用于治疗重度抑郁症的方案(MDD)

摘要

虽然已知某些苄基哌嗪‑氨基吡啶或其开链形式在体外试验中对刺激神经生长是有效的，但现在已经令人惊讶地发现，在25‑35天内以10毫克/天‑130毫克/天的剂量范围施用这些化合物，在治疗重度抑郁症(MDD)中是有效的，使得仅有6名对象的样品可以获得统计学显著性结果。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年6月16日提交的美国临时申请序列号62/012,880的优先权。上述申请的内容通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明涉及抑郁症，特别是重度抑郁症(MDD)的治疗。治疗包括在大约一个月的时间内给予特定有效量的某些苄基哌嗪-氨基吡啶化合物和相当的开链形式。

背景技术

美国专利8,362,262是描述了能够刺激神经元生长的低分子量化合物的授权的美国专利的家族的代表。这些专利中所包含的描述表明，可用这些化合物治疗的适应症之一是治疗抑郁症。本公开基于以下理论，抑郁症实际上可能是神经元生长不足的症状。然而，没有提供关于人的适当剂量或方案设计的信息，也没有关于施用模式的具体建议。

现在已经发现，当口服施用以治疗MDD时，特别是两种化合物在确定的剂量范围内有效，并且效果如此显著和持久，以至于通过认可的测试测量，即使小至6个对象的组同样提供高度统计学显著性结果，对象MDD状况显示出显著改善。

发明内容

因此，一方面，本发明涉及一种治疗人对象重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括给予所述对象式(1)或式(2)的化合物

剂量为10-130毫克/天。化合物可以在明胶胶囊中口服给药。用药至少超过25天。

在另一方面，本发明涉及一种设计成提供特定剂量的口服制剂。

附图简要说明

图1A，B和C显示组1(40mg/天)，组2(80mg/天)和组3(120mg/天)在临床总体印象量表改善(CGI-I)测量结果上的对比读数。

图2A，B和C显示组1、2和3的蒙哥马利-艾森贝格抑郁评分量表(MADRS)的结果的比较。

图3A，B和C显示组1、2和3的抑郁症症状调查问卷(SDQ)的结果的比较。

图4A，B和C显示组1、2和3的抑郁症的认知和身体功能调查问卷(CPFQ)测量的结果。

图5A，5B，5C和5D分别显示了相对于安慰剂，组的集合在CGI-I和MADRS，SDQ和CPFQ测量结果上的协方差分析。

本发明的实施方式

本发明提供了一种通过口服给药治疗人MDD非常成功的方案，例如，每天一次、两次或三次，剂量范围在10毫克/天-130毫克/天，优选30毫克/天-100毫克/天。优选地，所述范围是40毫克/天-80毫克/天。虽然优选每天给药一次或两次，但是通过降低化合物在制剂中的量，可以使用更频繁的剂量；因此，如果给药的总量为87毫克/天，则使用29毫克的单独剂量将每天给药三次；如果总量为每天48毫克，那么一天三次给药的单独剂量为16毫克。一般，优选较低的给药频率，但是考虑到给药与膳食相关的能力，每天三次的方案有时也是有帮助的。

各种具体的方案在阐述的参数内是可行的。基本上，每天给药一次到三次的口服制剂，每天总的给药量范围为10毫克-130毫克，或者优选为40毫克-90毫克。应当显而易见的是，如果给药量更高，则优选每天更频繁的剂量且每次剂量较低。因此，如果每天给药90毫克，优选每天给药三次，每次剂量为30毫克，或每天给药两次，45毫克/剂，而不是采用90毫克的单次快速剂量。一般而言，优选将每次剂量限制在50毫克或更少，优选40毫克或更少，或者30毫克或更少。

尽管可以使用各种给药途径，包括肌内或静脉内注射，但是如果可能的话，很明显优选口服剂量。在本发明中，口服剂量确实是可能的，并且如果口服剂量是可能的，则明显是优选的。可以使用各种口服给药的制剂，包括各种形式的缓释制剂，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体等。所述制剂方便地在明胶胶囊中，尽管那些有吞咽困难的人可能更喜欢液体制剂，所述液体制剂也适于施用本发明的化合物。尽管下面的实施例说明了住院患者的临床研究，但是在一般实践中，本发明所述化合物可以在其自身环境(例如家中或者工作中)由人对象自己给药。

所述制剂可包括任何适合口服给药的制剂，例如胶囊剂、片剂、糖浆剂等。可以使用标准填料或者采用那些提供活性化合物的即时利用度的制剂。

如果每天施用多于一剂，虽然平均分开剂量是方便的，但这不是先决条件，可以在每剂施用不同的量，只要采用所施用的化合物的每日范围即可。类似地，不需要每天施用相同的剂量。

通常，方案持续时间大致为一个月，优选25-35天或者其间的任何天数。较长的给药周期也在本发明的范围内，例如12周或者3个月。在一个方案中，采用3个月给药、3个月停药的方案。可以制定在整个周期期间跳过一天或两天的方案，只要保持剂量方案的一般参数即可。

