高强度聚焦超声(High intensity focused ultrasound,HIFU)是一种非侵入式治疗手段，它通过放置在体外的高强度聚焦超声换能器，将超声能量聚焦在人体深部目标组织，精确损伤目标组织而不损伤声路径上的组织以及靶区周围正常组织。传统的HIFU热消融模式主要利用了超声的热效应；组织毁损(Histotripsy)模式主要利用HIFU的空化机械效应，将靶区组织粉碎成微米尺寸的碎片(水化，组织切割)，可用于肿瘤消融，并有治疗肾结石、心律不齐及溶栓等扩展应用。

组织毁损模式比起热消融模式有其自身优势：1)组织毁损模式克服了热消融模式由于热池效应难以有效损伤大血管邻近组织的缺陷，扩展了HIFU的有效性；2)组织毁损模式治疗后形成组织可吸收的液体，相比于热消融模式中产生的凝固性损伤，易于被组织吸收，术后恢复快，更适于临床应用；3)组织毁损模式治疗过程中产生的空化云、沸腾气泡等可用B超设备监控，便于实时监控和治疗过程的评价。

现有的组织毁损技术主要有利用几个微秒脉冲串长的超高强度超声波产生空化云组织毁损和利用几个毫秒脉冲串长的超声波产生沸腾气泡组织毁损两种模式。空化云组织毁损过程需控制在焦区内形成冲击波(shock wave)，且负声压超过空化阈值，由冲击波经单个微泡反射形成大幅度的负声压，并与入射波叠加瞬间产生空化云。美国密西根大学研究小组提出和发展了利用超高强度脉冲超声产生空化机械效应对软组织进行粉碎的治疗模式。授权的美国专利US 6,309,355B1，发明人Cain，发明名称为“Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation”于2001年披露了采用持续时间小于50μs的脉冲序列，在超声诱导下进行组织毁损的治疗方法。Cain在美国专利US8,057,408B2，发明名称为“Pulsed cavitational ultrasound therapy”中则进一步提出将治疗过程分为初始，维持，治疗以及反馈等子过程，控制子过程超声波的声压幅度、占空比以及脉冲重复频率等治疗参数来产生不同的空化生物效应，以提高空化云组织毁损模式的可控性。进一步的，Cain在美国专利公开US 20,130,090,579A1，发明名称为“Pulsed cavitational therapeutic ultrasound with dithering”中提出利用占空比小于1％的脉冲超声波使两组脉冲间的空化泡消散，消除“空化记忆”，令空化泡在焦区的分布更随机从而使损伤区域更均匀。Cain在国际专利WO2,015,027,164A1，发明名称为“Histotripsy using veryshort ultrasound pulses”中提出使用小于2个周期的短脉冲进行组织微毁损(Microtripsy)的方法。该方法提高峰值负声压，使其超过固有空化阈值，所产生的损伤小于一个波长，且损伤区域精确可控。但过高的声压对周围组织有影响，给临床应用带来压力。沸腾气泡组织毁损主要利用几个毫秒脉冲串长的超声波引起组织的快速加热沸腾，气泡破裂时产生较强的机械作用对组织形成损伤。华盛顿大学的Michael S.Canney等人在发明名称“Methods and systems for non-invasive treatment of tissue using high intensity focused ultrasound therapy”的美国专利US8,876,740B2中披露了利用几个毫秒脉冲串长超声波在靶组织产生沸腾气泡的方法和装置。VeraKHOKHLOVA等人在世界专利WO2,015,148,966A1，发明名称“Boiling histotripsy methods and systems for uniform volumetric ablation of an object by high-intensity focused ultrasound waves with shocks”中则披露了引导超声波在靶组织不同点产生沸腾气泡进行组织毁损的方法及装置。

