氟班色林中间体1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成方法

摘要

本发明涉及一种氟班色林中间体1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成方法，该方法包括以下步骤：⑴N‑单取代的苯并咪唑酮的合成：将N‑苯基羟胺与苯甲醛加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，再加入到氩气氛围中的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中反应，调pH值后经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析即得；⑵2‑卤乙基苯并咪唑酮的合成：将N‑单取代的苯并咪唑酮与1,2‑二卤乙烷加入到DMF或者丙酮中，再加入碱中搅拌过夜，冷却至室温后，经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析即得；⑶1‑(2‑卤乙基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑酮的合成：将2‑卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸加入到溶剂B中反应，调pH值后经萃取、干燥、减压浓缩、柱层析即得。本发明原料价廉、易得，操作方便，副产物少，收率较高。

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法。

背景技术

氟班色林（Flibanserin）最早由德国Boehringer Ingelheim 公司研制开发，作为世界上第一个治疗绝经前女性性欲衰退的药物，于2015年8月，被美国食品和药品管理局(FDA)批准使用，商品名为Addyi^TM，它的批准为低性欲苦恼妇女提供了一种治疗选择，保护和促进了妇女的身心健康。

氟班色林（Flibanserin）传统的合成方法(Scheme 1)是以邻苯二胺为原料，首先，与苯甲酰乙酸乙酯在200℃下反应，生成化合物13。其次，化合物13在NaH的作用下，以DMF为溶剂，与二氯乙烷反应得到化合物14。再次，化合物14在浓盐酸中水解便得到11。最后，化合物11在碳酸钠、碘化钾的作用下，于无水乙醇溶剂中，与1-（（3-三氟甲基）-苯基）哌嗪盐酸盐反应，反应结束后，加入氢氧化钠溶液中和，便得到目标产物氟班色林（Flibanserin）。这种方法由于反应温度高，热重排副产物的存在导致产率较低（总收率16%），并且需要专门的设备，操作复杂。

Scheme 1. 氟班色林的经典合成方法

针对传统合成方法存在的缺陷，2016年，中国科学院上海药物研究所沈敬山小组开发了氟班色林（Flibanserin）的另一合成方法。合成路线(Scheme 2)如下：首先，在醋酸中，邻苯二胺与原碳酸四乙酯在70℃反应生成化合物16。其次，化合物16在碳酸钾的作用下，丙酮溶剂中，与1-溴-2-氯乙烷反应得到中间体17。再次，化合物17在碳酸钾、碘化钠的作用下，在水中，与1-（（3-三氟甲基）-苯基）哌嗪盐酸盐反应，得到化合物18。最后，化合物18在异丙醇、浓盐酸中，于70℃下水解，水解结束后，用氢氧化钠溶液中和，便得到目标产物氟班色林（Flibanserin）。该方法虽然操作方便，收率高（总收率45%），然而原料昂贵，成本高。

Scheme 2. 沈敬山小组改进的氟班色林合成新方法

综上所述，氟班色林（Flibanserin）的合成，其中间体共有两种，分别为化合物11和化合物17，这两个中间体的合成都是以邻苯二胺为原料，首先通过加热缩合来构筑苯并咪唑酮的结构，随后在碱性条件下与卤代烃反应得到。然而，在合成中间体的过程中都需要较高温度（200℃和70℃），反应条件苛刻，操作复杂，同时原料成本较高，因此开发一种反应条件温和，操作简便，原料廉价易得的合成方法尤为必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、副产物少、收率高的氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法。

为解决上述问题，本发明所述的氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20~30分钟的醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液中，室温反应1~8小时，得到反应混合物；所述反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经所述溶剂A萃取，得到有机相A；所述有机相A经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得N-单取代的苯并咪唑酮；所述N-苯基羟胺与所述溶剂A的质量比为1：100~170；所述二苯基硝酮溶液与所述醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：100~170；所述醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5~3：2~4的质量比混合而成的溶液；

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将所述N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF或者丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于0~120℃搅拌过夜，得到反应液A；所述反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；所述有机相B经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得2-卤乙基苯并咪唑酮；所述N-单取代的苯并咪唑酮与所述DMF或所述丙酮的质量比为1：100~170；所述N-单取代的苯并咪唑酮与所述碱的质量比为1：100~170；

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将所述2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于0~83℃反应1~2小时，得到反应液B；所述反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；所述有机相C经干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮；所述2-卤乙基苯并咪唑酮与所述溶剂B的质量比为1：100~170。

所述步骤⑴中的溶剂A是指氯代烷烃溶剂、芳烃溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂中的任意一种。

所述氯代烷烃溶剂是指二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种。

所述芳烃溶剂是指苯、甲苯、二甲苯中的任意一种。

所述烷烃类溶剂是指庚烷或环己烷。

所述醚类溶剂是指四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚中的任意一种。

所述步骤⑴中的Lewis酸是指三氟化硼乙醚、氯化锌、氯化铁、氯化铝、氯化锡中的任意一种。

所述步骤⑵中的1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷。

所述步骤⑵中的碱是指碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

所述步骤⑶中的溶剂B是指醇类溶剂或醚类溶剂；所述醇类溶剂是指异丙醇、无水乙醇、甲醇中的任意一种；所述醚类溶剂是指四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚中的任意一种。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明原料廉价，易得，成本低。

2、本发明反应条件温和，收率高，操作简单。

3、本发明反应副产物少，对环境污染小。

具体实施方式

实施例1 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应1小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为61%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：170；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：170；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指二氯甲烷；Lewis酸是指三氟化硼乙醚。