治疗方法的成功可以通过很多方式测量，包括例如，定量脑电图(qEEG)，其中用本发明化合物治疗的个体通过qEEG中的高频α(HFα)波的增加显示出改善。

其它测量包括蒙哥马利-艾森贝格抑郁评分量表(MADRS)和/或临床总体印象量表改善(CGI-I)，和/或抑郁症症状调查问卷(SDQ)，和/或认知和身体功能调查问卷(CPFQ)。

当给予对象要求范围内的剂量时，在一个或多个或所有这些测量结果中，给药过程期间，在终点(即给药的最后一天或之后一天)，获得的结果均显示改善。例如，方案结束后一个月或者更长时间后进行评价显示改善保持。评估应当在给药终止后至少一个月进行。也考虑在更晚时间进行评估。

在下面的实施例中，式(1)化合物用于相1B随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究。所示各种剂量的抑郁患者在所有对照安慰剂的测量结果中均显示出临床意义上的抑郁和认知系统的缓解。这些改善在终止给药之后额外的一个半月的随访期间持续存在。

以下实施例用于说明但非限制本发明。

实施例1

qEEG测量响应

在患有症状性MDD的患者中采用式(1)的化合物进行双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究。招募了24名对象，通过来自马萨诸塞总医院(MGH)临床试验网络和研究所(CTNI)的评估者的独立、远程SAFER拜访(Targum,S.D.等,CNS Neurosci.Ther.(2008)14:2-9)来确认诊断和疾病的严重性。每位患者经历合格性筛选(第37天至第6或第3天)，符合条件的患者在第5天进入诊室以完成其清除期，重新确认合格性并用于基线评估。患者从第1天开始每天接受式(1)或安慰剂持续28天，然后是安全性、药代动力学(PK)和药效学(PD)直至排出。在内部给药结束时(第28天)，患者在诊室中再停留最长达3天，由精神科医师判定。在第35天(±3)，第42天(±3)，第49天(±3)和第70天(±3)进行门诊随访。患者在第56天(±3)和第84天(±3)(研究结束时)返回到诊室进行广泛随访。

对象随机分成四组，每组6位患者，各自口服接受在明胶胶囊中的每剂量40毫克的式(1)化合物，每日一次、每日两次或每日三次以提供40或80或120毫克的日剂量，或安慰剂，持续28天。每组包括至少3名女性对象。在该实施例中，使用qEEG来表征药效学作用。

除了实施例2中描述的安全性、药代动力学和行为评级量表外，还在第14天和第28天给药后6小时休息20分钟获得qEEG测量结果。使用19-标准国际10/20系统的头皮位置加肌电图(EMG)和眼运动监测记录EEG。观察使用Cadwell实验室仪器记录的数字EEG，以在分析之前鉴定生理学参数和仪器。由经验丰富的技术人员从EEG文件中手动剔除假象。使用脑视觉分析软件将EEG数据的时期提交到乘方谱分析。

通过目视检查对比给药前或给药后的安全性EGG记录显示没有新的发现。在第14天和第28天的给药前和给药后6小时使用幅度和相干性测量的qEEG分析结果显示活性治疗的HFα增加，而使用安慰剂的HFα降低。与第14或28天基线比较时，该效果在接受药物的患者的左后颞和顶叶区域中特别突出并且相似。比较与基线相比的幅度和安全性的显著单变量作用仅在活性治疗组内观察到变化。这些测量结果在安慰剂组内的变化并不显著。

这些结果表明药物对MDD患者的qEEG具有可测量的影响。在活性治疗组中可见的最大效果是在左后颞区的HFα。这一发现与左颞叶功能的改善一致，并且还可以反映左中颞叶和海马的活动的变化。这些变化的神经心理学相关性可包括调节情感和临床反应的情境调节，例如氟西汀，增加的头部后部区域中α活性与临床反应相关。

实施例2

标准试验评价

在该实施例中，通过包括蒙哥马利-艾森贝格(Montgomery-Asberg)抑郁评分量表(MADRS)，临床总体印象改善(CGI-I)，抑郁症症状调查问卷(SDQ)以及认知和身体功能调查问卷(CPFQ)的功效评定来评估实施例1的研究结果。虽然在安慰剂治疗的患者中观察到很小的改善，但在第28天，在两个较低剂量(40毫克/天和80毫克/天)的所有测量中，抑郁和认知症状的似乎显示临床意义上的缓解，该缓解未在最高剂量(120mg/天)的患者中观察到。然而，进一步的分析显示，最高剂量(120mg/天)也有效地改善这些患者的状况。这些改进在随后的MADRS，SDQ和CPFQ期间持续。