两个不同频率叠加增效机制在治疗超声中也有所应用。国际专利WO2,015,138,781A1，发明人Kuang-Wei Lin，发明名称“Frequency compounding ultrasound pulses for imaging and therapy”中则提出了利用低频(100kHz～1MHz)声波和高频(2～10MHz)声波(非谐波)同时作用于靶组织，控制两个频率的脉冲时延形成单极脉冲进行组织毁损的方法。G.Iernetti在“Enhancement of high-frequency cavitation effects by a low frequency stimulation”Ultrasonics Sonochemistry,vol.4,pp.263-268,1997.中研究了使用高频700kHz和低频20kHz超声波来增强空化效应：低频超声波用于在靶组织区域扩增高频超声波在不同空化阶段的气蚀作用。这种kHz作为低频叠加于高频声波的方法存在几点不足：(1)kHz的超声波焦区体积较大，无法精准损伤靶组织；(2)kHz的超声波在焦区声波幅度较低，无法高效损伤靶组织。

现有的组织毁损方法仍存在以下几点需要改进：1.所需要的峰值声压较大，空化云组织毁损需要峰值负声压为15～25MPa，峰值正声压则需要大于80MPa，沸腾气泡组织毁损所需峰值负声压为10～15MPa，峰值正声压大于40MPa，这对临床安全带来一定压力。2.空化云组织毁损方法脉冲持续时间仅为10μs左右，占空比小于1％，形成损伤所需超声激励时间较长，治疗效率偏低。3.沸腾气泡组织毁损所形成的损伤形状较难控制，通常会出现近换能器端较大的情况。

针对以上不足，我们进一步提出了共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法，提高治疗效率及安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法，通过MHz谐波叠加的百微秒长度脉冲序列进行两阶段组织毁损，提高治疗效率及安全性。在两个阶段中，控制两个MHz的超声波同时作用，调节其幅度和相位，在共焦焦区处干涉叠加形成更高的负压峰值，促进空化效应，而在焦区外无重叠。此外，本发明采用MHz谐波叠加脉冲超声还有以下目的：(1)MHz谐波叠加脉冲超声作用于靶组织，可以降低空化阈值，有利于形成损伤；(2)MHz谐波叠加脉冲超声作用于靶组织，其聚焦性能好，所形成的损伤更加精准可控；(3)MHz谐波叠加脉冲超声作用于靶组织，热效应更好，可以提高治疗效率。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

共焦谐波叠加百微秒脉冲两阶段组织毁损模式控制方法，包括以下步骤：

1)采用监控引导系统对靶组织进行定位，并调节靶组织的位置至换能器的焦点；

2)第一阶段毁损：控制共焦谐波叠加百微秒脉冲超声在焦区形成冲击波，且负声压超过空化阈值，发生惯性空化以产生沸腾气泡，沸腾气泡破裂产生大量空化核并实现组织部分均匀化；

3)第二阶段毁损：控制共焦谐波叠加百微秒脉冲声序列同时辐射靶区，进一步地机械粉碎和均匀化靶组织。

进一步的，步骤1)具体包括以下步骤：通过换能器中心的探头进行图像引导，调节靶组织的空间位置，使其位于换能器的焦点处。

进一步的，所述换能器为HIFU换能器。

进一步的，步骤1)中根据靶组织的体积大小选取方案：对较大的靶组织(如肿瘤)适形边沿(组织毁损)切割，将靶组织与正常组织切割出来的方案、立体切割，对较小的靶组织采用直接损毁靶组织等模式。

进一步的，换能器包括基频阵元和倍频阵元；步骤2)中脉冲聚焦超声波的占空比DC范围为：3％<DC<10％；百微秒长度是指单个脉冲持续时间大于100μs，而小于1000μs；基频阵元的脉冲聚焦超声波的工作范围为1～3MHz，倍频阵元的脉冲聚焦超声波的工作频率范围为2～10MHz，脉冲重复频率范围为20～900Hz。

进一步的，换能器包括基频阵元和倍频阵元；步骤3)中脉冲聚焦超声波的占空比DC范围为：DC<2％，百微秒长度是指单个脉冲持续时间大于100μs，而小于1000μs；基频阵元的脉冲聚焦超声波的工作范围为1～3MHz，倍频阵元的脉冲聚焦超声波的工作范围为2～10MHz，脉冲重复频率范围为20～900Hz。