萃取条件是指室温下萃取3次，减压浓缩条件是指压力为0.075MPa下用旋转蒸发仪减压蒸馏。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于0℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为52%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与DMF的质量比为1：100；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：100。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指碳酸钠。

减压浓缩条件是指压力为0.075MPa下用旋转蒸发仪减压蒸馏。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于0℃反应1小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为75%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：170。溶剂B是指异丙醇。

萃取条件是指室温下萃取3次，减压浓缩条件是指压力为0.075MPa下用旋转蒸发仪减压蒸馏。

实施例2 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌30分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应8小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为25%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：160；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：160；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：2：3的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指氯仿；Lewis酸是指氯化锌。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于70℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为63%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与丙酮的质量比为1：160；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：160。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指碳酸钾。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于83℃反应2小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为78%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：160。溶剂B是指无水乙醇。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例3 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌22分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应2小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为30%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：100；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：100；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：3：4的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指四氯化碳；Lewis酸是指氯化铁。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于15℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为60%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与丙酮的质量比为1：100；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：100。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指氢化钠。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于15℃反应1.5小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为74%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：100。溶剂B是指甲醇。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例4 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌24分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应4小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为25%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：120；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：120；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指苯；Lewis酸是指氯化铝。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于30℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为54%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与DMF的质量比为1：120；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：120。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指氢氧化钠。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于30℃反应1小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为77%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：120。溶剂B是指四氢呋喃。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例5 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌26分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应3小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为41%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：130；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：130；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指甲苯；Lewis酸是指氯化锡。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于45℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为61%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与DMF的质量比为1：130；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：130。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指氢氧化钾。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于45℃反应1小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为76%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：130。溶剂B是指1，4-二氧六环。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例6 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌28分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应4小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为52%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：140；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：140；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：2：3的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指二甲苯；Lewis酸是指三氟化硼乙醚。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于60℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为58%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与丙酮的质量比为1：140；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：140。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指碳酸钠。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于60℃反应2小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为58%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：140。溶剂B是指乙醚。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例7 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌20分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应5小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为35%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：150；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：150；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：2：3的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指庚烷；Lewis酸是指氯化锌。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于70℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为55%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与DMF的质量比为1：150；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：150。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指碳酸钾。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于70℃反应1.5小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为79%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：150。溶剂B是指异丙醇。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例8 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌25分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应6小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为22%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：160；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：160；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指环己烷；Lewis酸是指氯化铁。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于80℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为61%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与丙酮的质量比为1：160；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：160。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指氢化钠。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于80℃反应2小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为74%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：160。溶剂B是指无水乙醇。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例9 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌30分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应7小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为35%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：170；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：170；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指四氢呋喃；Lewis酸是指氯化铝。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于100℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为54%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与DMF质量比为1：170；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：170。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指氢氧化钾。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于83℃反应2小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为73%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：170。溶剂B是指甲醇。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例10 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌30分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应8小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为30%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：170；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：170；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指1，4-二氧六环；Lewis酸是指氯化锡。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到丙酮中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于120℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为52%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与丙酮的质量比为1：170；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：170。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指氢氧化钾。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于50℃反应1.5小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为70%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：170。溶剂B是指四氢呋喃。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

实施例11 氟班色林中间体1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成方法，包括以下步骤：

⑴N-单取代的苯并咪唑酮的合成：

将N-苯基羟胺与苯甲醛按1：1的摩尔比加入到溶剂A中，室温下搅拌过夜，得到二苯基硝酮溶液；该二苯基硝酮溶液加入到氩气氛围中已搅拌25分钟的醋酸碘苯、三甲基氰硅烷和Lewis酸的混合液中，室温反应4.5小时，得到反应混合物；反应混合物中加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，得到混合液，该混合液经溶剂A萃取，得到有机相A；有机相A经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=4：1柱层析，即得收率为55%的N-单取代的苯并咪唑酮。

其中：N-苯基羟胺与溶剂A的质量比为1：170；二苯基硝酮溶液与醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液的质量比为1：170；醋酸碘苯-三甲基氰硅烷-Lewis酸的混合液是指将醋酸碘苯、三甲基氰硅烷、Lewis酸按1：1.5：2的质量比混合而成的溶液。

溶剂A是指乙醚；Lewis酸是指三氟化硼乙醚。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

⑵2-卤乙基苯并咪唑酮的合成：

将N-单取代的苯并咪唑酮与1,2-二卤乙烷按1：1.5的摩尔比加入到DMF中，再加入物质的量为0.8当量的碱中，于60℃搅拌过夜，得到反应液A；反应液A冷却至室温后，经等体积乙酸乙酯-水溶液萃取3次，得到有机相B；有机相B经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=6：1柱层析，即得收率为52%的2-卤乙基苯并咪唑酮。

其中：N-单取代的苯并咪唑酮与DMF的质量比为1：170；N-单取代的苯并咪唑酮与碱的质量比为1：170。

1,2-二卤乙烷是指1，2-二溴乙烷；碱是指碳酸钠。

减压浓缩条件同实施例1。

⑶1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮的合成：

将2-卤乙基苯并咪唑酮与浓盐酸按1：4的摩尔比加入到溶剂B中，于60℃反应2小时，得到反应液B；反应液B冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠调pH值至中性，并用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相C；有机相C经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，并经石油醚：乙酸乙酯=2：1柱层析，即得收率为75%的1-(2-卤乙基)-1H-苯并咪唑-2-酮。

其中：2-卤乙基苯并咪唑酮与溶剂B的质量比为1：170。溶剂B是指1，4-二氧六环。

萃取条件、减压浓缩条件同实施例1。

上述实施例1~11中的质量比单位为g。