具体地，如图1A，B和C所示，在第28天，施用40毫克/天的式(1)化合物的患者显示出约2.5的CGI-I值，而对于含有安慰剂的组CGI-I值为3.5。那些接受80毫克/天(40毫克，每日两次)的对象的CGI-I值为3，而120毫克/天的那些对象显示与对照没有差异。在该数据描述中，将每个测试组(n＝6)与安慰剂组的子集(n＝2)进行比较。

在图2A，B和C所示的MADRS测量中，接受40毫克/天的那些在该测试中显示12.5的值，而对照组为23.5。在接受80毫克/天的组中，观察到该试验的值为15，而对照组为18。对于接受120毫克/天的那些，MADRS值为16，而对照为18。同样在该数据描述中，将每个测试组(n＝6)与安慰剂组的子集(n＝2)进行比较。

在图3A，B和C的SDQ中显示接受40毫克/天的患者的得分2.5而接受安慰剂的患者的得分3.1；那些服用80毫克/天的患者显示的值为2.7，而对照组为3.5；在接受120毫克/天的患者中，在28天时，其得分实际上略高于对照。同样在该数据描述中，将每个测试组(n＝6)与安慰剂组的子集(n＝2)进行比较。

在图4A，B和C所示的CPFQ中，40毫克/天的组给出2.8的值而对照组为3.75；那些接受80毫克/天的患者显示2.6的值而对照组为4.6，但是给药120毫克/天的患者评分为2.6，而对照组为3.3。同样在该数据描述中，将每个测试组(n＝6)与安慰剂组的子集(n＝2)进行比较。

这些结果通过协方差分析(ANCOVA)进一步分析。调整基线值的初始差异，并且安慰剂组(n＝6)和测试组(n＝18)的结果塌陷。效应的大小被估计为Cohen的d组平均差异，其中d＝0.20表示仅有小的差异，d＝0.50表示中等差异，d＝0.8表示大的差异。Cohen的d值在Cohen,J.(1988)《行为科学的统计学乘方分析》(Statistical Power Analysis for theBehavioral Sciences)(第2版),Lawrence Erlbaum Associates中描述。当因变量的大小不是固有意义时使用d值，以标准单位来考虑均值之间的差。也就是说，效果大小是根据均值差异的标准偏差的数量来测量的。两种常用的方式是Hedges的g和Cohen的d。这两种测量方法均包括均值差除以标准偏差。它们的区别仅在于Hedges的g使用标准偏差公式的版本，被N-1除，而Cohen的d采用除以N的版本。

协方差是两个变量一起变化多少以及它们之间的关系有多强的度量(Lenth，R.V.，The American Statistician(2001)55：187 193)。协方差分析(ANCOVA)是一种一般的线性模型，结合了方差分析(ANOVA)和回归。ANCOVA评估因变量(DV)的群平均值是否在分类独立变量(IV)的各个水平相等，而统计学地控制不是主要关注的其他连续变量(称为协变量(CV))的影响。因此，当执行ANCOVA时，DV装置被调整为如果所有组在CV上相等的相应值。在CGI-I测定中，使用第7天作为基线值；在其他测定中，使用第0天作为基线。

ANOVA的分析结果显示在图5A-5D中。在这些描述中，将安慰剂组的所有成员与来自三个组的6位给予不同剂量的所有18个成员的结果的汇编进行比较。

如图5A所示，ANCOVA分析显示，对于CGI-I试验中的测试组，在第30天获得0.57的d值，甚至在70天后获得d值为1.13。表1显示CGI-I测定中的平均值和标准差的数值。

表1：CGI-I均值

在图5B所示的MADRS测量中，在第30天，d值为0.95，在第85天，d值为0.84。表2显示MADRS测定中平均值和标准差的数值。

表2：MADRS均值

图5C显示了SDQ测量的结果，其给出在第30天d值为0.90，在第85天d值为1.10。表3显示SDQ测定中平均值和标准差的数值。

表3：SDQ均值

在CPFQ测量中，如图5D所示，30天的d值为0.94，在第85天的d值为1.20。表4显示CPFQ测定中平均值和标准差的数值。

表4：CPFQ均值

高度显著的d值表明化合物的成功。虽然在该具体临床研究中仅测试式(1)的化合物，鉴于式(1)的化合物与式(2)的化合物之间清楚的结构相似性，使用式(2)作为活性化合物的结果对于相当的研究容易预测到类似结果。

没有发生严重不良事件，药物耐受性良好。这项研究的主要局限性是每个组的相对小的样本大小，并且功效分析不是主要目的，仅仅旨在描述性质。在这样小的样品中观察到的显著和统计学显著的结果是令人惊讶的并且远远超出预期。

总之，式(1)的神经源性化合物在1B期双盲、随机、安慰剂对照、三个递增组的多剂量研究中成功地作为MDD的治疗。除了评估对于脑功能的认知和其他相关测试的改善之外，可以通过例如MRI测量海马体积，并且与安慰剂相比，测试对象的海马体积增加，这符合基于神经平台可以识别有希望用于MDD的新治疗方法的观点(Fava,M.，等人，J.Psychiatr.Res.(2012)46：15531563)。