进一步的，步骤2)和3)中的谐波范围为谐波频率为基频频率的2～10倍，谐波频率声功率为基频声功率的0.1～1倍，两个频率的相位差为0～360°，在焦区干涉叠加。

进一步的，在二次谐波叠加模式下，谐波与基波相位差为135°条件下在焦区基波与谐波的负峰值叠加，负声压达到相位控制条件下的最大值，最有利于空化；在三次谐波叠加模式下，控制谐波和基波之间的相位差为60°时，两列声波负峰值相遇，叠加后负峰值最大，同时两列声波的正峰值也相遇，叠加后正峰值也最大，这便有利于在焦区形成冲击波，负声压超过空化阈值，达到相位控制条件下的最大值，最有利于瞬态空化泡的崩溃。

进一步的，步骤2)和3)中所采用的负声压绝对值大于10MPa，小于15MPa，并且保证正声压产生冲击波。

进一步的，所述靶组织为样品的一部分，所述样品为仿体或离体组织。

进一步的，所述换能器为共焦球面阵元，包括基频阵元和倍频阵元；所述换能器中间带孔，用于放置监控引导系统的探头；所述换能器为共焦扇形分裂阵、共焦矩形分裂阵、共焦环形分裂阵或共焦扇蜗形分裂阵。

进一步的，步骤1)中根据靶组织的体积大小选取方案：根据B超设备所采集的靶组织图像确定毁损方案：对较大的靶组织(如肿瘤)适形边沿(组织毁损)切割，将靶组织与正常组织切割出来、立体切割，对较小组织采取直接毁损的方案。

相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明提出共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法，通过控制较高占空比的共焦谐波叠加作用于靶组织，改变其粘弹性形成松散的结构，实现组织初步均匀化；后控制较低占空比共焦谐波叠加作用于靶组织，使其完全均匀化。这种模式控制方法可以降低组织毁损方法所需要的峰值声压，减少对周围组织的影响，提高了治疗的安全性。

进一步的，本发明采用了MHz谐波叠加脉冲超声作用于靶组织：MHz谐波叠加的聚焦超声聚焦性能比kHz叠加的聚焦超声性能更好，所形成的损伤更精准可控；MHz谐波叠加的聚焦超声辐照靶组织时，其热吸收性能更好，更有利于形成空化云，提高了治疗效率。

进一步的，本发明采用了共焦谐波叠加脉冲超声作用于靶组织:两个共焦点、成谐波关系的脉冲超声同时作用于靶组织，控制基波与谐波幅度与相位在焦区发生干涉，使得负声压峰值增强，更有利于空化，提高了治疗效率；基波与谐波在焦区外不会发生干涉增强，降低了治疗靶组织时对周围邻近组织的压力，进一步提高了安全性。此外，共焦谐波叠加模式可有效地降低焦区空化阈值，减小了对周围组织的影响，提高了治疗的安全性。

进一步的，本发明控制单个脉冲持续时间百微秒，控制占空比使两个脉冲之间有停止时间:该模式可限制空化泡的持续剧烈增长，削弱了空化泡聚集在邻近换能器一端对后续冲击波的屏蔽，使空化分布更均匀，形成的损伤均匀化效率更高。基于以上三点，本发明可有效地提高治疗效率，增强治疗的安全性。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步详细说明。

图1为本发明共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法所采用的脉冲序列原理图。图中停止时间T2的范围为300～1200ms，重复次数M的范围为50～500，重复次数N的范围为10～100，重复次数S1的范围为4～20，重复次数S2的范围为8～30。

图2为本发明采用的HIFU换能器示意图：图2(a)为共焦环形分裂阵换能器示意图，R1为内环内径，R2为内环外径，R3为外环内径，R4为外环外径；图2(b)为共焦扇形分裂阵换能器示意图；图2(c)为共焦扇蜗形分裂阵换能器示意图；图2(d)为共焦矩形分裂阵换能器示意图。

图3为本方法的实现系统框图：1为任意波形发生器，2为功率放大器，3为阻抗匹配网络，4为HIFU换能器，5为恒温水槽，6为LED灯，7为高速摄像装置，8为PC机，9为被动空化检测探头或数字超声，10为宽带接收装置，11为高速数据采集装置，12为靶组织，13为样品。

图4为声场强度计算方法原理图，球面阵元及其坐标示意图。

图5为声总功率不变时二次谐波叠加模式下定向扩散、声压与基频声压幅度的关系图，图5(a)为焦点声压与二次谐波声压的关系图，a2为归一化的二次谐波声压幅度，图5(b)为归一化的定向扩散量与基频声压的关系图，a1为基频声压幅度。

图6为本发明中共焦环形分裂阵二次谐波叠加模式不同相位差焦点声压的时序波形图及轴向声场强度分布图。图6(a)为高低频率环发射声波相位差为0°时的声压时序波形图，图6(b)为相位差为0°时轴向声场强度分布图，图6(c)为高低频率环发射声波相位差为90°时的声压时序波形图，图6(d)为相位差为90°条件下轴向声场强度分布图，图6(e)为高低频率环发射声波相位差为135°时的声压时序波形图，图6(f)为相位差为135°条件下轴向声场强度分布图。

图7为二次谐波叠加模式下，控制声总功率不变，调节基波与谐波频率声功率比例时焦区时序波形图以及轴向声压分布图。图7(a)为高低频率环功率比为3:1的焦点时序波形图，图7(b)为高低频率环功率比为1:1的焦点时序波形图，图7(c)为高低频率环功率比为1:3时焦点时序波形图，图7(d)为高低频率环功率比为3:1时轴向正负声压峰值分布图，图7(e)为高低频率环功率比为1:1的轴向正负声压峰值分布图，图7(f)为高低频率环功率比为1:3时轴向正负声压峰值分布图。

图8为环形分裂阵换能器三次谐波叠加模式不同相位差下焦点声压时序波形图及轴向声场强度分布图。图8(a)为高低频率环发射声波相位差为0°时的声压时序波形图，图8(b)为相位差为0°条件下轴向声场强度分布图，图8(c)为高低频率环发射声波相位差为60°时的声压时序波形图，图8(d)为相位差为60°条件下轴向声场强度分布图。

图9(a)至图9(f)为三次谐波叠加模式下，控制总功率保持不变时，调节基波与谐波频率功率时焦点声压时序波形图以及轴向声压分布图。图9(a)为高低频率环功率比为3:1的声压时序波形图，图9(b)为高低频率环功率比为1:1时的声压时序波形图，图9(c)为高低频率环功率比为1:3的声压时序波形图，图9(d)为高低频率环功率比为3:1的轴向正负声压峰值分布图，图9(e)为高低频率环功率比为1:1的轴向正负声压峰值分布图，图9(f)为高低频率环功率比为1:3的轴向正负声压峰值分布图。

图10为本发明方法在牛血清蛋白丙烯酰胺仿体中实施时，采用高速摄像进行监控的典型结果；图中：(a)～(e)为二次谐波叠加模式下第一阶段相对较高占空比脉冲作用时的典型结果图，(f)～(j)为三次谐波叠加模式下第一阶段相对较高占空比脉冲作用时的典型结果图，(k)～(o)为二次谐波叠加模式下第二阶段相对较低占空比脉冲作用时的典型结果图，(p)～(t)为三次谐波叠加模式下第二阶段相对较低占空比脉冲作用时的典型结果图。

图11(a)至图11(c)为离体猪肾组织在不同方案下的治疗结果图。图11(a)、(b)为第一阶段占空比为5％,第二阶段占空比为1％的离体猪肾组织解剖图，图11(c)为第一阶段占空比为6％，第二阶段占空比为1％的离体猪肾组织解剖图。

图12(a)至图12(d)为损伤后的猪肾脏组织经H&E染色后的结果图。图12(a)为经过两阶段治疗后的损伤组织和正常组织对比图，图12(b)为放大后的损伤边界，损伤区域与正常区域界限清晰，图12(c)为损伤区域放大结果图，损伤区域被完全均匀化，图12(d)为正常区域放大结果图，正常区域的细胞结构保持完整。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做出详细说明：

基于组织毁损技术的研究和应用现状，为了进一步提高组织毁损的效率，本发明提出一种共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法来提高治疗效率和安全性。该方法一共分为两个阶段，第一个阶段采用占空比相对较高的谐波叠加脉冲序列，占空比越高，超声持续时间越长，热积累越明显，该阶段利用热效应和机械效应达到发生惯性空化和产生沸腾气泡的目的，并尽可能多地产生空化核，使组织部分均匀化；第二个阶段采用占空比相对较低的谐波叠加脉冲序列，使组织进一步均匀化，同时避免热效应对周围健康组织的影响。

为了缩短毁损时间，促进惯性空化和沸腾效应，本发明开拓性地提出共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法，并辅以双频驱动相位控制方法和双频功率控制方法探究谐波叠加最优组合模式。

HIFU主要作用于治疗超声领域，但本发明基于仿体进行控制方法的探究，在猪肝脏，肾脏等离体组织器官以及活体动物上进行模式安全性的验证，并进行优化，目前尚不直接涉及人体病变组织的治疗。

请参阅图3所示，实现本发明一种共焦谐波叠加百微秒脉冲超声组织毁损模式控制方法的系统主要分为信号激励模块，监控引导模块以及控制模块。

信号激励模块包括依次连接的任意波形发生器1，功率放大器2，阻抗匹配网络3以及HIFU换能器4；任意波形发生器1产生驱动信号，经过功率放大器2放大到指定功率之后通过阻抗匹配网络3与HIFU换能器4相连；

监控引导模块主要包括被动空化检测探头(PCD探头)或数字超声9，宽带接收装置10，高速数据采集系统11，LED灯6以及高速摄像装置7：其中被动空化检测探头9主要用于接收宽带的被动空化信号，通过后续的宽带接收装置10、高速数据采集系统11进行数据采集来评价瞬态空化活动，而高速摄像装置7则用于实时监控焦区损伤的形成过程；

控制模块则由计算机8构成，实验的整个过程都由计算机进行数字化精细控制；计算机8连接高速摄像装置7、高速数据采集系统11和触发任意波形发生器1，控制其工作时序。

本发明共焦谐波叠加百微秒脉冲组织毁损模式控制方法，包括以下步骤：

1)采用监控引导系统(如数字化超声成像设备)对靶组织12进行定位，并调节靶组织的位置至HIFU换能器4的焦点位置；根据靶组织的体积大小进行判定，选取合适的方案：对其中较大的组织采用毁损边沿，切割组织的方案，对较小的组织采用直接毁损的方案；

2)进行第一阶段毁损：利用谐波叠加百微秒脉冲聚焦超声波激励形成的冲击波在焦区发生惯性空化及其所产生的沸腾气泡使靶组织形成松散的局部组织结构，实现部分均匀化，并产生大量空化核；

3)进行第二阶段毁损：利用谐波叠加百微秒脉冲聚焦超声波进一步地机械粉碎和均匀化损伤区域的组织，最终实现高效组织毁损的目的。

步骤1)中通过对靶区组织体积的分析来确定组织毁损的方案：当靶组织体积较大时采用组织切割的办法，即使HIFU换能器的焦点对准靶区组织与正常组织的边界，多次移动HIFU换能器进行多次毁损，最终实现将靶区组织从周围健康组织中切割开来的目的；当靶组织体积较小时，采用直接毁损的方法，即使HIFU换能器的焦点对准靶组织，直接进行一次或者多次毁损。

步骤2)包括以下步骤：任意波形发生器1发出相对较高占空比的脉冲序列，经过功率放大器2放大到指定功率后，通过阻抗匹配网络3驱动HIFU换能器4，在监控引导系统的监控下对样品13的靶组织进行第一阶段的毁损。相对较高占空比(Duty Cycle，DC)的范围为3％<DC<10％,百微秒长度是指单个脉冲持续时间100μs<T<1000μs，其中一个任意波形发生器发出的激励脉冲经功率放大之后驱动基频阵元，其工作范围为1～3MHz；另一个任意波形发生器发出的激励脉冲经功率放大之后驱动谐波频率阵元，其工作范围为2～10MHz。该阶段主要利用较高占空比脉冲聚焦超声兼具热效应和机械效应的特点，在靶区产生惯性空化效应和沸腾气泡，降低靶组织的机械强度实现部分均匀化，同时惯性空化以及冲击波等多种机械作用会形成大量空化核，为第二阶段提供毁损基础。两个成谐波关系频率的脉冲在靶区发生干涉叠加，形成冲击波并产生更高的峰值负声压，促进空化泡的定向扩散，进一步加剧惯性空化的产生并加剧热积累，缩短第一阶段损毁所需时间。

步骤3)包括以下步骤：任意波形发生器1发出相对较低占空比的脉冲序列，经过功率放大器2放大到指定功率后，通过阻抗匹配网络3驱动HIFU换能器4，在监控引导系统的监控下对样品靶组织进行第二阶段的毁损。相对较低占空比(Duty Cycle，DC)的范围为DC<2％，百微秒长度是指单个脉冲持续时间为100μs<T<1000μs，两个经时序控制的任意波形发生器同时发出成谐波关系的激励脉冲经功率放大后分别驱动换能器。该阶段主要利用低占空比的机械效应，将靶区组织进一步粉碎和均匀化。第一阶段产生的大量空化核在谐波叠加脉冲的作用下，产生更加剧烈的瞬态空化，空化泡以及沸腾气泡破裂瞬间产生的剪切力会撕裂组织，实现组织毁损。

如图1所示，为本发明方法中的典型脉冲序列原理图。第一阶段由4～20组占空比3％～10％脉冲组序列构成，每组脉冲序列由50～500个单个脉冲持续时间PD 100～1000μs，脉冲重复频率PRF为20～900Hz的脉冲串组成。第二阶段由8～30组占空比在<2％的脉冲组序列构成，每一组脉冲由10～100个单个脉冲持续时间100～1000μs，脉冲重复频率PRF为20～900Hz的脉冲串组成，每组脉冲串之间有300～1200ms的停止时间，这里的停止时间主要用于消除“空化记忆”，使形成的损伤更加均匀。

如图2所示，换能器包括基频阵元和谐波频率阵元；本发明涉及到的换能器可以是一个中间有孔的凹球面环形分裂阵换能器，其内环内径R₁，内环外径R₂，外环内径R₃，外环外径R₄，及其聚焦深度等都可以根据治疗模式及靶组织深度等调节；也可以是中间有孔的共焦扇形分裂阵，共焦矩形分裂阵换能器，共焦涡扇形分裂阵换能器。

在模式控制中轴向声压在声场的仿真计算过程，轴向声压的计算基于Reyleigh-Sommerfeld积分，可以用以下表达式得到：

式中：ρ为传播介质密度，c为传播速度，为阵元表面质点振动速度，u为阵元表面质点振动速度，α为声衰减系数，R_SR为球面换能器的曲率半径，R₁为换能器内孔半径，R₂为换能器外圈半径。

空间任一点声压的计算是基于Lu等研究者提出的应用投影和二项式展开方法推导出的有效球面换能器声场的解析表达式，公式推导坐标系见图3：

式中：

P为声场中任意一点的复数声压，N为换能器扇形阵元数，u_n为第n个阵元的介质表面振动速度。

如图4所示，对于环形阵的每个环形阵元而言，先将阵元m划分成N个投影面积相同且充分小的矩形，一般矩形的边长需小于一个波长。将N个小矩形用(1)式计算得到的焦平面各点声压相叠加可以得到该扇形阵元在空间任意一点声压P_m的表达式：

将换能器所有小阵元产生的声压叠加可以得到空间任意一点的声压：

式中：ρ为传播介质密度，c为传播速度，为阵元表面质点振动速度，α为声衰减系数，x_sn为第n个阵元的横坐标,y_sn为第n个阵元的纵坐标,R_SR为球面换能器的曲率半径,M为换能器扇形阵元个数,u_m为第m个阵元表面质点振动速度。

微泡在声场中进行非线性振动时，气体分子在空化泡气液界面上的定向扩散(rectified diffusion)是造成空化泡增长的原因。谐波叠加模式能提高定向扩散速率，降低空化阈值，从而增强空化效应。本发明所涉及的谐波叠加模式增强空化效应的机理主要体现在两个方面：一是如图5的仿真结果显示，谐波叠加模式能增强定向扩散效应，促进空化泡的增长，二是谐波叠加模式能使基波与谐波在焦区发生干涉，干涉叠加使负声压的峰值增大，更容易达到空化阈值，空化现象更容易发生。

如图5(a)所示，为声压与谐波声压幅度声压关系图，图5(b)为归一化的扩散系数与基频声压的关系图。对于单一频率来说，无论基频还是倍频，相同时间(如一个基频周期)内的定向扩散量是一样的，只改变声波信号的频率对于定向扩散无改善。双频模式比单一频率模式下的定向扩散量更多，且在声功率总和不变，即a²不变时，调节基频和倍频的声功率可以明显调节定向扩散F_D的值。特别地，当时，即基频信号的声功率是二次谐波信号的两倍时，单周期内定性扩散的相对值F_D达到二次谐波叠加模式下的最大值，是同样声功率下单频模式的倍。定向扩散的增加有利于微泡的膨胀，促进空化效应，提高组织毁损治疗效率。

如图6所示，为本发明所涉及的共焦环形分裂阵换能器在二次谐波叠加模式下，高频和低频环发射声波相位差为0°、90°和135°时的声波干涉示意图以及轴向声场强度示意图。对比可以发现：谐波叠加模式下，干涉使得声波能量重新分布，二次谐波叠加模式下焦区的声场强度比单频模式下焦区声场强度数值上的叠加还要大，这就在诱导瞬态空化，从时间上提高HIFU组织毁损效率方面具有巨大优势。

如图7所示，为本发明中共焦环形分裂阵换能器在三次谐波叠加模式下，高频环和低频环发射声波相位差为0°、60°时的声波干涉示意图以及轴向声强分布图。控制三次谐波和基频声波之间的相位差为0°(如图7(a))时，两列声波的正峰和负峰相遇，叠加后声压的正峰和负峰值达到三次谐波叠加模式下的最小值；控制三次谐波和基频声波之间的相位差为60°(如图7(c))时，两列声波负峰值相遇，叠加后负峰值最大，同时两列声波的正峰值也相遇，叠加后正峰值也最大，这便有利于在焦区形成冲击波，负声压超过空化阈值，最有利于瞬态空化泡的崩溃。图7(b)和图7(d)分别为这两种相位差条件下轴向声场分布图。对比两图可以看出，在60°相位差条件下焦区最大声强更大，声压半高宽也略微变宽。以上分析可以看出在60°相位差条件下，焦区有望得到更强烈的瞬态空化效应，从而得到更高的HIFU毁损效率。

在总功率保持一定的情况下，不同频率阵元的功率之比对应不同的焦点声压时序波形图和轴向声压分布图，本发明方法涉及到的环形阵换能器的不同频率环在不同功率比下的声场仿真结果显示：

如图8所示，为二次谐波叠加模式下，当总功率保持一定时，环形阵换能器外环和内环不同声功率之比下的焦区声压时序波形图和轴向声压分布图；如图9所示为三次谐波叠加模式下，当总功率保持一定时，环形阵换能器外环和内环不同声功率之比下的焦区声压时序波形图和轴向声压分布图。对比仿真结果可以看出：随着二次谐波声功率的增加，波形的非线性畸变更明显，波形的峰值声压有所提高，更容易达到空化阈值，提高了组织毁损的治疗效率。

实施例1：

1)制备质量分数为7％的牛血清蛋白(BSA)聚丙烯酰胺凝胶仿体，并加入牛血清蛋白作为温度变化指示剂。仿体的密度为1.06g/cm³，成品仿体中声速为1477±5m/s，声衰减系数为0.42±0.01dB/cm。

2)按照如图1进行试验台的搭建：固定好环形阵换能器以及B超探头的位置，向反应容器中注入适量的除气水，并打开恒温装置；开启超声成像设备，在图像引导系统的监控下调节仿体的中心位置至换能器的焦点处。

3)按照图1编写任意波形发生器所要产生的信号。

4)通过PC机控制信号激励模块中的任意波形发生器发出激励信号，经过射频功率放大器，阻抗匹配网络驱动HIFU换能器，控制高速摄像设备同步进行实时监控。

分析结果：

如图10，为仿体中损伤形态随毁损时间变化的高速摄像图，图中分别给出了二次谐波叠加模式和三次谐波叠加模式下第一阶段和第二阶段毁损的典型结果图。在二次谐波叠加模式下，第一阶段毁损到0.304s，即可观察到若干沿轴向分布的微泡，1.5s即出现了可见的沸腾气泡，随着毁损时间的延长，沸腾气泡体积增大、数量增多，损伤逐渐变得透明，并且边界较为光滑，可以观察到损伤区域部分均匀化；第二阶段的毁损由图10(p)所示，空化泡聚集在损伤的换能器端，后续毁损脉冲使得损伤内部的透明程度越来越大，有液体填充在内部，最终的损伤呈现为较规则的圆柱形。

实施例2：

1)制备丙烯酰胺仿体液。选取新鲜的猪肾脏组织，切成5mm×3mm×30mm的尺寸，并将其固定在仿体液中，在常温下进行凝固。

2)将球壳式环形阵HIFU换能器，以及B超探头等如图1进行固定，向反应容器中注入适量的除气水，并打开恒温装置。开启超声成像设备，根据图像引导调节猪肾脏的中心位置至换能器的焦点处。

3)按照图1编写任意波形发生器所要产生的信号。

4)通过PC机控制信号激励模块中的任意波形发生器发出激励信号，经过射频功率放大器，

阻抗匹配网络驱动HIFU换能器，控制高速摄像设备同步进行实时监控。

5)当毁损过程结束后先通过B超设备对损伤进行观察，然后将猪肾脏取出，剖开后再仔细分析毁损情况。对毁损的猪肾脏进行H&E染色，利用高倍显微镜观察其组织学结果。

分析结果：

如图11所示，为一组离体猪肾组织经过毁损之后的结果。其中，图11(a)和11(b)为第一阶段占空比DC＝5％的结果，图11(c)为第一阶段占空比DC＝6％的结果，该组图的第二阶段占空比均为DC＝1％。将均匀化的介质冲洗掉之后，可以发现靶组织均发生了明显的组织毁损现象，且损伤呈较为规则的圆柱形。与图11(a),11(b)相比较，图11(c)中的损伤出现了微畸变，损伤区域与正常区域的边界由于热扩散产生了轻微热损伤，有明显的过毁损区域，是第一阶段占空比较高所致。如图12所示，为对猪肾脏组织损伤进行H&E染色后的结果。其中，图12(c)为损伤区域组织，图12(d)为正常区域组织，图12(a)显示，损伤区域组织和正常区域组织间出现了明显的边界，图12(b)显示，将边界放大后，可以明显看出：边界内部的损伤区域被完全均匀化，边界外部的正常区域细胞结构保持完整，相对于两阶段均采用单频单阵元的百微秒脉冲聚焦超声组织毁损方法效果更佳优异。